【概述】

當機體一個或多個臟器或系統(tǒng)出現感染、導致一個或多個臟器功能不全或衰竭、危及患者生命,此為重癥感染。美國每年發(fā)生2百萬例以上的院內感染,其中耐藥菌占50%~ 60%,ICU內感染患者占30%~40%,ICU院內感染率為20%~30%。我國2008年CHINET公布的資料顯示:大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌和不動桿菌分列革蘭陰性菌感染的前四位,這四類菌占臨床革蘭陰性菌感染總數的72.6%,其中大腸埃希菌ESBL陽性檢出率為28.5%~ 63%,克雷伯菌為25.2%~64.6%。我國臨床常見的革蘭陽性菌感染為金黃色葡萄球菌、腸球菌和血漿凝固酶陰性葡萄球菌,它們占革蘭陽性菌感染總數的82.7%,其中金黃色葡萄球菌耐藥菌株檢出率為14.8%~77.5%,凝固酶陰性葡萄球菌耐藥菌株檢出率為60.4%~92.4%。目前,耐藥菌特別是多重耐藥菌和泛耐藥菌是感染治療的難點與熱點。

【細菌耐藥機制】

1.常見的細菌耐藥機制 耐藥機制存在于各種病原微生物中,已引起廣泛關注。目前認為,細菌耐藥機制與下列因素有關。

◆細菌細胞壁、細胞膜結構改變。

◆抗生素結合靶位缺失。

◆細菌主動外排抗生素。有些抗菌藥物(常見的如四環(huán)素類及喹諾酮類)能誘導細菌的主動外運,抗菌藥物難以在細菌內積累到有效濃度,造成對抗菌藥物耐藥程度的普遍提高。

◆細菌產酶。

◆莢膜形成。在上述耐藥機制中,細菌產酶是目前最主要的耐藥機制,占耐藥機制的80%~90%。

2.常見的細菌產酶 細菌可產生各種酶分解抗生素,常見的主要有以下幾種。

◆β內酰胺酶:β-內酰胺酶具有突變性,大量使用抗生素形成選擇性壓力而篩選出,從自發(fā)誘導型突變成持續(xù)高產型。目前已發(fā)現200多種,分為A、B、C、D四組。它可使β-內酰胺類抗生素的β內酰胺環(huán)斷裂,導致該類抗生素失效,β-內酰胺酶由染色體介導也可由質粒介導。葡萄球菌屬和革蘭陰性菌均可產生β內酰胺酶。

◆超廣譜β內酰胺酶(ESBL):它由普通b-內酰胺酶TEM-1, TEM-2,SHV-1位點發(fā)生突變而形成,能滅活頭孢菌素等b-內酰胺類抗生素,ESBL由質粒介導。常見產ESBL細菌包括克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌和沙雷菌屬等。

◆AmpC酶:AmpC酶也是隨著抗生素的廣泛使用而出現,

產Amp C酶細菌目前也已成為醫(yī)院感染的重要病原菌之一。AmpC酶常見于弗勞地枸櫞酸菌、克雷伯菌和沙雷菌屬,能水解除四代頭孢菌素外的其他頭孢菌素。它主要由染色體介導,少數為質粒介導。

◆產超級廣譜β-內酰胺酶(SSBL):當產ESBL細菌同時攜帶有質粒介導的AmpC酶時稱為產超級廣譜β-內酰胺酶(SSBL)細菌。可見于肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌。對目前幾乎所有的抗生素均耐藥,僅對碳青霉烯類抗生素部分敏感。

◆氨基糖苷鈍化酶:分解第一代氨基糖苷類抗生素。

◆氯霉素乙酰轉移酶:分解氯霉素等抗生素。

◆紅霉素酯化酶:分解紅霉素等抗生素。

在上述幾類酶中,以β內酰胺酶和ESBL最為常見,它可分解大部分β內酰胺類抗生素,給臨床治療帶來一定的困難。

3.多重耐藥菌(MDR)與泛耐藥菌(PDR) 近年來,臨床上出現部分細菌,對常用的抗生素均表出現耐藥。細菌對包括頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、氨基糖苷類、碳青霉烯類、單環(huán)類、其他類(如四環(huán)素、氯霉素、利福平)等在內的7類抗生素中的至少5類耐藥,稱為多重耐藥菌(multiple drug resistant,MDR)。泛耐藥菌(pan drug resistant,PDR)指細菌除對多黏菌素、舒巴坦可能敏感外,對臨床上常見的7類抗生素均不同程度耐藥。PDR是MDR中的特殊類型,常見于鮑曼不動桿菌。多重耐藥菌(MDR)的耐藥機制包括細菌產酶、膜通道蛋白缺失和外排泵過度表達等方面。目前多重耐藥菌和泛耐藥菌有蔓延的趨勢,給臨床治療造成很大困難。

4.革蘭陽性菌耐藥特點 目前臨床革蘭陽性菌感染主要見于金黃色葡萄球菌和腸球菌。金黃色葡萄球菌對β-內酰胺類抗生素耐藥機制主要表現在產β-內酰胺酶以及青霉素結合蛋白(PBP2a)突變。全世界每年約有10萬人發(fā)生耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染,其中社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(CA-MRSA)增長明顯,死亡率高。CA-MRSA毒力強,比院內獲得性MRSA繁殖快,可產生葡萄球菌腸毒素B和葡萄球菌腸毒素C,易導致患者出現中毒性休克綜合征。國內目前尚未報道對萬古霉素和去甲萬古霉素耐藥的葡萄球菌,而國外已分離到對萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(VISA)以及耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)。腸球菌感染常見于糞腸球菌和屎腸球菌感染,耐萬古霉素腸球菌(VRE)主要見于屎腸球菌。

【重癥感染的治療原則】

重癥感染耐藥菌治療原則,見圖4-1。

圖4-1　重癥感染耐藥菌治療原則

1.重癥感染經驗治療的基本原則 包括全面覆蓋可能的致病菌、全面獲取培養(yǎng)和藥敏結果。同時應隔離定殖或感染的患者,并對醫(yī)院高危病區(qū)進行細菌流行分布監(jiān)測。用藥過程中注意藥物的毒性作用、不良反應,防治真菌感染等并發(fā)癥的發(fā)生。

2.耐藥革蘭陰性菌的治療原則 對于產ESBL菌應首選碳青霉烯類抗生素,必要時可聯合氨基糖苷類抗生素。頭霉烯類聯合氨基糖苷類抗生素對產ESBL菌亦有較好的臨床療效。對于產AmpC酶菌除碳青霉烯類抗生素外,四代頭孢菌素也可作為首選藥物之一。對于產SSBL菌目前只能選用碳青霉烯類抗生素。上述藥物均屬時間依賴抗生素,治療過程中應注意給藥時間間隔,縮短給藥時間間隔有利于提高血藥濃度,往往可取得較好的臨床療效。

3.耐藥革蘭陽性菌的治療原則 目前萬古霉素和去甲萬古霉素對MRSA仍具強大抗菌作用,對青霉素不敏感肺炎鏈球菌亦具有高度抗菌活性。對其他鏈球菌屬細菌,包括大環(huán)內酯類耐藥者亦仍對上述兩藥呈現敏感。萬古霉素和去甲萬古霉素作為治療革蘭陽性菌感染的首選藥物之一,已廣泛應用于臨床。替考拉寧對金黃色葡萄球菌(甲氧西林耐藥及敏感者)、腸球菌(萬古霉素耐藥及敏感者)、肺炎鏈球菌(青霉素耐藥及敏感者)等鏈球菌屬細菌的抗菌活性與萬古霉素大致相仿,肝腎功能損害小、毒性作用及不良反應輕是其特點,但對部分凝固酶陰性葡萄球菌的作用不如萬古霉素。利奈唑胺作用機制為抑制細菌蛋白質合成,抗菌作用與萬古霉素大致相仿,但對腸球菌的作用明顯優(yōu)于萬古霉素。該藥對類桿菌屬、難辨梭菌、消化鏈球菌等厭氧菌亦具抗菌活性。其他用于治療革蘭陽性菌感染的藥物還有曲伐沙星、莫昔沙星、加替沙星、夫西地酸等。

【多重耐藥菌治療原則】

多重耐藥菌感染的治療應首選多黏菌素E或多黏菌素B。其次可選用頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素和左氧氟沙星。頭孢哌酮/舒巴坦在治療多重耐藥菌感染過程中應盡量縮短給藥時間間隔以維持體內有效血藥濃度從而達到殺滅細菌的目的。

(郭昌星 王 璽)