1.有效濾過壓　肺微血管內(nèi)水和溶質(zhì)的跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)有兩種形式，即濾過和彌散。水和小分子溶質(zhì)（分子量<1000，包括電解質(zhì)、代謝底物和產(chǎn)物）在血漿和組織間液中的濃度相同，主要以濾過的形式交換。早在1895年Ernest Starling就通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，精辟地分析了決定血管內(nèi)液體濾過的各種因素，指出凈濾過率（net fluid filtration rate，Qf）等于微血管壁通透系數(shù)（conductance of the microvascular barrier，Kf，又稱濾過系數(shù)）與有效濾過壓的乘積，可用下式表示:

Qf=Kf［（Pmv-Ppmv）-σd（πmv-πPmv）］

Pmv代表微血管內(nèi)靜水壓，Ppmv代表微血管周圍間質(zhì)靜水壓。πmv 代表微血管內(nèi)血漿膠體滲透壓，πPmv 代表微血管周圍組織間液膠體滲透壓。σd為反射系數(shù)（reflection coefficient），它反映了微血管壁對(duì)大分子（分子量>60000的血漿蛋白）物質(zhì)的通透性，決定著跨血管內(nèi)皮膠體滲透壓梯度的有效性。若σd＝1，表示微血管壁對(duì)蛋白質(zhì)完全不通透，若σd=0，則表示蛋白質(zhì)可以自由通過血管壁。在正常情況下，微血管壁對(duì)血漿蛋白的通透性很小，σd接近1，即在血管內(nèi)皮兩側(cè)存在明顯的滲透壓差。

方程中兩對(duì)決定液體濾過的壓力常被稱為Starling力。綜合比較大量的定量研究工作可知，血管內(nèi)力即Pmv和πmv的測定結(jié)果基本一致，而在血管外力即Ppmv和πpmv上尚存爭議。

（1）肺微血管內(nèi)靜水壓:過去認(rèn)為肺Pmv與左心房內(nèi)壓力（PLA）相等。在動(dòng)物離體灌流肺上采用等重量法（isogravimetric method）和肺動(dòng)靜脈同時(shí)夾閉法（double occlusure method）測定的結(jié)果表明，Pmv＝PLA+1/2（PPA-PLA）（PPA為平均肺動(dòng)脈壓）。在直立位時(shí)，由于重力作用，Pmv從肺尖到肺底部逐漸增加，上下相差約21.5mmHg。

（2）血漿膠體滲透壓:血漿膠體滲透壓的大小，取決于血漿蛋白的滲透摩爾濃度，即單位容積血漿中蛋白顆粒的數(shù)目。由于清蛋白分子量較小，以重量百分濃度計(jì)算占血漿蛋白總量的2/3，故血漿膠體滲透壓主要受清蛋白濃度的影響。正常人血漿膠體滲透壓為25mmHg，一般認(rèn)為肺微血管內(nèi)血漿的膠體滲透壓與大血管內(nèi)的相等。

（3）肺組織間液靜水壓:肺微血管周圍組織間液靜水壓Ppmv的測定十分困難。Bhattacharya等采用微穿刺技術(shù)直接測定了離體狗肺組織間隙內(nèi)壓。將肺泡內(nèi)壓固定在3.7mmHg時(shí)，測得肺泡角、肺小靜脈（直徑為50μm）外周和肺門組織間液壓分別為0.95、0.22和-1.32mmHg，其中肺門組織間液壓與大氣壓參比為-5mmHg，此結(jié)果與Guyton等用空心球囊埋植法測定的結(jié)果近似。肺水腫時(shí)組織間液壓力增高，但從肺泡角至肺門的壓力梯度依然存在，后者可促進(jìn)組織液從外周肺組織經(jīng)淋巴管沿血管周圍間隙向肺門部引流。

（4）肺組織間液膠體滲透壓:人們對(duì)肺組織間液膠體滲透壓的認(rèn)識(shí)，主要來自肺淋巴引流的研究。目前絕大多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為，狗右淋巴導(dǎo)管和羊尾縱隔淋巴結(jié)輸出管主要收集來自肺的淋巴液，而且淋巴液在通過淋巴結(jié)時(shí)與血液之間（尤其是蛋白質(zhì)）的交換極少。大量的研究表明，肺淋巴液內(nèi)含有各種血漿蛋白，各蛋白組分的淋巴/血漿濃度比值隨著蛋白分子量的增大而減小，這與微血管內(nèi)皮的分子篩效應(yīng)有關(guān)。根據(jù)國外多家實(shí)驗(yàn)室的報(bào)道，肺淋巴液內(nèi)蛋白濃度為26～46g/L，國內(nèi)的報(bào)道其平均值為（37±8）g/L。

肺組織間液蛋白濃度較高并不一定意味著微血管壁對(duì)蛋白質(zhì)的通透性高，也可能是肺血管內(nèi)液體凈濾過率較低的結(jié)果。在一定范圍內(nèi)增加左心房壓力，凈濾過率隨著Pmv的升高而增加，此時(shí)肺淋巴液中的蛋白濃度則顯著降低。

2.肺微血管壁通透性　肺內(nèi)直徑<75μm的微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和直徑<200μm的小靜脈無外膜和中膜，僅由內(nèi)皮單層和其下的基底膜構(gòu)成，是參與液體交換的主要血管?；啄さ耐ㄍ感暂^高，故微血管壁的通透性主要取決于內(nèi)皮單層。

肺血管內(nèi)皮屬于連續(xù)內(nèi)皮（continuous endothelium），內(nèi)皮細(xì)胞伸展成扁平狀，胞質(zhì)內(nèi)有大量直徑約70nm的吞飲小泡。細(xì)胞之間的多重連接稱為緊密連接和黏附連接。內(nèi)皮細(xì)胞間為緊密連接（tight junctions），連接帶（junctional strands）不連續(xù)，其間有4nm寬的通道。連接帶在毛細(xì)血管的動(dòng)脈端較多，靜脈端較少。超微結(jié)構(gòu)和生理學(xué)的研究提示，微血管內(nèi)血漿成分通過內(nèi)皮層有4條途徑:①經(jīng)細(xì)胞間緊密連接帶間斷處的間隙轉(zhuǎn)運(yùn)，水和水溶性溶質(zhì)甚至包括血漿蛋白可以通過，這是血漿中大分子溶質(zhì)通過內(nèi)皮的主要途徑;②直接通過細(xì)胞質(zhì)膜和胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，主要是脂溶性分子（如O2和CO2）和水分子的彌散;③通過吞飲小泡的入胞和出胞作用轉(zhuǎn)運(yùn)，與大分子的通透有關(guān);④通過一系列吞飲小泡融合而形成的短暫性跨內(nèi)皮通道轉(zhuǎn)運(yùn)。肺微血管內(nèi)皮對(duì)水和溶質(zhì)的通透范圍及溶質(zhì)本身因素對(duì)通透性的影響，見表3-1。

表3-1　肺微血管壁通透性

等值膜孔學(xué)說（equivalent pore theory）認(rèn)為，血管內(nèi)皮上存在3種孔道:①半徑為2nm的小孔，水和小分子溶質(zhì)可以通過，可能對(duì)應(yīng)于跨細(xì)胞質(zhì)膜的水分子通道;②半徑為10～13nm的大孔，半徑為2～8nm的大分子溶質(zhì)通過時(shí)呈明顯的分子篩效應(yīng)，可能對(duì)應(yīng)于內(nèi)皮細(xì)胞連接處的裂隙;③半徑> 10nm的漏隙（leaks），參與150 ku以上大分子溶質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，在形態(tài)學(xué)上可能與跨細(xì)胞胞飲轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。

肺內(nèi)皮細(xì)胞參與血液和間質(zhì)之間的水及溶質(zhì)的交換。正常情況下，少量水通過內(nèi)皮單層細(xì)胞濾出，經(jīng)淋巴管道引流。液體的濾出受到連續(xù)內(nèi)皮的限制。水和溶質(zhì)的流動(dòng)是在血管內(nèi)外靜水壓差的驅(qū)動(dòng)下被動(dòng)發(fā)生的。清蛋白和其他大分子物質(zhì)也可通過精細(xì)的囊泡系統(tǒng)被細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，水也可以通過稱為水通道蛋白的內(nèi)皮水通道滲入內(nèi)皮。來源于不同解剖部位的肺內(nèi)皮細(xì)胞的通透性相差甚遠(yuǎn)，微血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性小于大血管內(nèi)皮細(xì)胞，這是內(nèi)皮之間的連接結(jié)構(gòu)差異所致，可能是血管在高壓力下限制肺泡水腫的機(jī)制。

水通道蛋白（aquaporins，AQPs）在肺水轉(zhuǎn)運(yùn)中可能發(fā)揮重要的作用。水通道蛋白屬于跨膜蛋白類的一個(gè)小家族，在許多細(xì)胞的質(zhì)膜上都有表達(dá)，促進(jìn)水的轉(zhuǎn)運(yùn)。迄今已在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)13種水通道蛋白分子（AQP0～AQP12），稱為水通道蛋白家族。這組非選擇性細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要介導(dǎo)自由水被動(dòng)跨生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)保持細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)態(tài)起重要作用。在肺組織分布的AQPs有6種:其中AQP1、AQP3、AQP4、AQP5在肺泡毛細(xì)血管間水轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮作用，AQP8、AQP9在肺組織中有表達(dá)，但定位尚不清楚。在肺臟，水通道蛋白-1表達(dá)于毛細(xì)血管及上、下呼吸道的黏膜下微血管內(nèi)皮細(xì)胞的頂部及基底側(cè)。敲除AQP1可以降低肺泡-毛細(xì)血管對(duì)水的通透性高達(dá)10倍以上，也可以減輕壓力性肺水腫和由于血容量增加引起的反應(yīng)性氣道增厚。上述作用提示AQP1在肺部滲透性水移動(dòng)中發(fā)揮重要作用，以及AQP1可能參與壓力性肺水腫的形成。AQP5對(duì)尿素和甘油也有較高的通透性，AQP5位于肺泡的Ⅰ型細(xì)胞、上氣道的分泌上皮細(xì)胞。

肺微血管內(nèi)皮的通透性除由自身的結(jié)構(gòu)和功能決定外，還受到血漿成分的影響。在離體灌流肺的實(shí)驗(yàn)中，去除灌流液中的血漿蛋白可使微血管對(duì)水和小分子溶質(zhì)的通透性增加，對(duì)大分子溶質(zhì)通透的選擇性降低。內(nèi)皮細(xì)胞膜表面及側(cè)面的多糖被衣交織成網(wǎng)狀，吸附大量的清蛋白分子，從而增加了血管壁水和溶質(zhì)分子通道上的接觸面積和阻力，使內(nèi)皮細(xì)胞連接間隙變成為均一的分子篩屏障。此外，內(nèi)皮細(xì)胞連接部位和基底膜內(nèi)還存在大量纖維連結(jié)蛋白，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞之間及內(nèi)皮與基底膜的黏附，并與血漿纖維連接蛋白構(gòu)成動(dòng)態(tài)平衡。血漿纖維連接蛋白濃度降低可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間連接間隙增大和內(nèi)皮與基底膜的黏附力減弱，血管壁對(duì)大分子的通透性增加。

在嚴(yán)重的肺損傷時(shí)，上皮屏障的功能將受到嚴(yán)重的破壞。肺泡上皮對(duì)蛋白的通透性明顯增加，喪失以肺泡腔向肺間質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)液體的能力。因此，肺泡上皮的完整是保證有效的肺泡液體清除的必要條件。

3.肺淋巴引流　在肺內(nèi)諸多的抗水腫因素中，肺淋巴引流起著極為重要的作用。這是因?yàn)榱馨鸵鞑坏梢詭ё呓M織間隙內(nèi)過多的水分，而且還能清除組織間液中的蛋白質(zhì)，防止蛋白質(zhì)積聚引起的組織液膠體滲透壓升高。Taylor發(fā)現(xiàn)將肺毛細(xì)血管壓迅速由8.25mmHg增加到22.75mmHg時(shí)，肺內(nèi)各抗水腫因素的貢獻(xiàn)大小依次為組織間液膠體滲透壓的降低占50%，淋巴引流增加占25%，組織間液靜水壓的增加占25%。當(dāng)肺微血管內(nèi)皮屏障受到損害（如內(nèi)毒素血癥）時(shí)，上述3種抗水腫因素作用的強(qiáng)弱發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為淋巴引流量比單純靜脈壓升高時(shí)增加數(shù)倍，成為肺內(nèi)主要的抗水腫因素。Taylor將這種淋巴引流的增加稱為水腫依賴性淋巴因素（edema-dependent lymphatic factors，EDLF），并認(rèn)為它是血管內(nèi)皮屏障破壞后維持血漿量相對(duì)恒定的重要因素。通過淋巴引流的加速，不但補(bǔ)充了血漿容量，而且將肺內(nèi)抗原激活的淋巴細(xì)胞帶入血液循環(huán)，加強(qiáng)了全身的免疫反應(yīng)。最近，Khimenko PL等研究結(jié)果提示主動(dòng)性Na+吸收轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的組分-鈉通道和Na+-K+-ATP酶在抵制肺水腫形成方面具有非常重要的作用。

4.肺泡上皮屏障及其對(duì)水腫液的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)　肺泡上皮細(xì)胞之間為緊密連接，近肺泡腔面兩個(gè)相鄰細(xì)胞的質(zhì)膜相互融合，有多個(gè)黏著帶，這種連接結(jié)構(gòu)對(duì)水和溶質(zhì)的通透有很大的阻礙作用。在充滿液體的肺泡內(nèi)加入標(biāo)記的水和溶質(zhì)分子，然后測定肺組織間液（通常以淋巴液代表）和血漿中標(biāo)記分子的濃度，可以計(jì)算出肺泡上皮的通透性和溶質(zhì)的反射系數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺泡上皮的通透性比微血管內(nèi)皮低2個(gè)數(shù)量級(jí)，其等值膜孔半徑為0.6～1.0nm，表現(xiàn)出分子篩效應(yīng)的溶質(zhì)分子半徑為0.2～0.8nm，即小分子溶質(zhì)（如尿素和葡萄糖等）通過肺泡上皮也受到很大限制，蛋白質(zhì)則幾乎不能通透，表明在正常情況下，肺泡上皮是防止肺泡水腫發(fā)生的主要屏障。

胎兒肺泡腔內(nèi)充滿液體。Olver和Streng發(fā)現(xiàn)肺泡內(nèi)的液體是由肺泡上皮分泌的，這是因?yàn)樯掀ぜ?xì)胞可以將肺組織間液內(nèi)的Cl-主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到肺泡腔。分娩時(shí)胎兒體內(nèi)的腎上腺素水平增高，后者可以通過β-受體的介導(dǎo)抑制肺泡上皮細(xì)胞Cl-的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，啟動(dòng)Na+由肺泡腔向組織間隙的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)上皮通透性出現(xiàn)一過性的增高，因此，分娩后新生兒肺泡內(nèi)的液體被迅速吸收。成年動(dòng)物的肺泡上皮細(xì)胞也具有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Na+的功能。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞培養(yǎng)在塑料平皿上生長融合成單層后，可出現(xiàn)許多內(nèi)部含水的圓形上皮隆起（dome）。β-受體激動(dòng)藥間羥叔丁腎上腺素可以促進(jìn)肺泡內(nèi)液體的吸收和上皮隆起的形成，Na+轉(zhuǎn)運(yùn)抑制藥毒毛花苷（ouabain，哇巴因）和阿米洛利及代謝抑制藥對(duì)上述兩種過程有明顯抑制作用。根據(jù)含水上皮隆起形成和增大的速率推算，成年哺乳動(dòng)物肺泡上皮細(xì)胞每天從肺泡腔內(nèi)清除的液體可高達(dá)100L以上，提示肺泡上皮的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能在保持肺泡的干燥性方面有著極為重要的意義。

肺泡液體吸收的機(jī)制與肺泡水腫形成的機(jī)制是不同的。與鈉、水吸收有關(guān)的遠(yuǎn)端肺上皮細(xì)胞包括細(xì)支氣管上皮細(xì)胞、肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞（圖3-5）。有研究表明這些上皮細(xì)胞的頂膜側(cè)分別存在上皮細(xì)胞鈉離子通道（epithelial sodium channel，ENaC），囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR），5型水通道蛋白（Aquaporin 5，AQP5），環(huán)核苷酸門控型陽離子通道（cyclic nucleotide-gated cation channels，CNG）。Na＋、Cl＋通過這些通道被吸收進(jìn)入細(xì)胞中，繼而通過細(xì)胞基底側(cè)Na＋-K＋-ATP酶將Na＋吸收入間質(zhì)。鈉從肺泡腔主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入血，引起水依滲透壓梯度吸收入血，這是肺泡液體吸收的主要機(jī)制。在正常和受損的肺臟，Na+跨肺泡上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)引起的肺泡液體吸收受細(xì)胞頂側(cè)鈉通道、氯通道和基底外測Na＋-K＋-ATP酶的調(diào)節(jié)。Na＋-K＋-ATP酶位于肺泡上皮的基底側(cè)，在肺水清除方面具有重要作用，Na＋-K＋-ATP酶高表達(dá)能增加液體的吸收。跨遠(yuǎn)端肺上皮的鈉水轉(zhuǎn)運(yùn)受兒茶酚胺依賴型及非依賴型調(diào)節(jié)。新的研究證據(jù)表明cAMP-刺激氯的吸收在調(diào)節(jié)跨遠(yuǎn)端肺上皮的液體吸收中可能具有重要作用。增加肺泡上皮吸收水腫液的能力對(duì)于治療ARDS患者的肺水腫是有益的。臨床上常規(guī)用皮質(zhì)醇類激素促進(jìn)早產(chǎn)兒肺成熟，可能與促進(jìn)AQPs表達(dá)及胎兒肺內(nèi)液體吸收相關(guān)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明遠(yuǎn)端肺泡上皮細(xì)胞在間質(zhì)肺水腫和左房壓升高的情況下能夠主動(dòng)吸收清除水腫液。肺血管內(nèi)壓、血漿中ANP、低氧能抑制肺泡上皮鈉攝取和液體的清除。在靜水壓增高性肺水腫大鼠模型的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞損傷的形態(tài)學(xué)證據(jù)，這種與血管壓力減少后上皮細(xì)胞清除液體的功能迅速恢復(fù)到正常水平的發(fā)現(xiàn)相吻合。在左房壓正常情況下，β2激動(dòng)藥（異丙腎上腺素、多巴胺）在液體消退期可促進(jìn)肺泡水腫液的吸收和改善氧合。但在左房壓18cmH2O或24cmH2O時(shí)，強(qiáng)脂溶性β2激動(dòng)藥殺美特羅（salmererol）并不增加液體的清除。當(dāng)血容量減少，血漿中腎上腺素增多，可雙倍增加液體從遠(yuǎn)端肺泡中吸收，這種作用被普萘洛爾（心得安）所抑制，阿米洛利部分抑制。但是當(dāng)?shù)脱萘砍掷m(xù)4～5h后，即使將β2激動(dòng)藥灌入遠(yuǎn)端肺泡，也不能增加液體從肺泡清除，這可能與聚集在肺中的中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞釋放大量NO，繼而產(chǎn)生過氧化亞硝酸鹽直接損傷鈉通道有關(guān)。內(nèi)毒素血癥/菌血癥及肺泡內(nèi)毒素/活細(xì)菌均能增加肺泡上皮屏障的通透性，減低液體轉(zhuǎn)運(yùn)能力。最近的資料也表明流感病毒感染通過抑制跨氣管上皮阿米洛利敏感性鈉電流，特異性改變上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)，這種抑制作用是病毒凝血素通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合后激活磷脂酶C和蛋白激酶C實(shí)現(xiàn)的。

圖3-5　與鹽、水轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的遠(yuǎn)端肺上皮

ENaC.上皮鈉通道;CFTR.囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子;AQP5.5型水通道蛋白;CNG，環(huán)核苷酸門控型陽離子通道