細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答_免疫學(xué)與免疫制劑

第六節(jié)　T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答

T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答通常由TDAg引起，在多種免疫細胞和CK協(xié)同作用下完成（圖9-22），其中免疫細胞包括:①APC:如MM、樹突狀細胞，病毒感染的靶細胞。②CD4^＋TH細胞:具有免疫調(diào)節(jié)作用。③效應(yīng)T細胞:CD4^＋Th1、CD8^＋T細胞（CTL）。

圖9-22　細胞免疫應(yīng)答的基本過程

一、效應(yīng)T細胞的生物學(xué)特征

由初始T細胞增殖、分化而來的效應(yīng)T細胞具有如下特征:

1.合成并分泌多種效應(yīng)分子:效應(yīng)T細胞可分泌多種活性分子，如細胞毒素（穿孔素、顆粒酶等）、各種蛋白酶、細胞因子等。

2.膜分子表達及生物學(xué)活性發(fā)生明顯改變:效應(yīng)T細胞表達的膜分子不同于初始T細胞，并表現(xiàn)出生物學(xué)活性的明顯改變。例如:高表達FasL可介導(dǎo)靶細胞凋亡；表達整合素（如VLA-4）可促使效應(yīng)T細胞與炎癥部位血管內(nèi)皮細胞黏附，有助于效應(yīng)T細胞向感染部位浸潤并發(fā)揮效應(yīng)；高表達CD2和LFA-1可增強T細胞與靶細胞結(jié)合的親和力。

二、CTL介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)

CTL主要殺傷胞內(nèi)寄生病原體（病毒、某些胞內(nèi)寄生菌等）的宿主細胞、腫瘤細胞等。CTL多為CD8^＋T細胞，可識別M HC-I類分子遞呈的抗原；約10%的CTL為CD4^＋T細胞，可識別M HC-Ⅱ類分子遞呈的抗原。CTL可高效、特異性地殺傷靶細胞，而不損害正常組織。

1.效-靶細胞結(jié)合:CD8^＋T細胞在外周淋巴組織內(nèi)增殖、分化為效應(yīng)CTL，在趨化因子作用下離開淋巴組織向感染灶集聚。

效應(yīng)CTL高表達黏附分子（如LFA-1、CD2等），可有效結(jié)合表達相應(yīng)受體（ICAM、LFS-3等）的靶細胞。一旦TCR遭遇特異性抗原，TCR的激活信號可增強效-靶細胞表面黏附分子對的親和力，并在細胞接觸部位形成緊密、狹小的空間，使CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子集中于此，從而選擇性殺傷所接觸的靶細胞，但不影響鄰近正常細胞。

2.CTL的極化（polarization）:CTL的TCR與靶細胞表面肽-M HC-I類分子復(fù)合物特異性結(jié)合后，TCR及共受體向效-靶細胞接觸部位聚集，導(dǎo)致CTL內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)極化，即細胞骨架系統(tǒng)（如肌動蛋白、微管）、高爾基復(fù)合體及胞漿顆粒等均向效-靶細胞接觸部位重新排列和分布，從而保證CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子選擇性作用于所接觸的靶細胞。

3.致死性攻擊:CTL主要通過兩條途徑殺傷靶細胞（圖9-23）。

圖9-23　CTL殺傷靶細胞的過程

（1）穿孔素/顆粒酶途徑:穿孔素（perforin）是儲存于胞漿顆粒中的細胞毒素，其生物學(xué)效應(yīng)類似于補體激活所形成的膜攻擊復(fù)合體（M AC）。穿孔素單體可插入靶細胞膜，在鈣離子存在的情況下，聚合成內(nèi)徑為16nm的孔道，使水、電解質(zhì)迅速進入細胞，導(dǎo)致靶細胞崩解。

顆粒酶（granzyme）也是一類重要的細胞毒素，屬絲氨酸蛋白酶。顆粒酶隨CTL脫顆粒而出胞，循穿孔素在靶細胞膜所形成的孔道進入靶細胞，通過激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)而介導(dǎo)靶細胞凋亡。

（2）TNF與FasL途徑:效應(yīng)CTL可分泌TNF-α、TNF-β并表達膜FasL。這些效應(yīng)分子可分別與靶細胞表面TNFR和Fas結(jié)合，通過激活胞內(nèi)Caspase系統(tǒng)，介導(dǎo)靶細胞凋亡。

CTL的胞毒效應(yīng)主要介導(dǎo)靶細胞凋亡，其生物學(xué)意義為:在清除感染細胞時，無細胞內(nèi)容物（如溶酶體酶等）的外漏，可保護正常組織細胞免遭損傷；靶細胞凋亡過程中激活內(nèi)源性核苷酸內(nèi)切酶，可降解病毒DNA，從而阻止細胞死亡所釋放的病毒再度感染旁鄰正常組織細胞。

效應(yīng)CTL殺死靶細胞后即與之脫離，并可再次與表達相同特異性抗原的靶細胞結(jié)合，對其發(fā)動攻擊，從而高效、連續(xù)、特異性地殺傷靶細胞。

三、Th1細胞介導(dǎo)的細胞免疫效應(yīng)

某些胞內(nèi)寄生的病原體（如分支桿菌屬的結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌）可在巨噬細胞的吞噬小體內(nèi)生長，并逃避特異性抗體和CTL攻擊。針對此類胞內(nèi)寄生病原體，Th1細胞可通過活化巨噬細胞及釋放各種活性因子而攻擊之（圖9-24）。

圖9-24　Th1細胞在抗胞內(nèi)病原體感染中的作用

1.Th1細胞對巨噬細胞的作用:Th1細胞可產(chǎn)生多種細胞因子，通過多途徑作用于巨噬細胞。

（1）激活巨噬細胞:Th1細胞與巨噬細胞所遞呈的特異性抗原結(jié)合，可誘導(dǎo)巨噬細胞激活，其機制為:Th1細胞誘生IFN-γ等巨噬細胞活化信號；Th1細胞表面CD40L與巨噬細胞表面CD40結(jié)合，可向巨噬細胞提供敏感信號，從而有效激活之。

活化的巨噬細胞通過不同機制殺傷胞內(nèi)寄生的病原體，例如:產(chǎn)生NO和超氧離子；促進溶酶體與吞噬體融合；合成并釋放各種抗菌肽和蛋白酶，等等。

另一方面，活化的巨噬細胞也可進一步增強Th1細胞的效應(yīng)，其機制為:①激活的巨噬細胞高表達B7和M HC-Ⅱ類分子，從而具有更強的遞呈抗原和激活CD4^＋T細胞的能力；②激活的巨噬細胞分泌IL-12，可促進Th0細胞向Th1細胞分化，進一步擴大Th1細胞應(yīng)答的效應(yīng)。

（2）誘生并募集巨噬細胞:其機制為①Th1細胞產(chǎn)生IL-3和GM-CSF，促進骨髓造血干細胞分化為巨噬細胞；②Th1細胞產(chǎn)生TNF-α、TNF-β和MCP-1等，可分別誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞高表達黏附分子，促進巨噬細胞和淋巴細胞黏附于血管內(nèi)皮，繼而穿越血管壁，并通過趨化運動被募集至感染灶。

2.Th1細胞對T細胞的作用:Th1細胞產(chǎn)生IL-2等細胞因子，可促進Th1細胞、CTL等增殖，從而放大免疫效應(yīng)。

3.Th1細胞對B細胞的作用:Th1細胞也具有輔助B細胞的作用，促使其產(chǎn)生具有強調(diào)理作用的抗體，從而進一步增強巨噬細胞對病原體的吞噬。

4.Th1細胞對中性粒細胞的作用:Th1細胞產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-α，可活化中性粒細胞，促進其殺傷病原體的作用。

四、細胞免疫應(yīng)答生物學(xué)效應(yīng)

1.抗胞內(nèi)寄生性病原體感染；

2.抗腫瘤免疫；

3.免疫損傷（某些自身免疫病、藥物過敏反應(yīng)和遲發(fā)型超敏反應(yīng)）；

4.參與同種移植排斥反應(yīng)和介導(dǎo)移植物抗宿主反應(yīng)。

【理解與思考】

1.如果你是一個單核巨噬細胞，當(dāng)你發(fā)現(xiàn)病原微生物入侵時，會產(chǎn)生哪些生物學(xué)作用？

2.當(dāng)一個正常的細胞發(fā)生癌變時，它即將遭遇什么？你能形象地敘述一下嗎？

3.結(jié)合第二章免疫系統(tǒng)中的淋巴細胞的產(chǎn)生，你能描繪出淋巴細胞短短的一生，從產(chǎn)生、經(jīng)歷及結(jié)局嗎？

4.結(jié)合免疫應(yīng)答的整個過程，請分別給諸如造血干細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞、單核-巨噬細胞、粒細胞、肥大細胞、紅細胞等各種免疫細胞在體內(nèi)的作用加以定位。

5.如果你是一位醫(yī)生，你的病人在器官移植后，病人體內(nèi)可能發(fā)生什么變化？你要采取哪些措施保證移植器官存活？

【課外拓展】

1.樹突狀細胞還有哪些種類？各有何特點及生物學(xué)作用？

2.細胞死亡或凋亡后，形態(tài)結(jié)構(gòu)有何變化？

3.影響抗體類別轉(zhuǎn)換的因素有哪些？

【課程實驗與研究】

1.請設(shè)計檢測某一種免疫細胞的活性的路線圖。

2.如何證明諸如蜂皇漿等能促進免疫細胞生成和活性的特性？

3.美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校以及喬治·梅森大學(xué)的研究人員共同完成接種天花疫苗或可預(yù)防艾滋病的研究，如果你是其中的一員，請設(shè)計一實驗路線圖。

【課程研討】

1.針對細菌、胞內(nèi)病原微生物、癌變細胞，機體的免疫應(yīng)答有何不同？為什么？

2.免疫細胞膜分子M HC-I類、M HC-II類的分布與免疫應(yīng)答有何關(guān)系？為何有的腫瘤細胞會產(chǎn)生免疫逃逸？

3.一個自身的組織細胞，是否有可能遭遇免疫清除？為什么？

【課后思考】

1.單核吞噬細胞系統(tǒng)、樹突狀細胞、B細胞生物學(xué)特性是什么？

2.免疫應(yīng)答包括哪些基本過程？

3.抗體的初次應(yīng)答與再次應(yīng)答各有何特點？

4.T、B細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答各有何特點？

【課外閱讀】

H IV-1感染的T細胞免疫應(yīng)答

H IV-1感染可以同時活化T細胞免疫與體液免疫。所活化的免疫反應(yīng)盡管對病毒有一定的抑制作用，但不能清除病毒，因而，H IV-1感染均形成慢性持續(xù)性感染，最后大部分個體以免疫系統(tǒng)功能耗竭、嚴重的免疫缺陷為結(jié)局，感染者可因病發(fā)感染或腫瘤而死亡。大量的研究表明，H IV-1特異性T細胞在與H IV做斗爭中起極其重要的作用。

一、T細胞的作用

H IV-1特異性CD8^＋T細胞可利用穿孔素和顆粒酶B或CD95L直接殺傷被H IV-1感染的細胞，從而消除感染原；也可產(chǎn)生細胞因子（比如IFN-γ）來抑制病毒的復(fù)制；或者釋放趨化因子（比如M IP-1α、M IP-1β和RANTES）來阻斷病毒進入新的靶細胞。控制H IV-1病毒復(fù)制的能力依賴于結(jié)構(gòu)與功能健全的H IV-1特異性CD8^＋T細胞。許多H IV-1感染病人的CD8^＋T細胞上的CD3鏈和CD28受體有缺陷，或者CD8^＋T細胞合成細胞毒性分子（如穿孔素）與細胞因子（干擾素）有缺陷。這些缺陷可導(dǎo)致CD8^＋T細胞的功能受到損傷時，病人體內(nèi)即使可檢測到活躍的H IV-1特異性CD8^＋T細胞，病人依然不能有效控制病毒。另外，研究表明，H IV-1特異性CD8^＋T細胞識別表位區(qū)的突變可以導(dǎo)致病毒載量的急劇上升以及病情向A IDS期惡化。

H IV病毒破壞CD4^＋T淋巴細胞，當(dāng)期數(shù)量下降到200個/uL以下時，就被診斷為患有艾滋病并且需要接受抗逆轉(zhuǎn)錄治療。由于H IV-1可優(yōu)先感染H IV-1特異性CD4^＋T細胞，隨著病情的進展，H IV-1特異性CD4^＋T細胞會逐漸減少乃至完全耗竭。H IV-1特異性CD4^＋T細胞的主要功能在于維護H IV-1特異性CD8^＋T細胞上，而不是在直接抗擊H IV-1中。以前的研究表明，CD4^＋T細胞在CD8^＋T細胞免疫反應(yīng)的激活、記憶性CD8^＋T細胞的功能成熟等過程中起重要的作用。相應(yīng)地，H IV-1感染導(dǎo)致CD4^＋T細胞的耗竭，可導(dǎo)致H IV特異性的記憶CD8^＋T細胞的成熟障礙，以及H IV-1特異性CD8^＋T細胞的功能受損。由于CD4^＋T細胞與B細胞間的相互作用對B細胞的分化成熟及其后抗體的產(chǎn)生極為重要，因而在H IV感染晚期，隨著CD4^＋T細胞的缺失，感染者產(chǎn)生新的中和抗體的能力逐漸降低。

總之，H IV-1特異性的CD8^＋T細胞在直接抗擊H IV-1中起主導(dǎo)作用，CD4^＋T細胞主要是輔助CD8^＋T細胞和B細胞。所以，有效的抗艾滋病疫苗應(yīng)該能同時活化H IV-1特異性CD4^＋T細胞與CD8^＋T細胞。

二、H IV-1的免疫逃逸

H IV-1感染后可同時活化T細胞免疫和體液免疫，逃逸免疫系統(tǒng)的攻擊成為H IV-1生存的重要內(nèi)容。

H IV-1逃逸機制主要包括:通過Nef蛋白下調(diào)I類H LA分子表達，從而降低病毒抗原的遞呈；通過損傷T細胞的功能，降低T細胞的攻擊能力；通過T細胞識別表位內(nèi)的點突變，降低病毒表位與H LA分子的結(jié)合能力或完全取消結(jié)合，或者突變能夠與T細胞受體結(jié)合并抑制T細胞功能的肽序列；也可以通過表位旁序列的突變使得機體的蛋白酶不能切割形成表位序列。盡管以上各種機制并存，但通過突變T細胞的免疫攻擊仍然是病毒應(yīng)用的最主要機制。

事實上，H IV感染后，突變性逃逸不斷地發(fā)生并貫穿病毒的整個感染過程。病毒逃逸不同的表位特異性T細胞所需要的時間是不同的。在H IV-1感染者中發(fā)現(xiàn)，雖然B57限制性的GagTW 10表位特異性CD8^＋T細胞與B27限制性的GagKK10表位特異性CD8^＋T細胞同樣具有保護作用，且均在感染早期被激活，但病毒對前者的逃逸在感染早期就可以發(fā)生，而對于后者的逃逸通常發(fā)生在感染晚期。H IV-1病毒的逃逸一般來說是有代價的，代價的大小決定于CD8^＋T細胞免疫反應(yīng)所攻擊部位對病毒生存的重要性。針對H IV-1Gag的免疫反應(yīng)對病毒造成的損傷較大，因而病毒難以逃脫。在B27限制性的GagKK10表位的逃逸中，主要的逃逸突變R264K（這一突變可導(dǎo)致表位不能與B27結(jié)合）可能發(fā)生在病毒載量升高之前，因為這一逃逸株并不能生存，而只有等到另外一個補償性突變L268M發(fā)生時，病毒載量才可能升高，也就是說，在沒有補償性突變發(fā)生前，逃逸性突變對病毒是致命的。并不是每一個逃逸突變都需要病毒付出重大的代價。在H IV-1感染的人群中，大部分表位的逃逸突變對病毒傷害不大，從而在病毒的傳播中獲得保留。這樣從整個H IV-1感染的群體考慮，對病毒抑制起顯著作用的表位因很快地回復(fù)突變而在群體中保留下來，從而成為病毒序列中保守的序列；反之，在群體中顯示多樣性的序列對病毒的生存可能并不產(chǎn)生重要影響。有效的H IV疫苗應(yīng)該能夠有效活化針對病毒保守區(qū)免疫反應(yīng)，我國科學(xué)家在國際上首次提出并嘗試了一個新的疫苗策略，這一策略可以實現(xiàn)優(yōu)先活化針對病毒保守區(qū)的免疫反應(yīng)。

三、H IV感染后不同時期，T細胞免疫應(yīng)答特征

從上面的敘述可知，H IV-1感染后的T細胞免疫應(yīng)答在不同感染時期的特征有很大差異。

（一）感染早期

1.至少在感染之后10天內(nèi)，機體外周血中檢測不到明顯的T細胞應(yīng)答，病毒在這段時間內(nèi)大量擴增，在不同的靶細胞中形成潛伏庫，為病毒長期持續(xù)性感染奠定基礎(chǔ)；

2.感染10天后（2～3周），隨著病毒的進一步擴增，產(chǎn)生大量的T細胞免疫反應(yīng)，病毒載量隨著CD8^＋T細胞免疫反應(yīng)的出現(xiàn)與升高開始下降，并逐步到達一個穩(wěn)定點，這種病毒載量與H IV-1特異性CD8^＋T細胞免疫反應(yīng)的逆向互動被認為是由于CD8^＋T細胞對病毒抑制所致；

3.活化的T細胞免疫應(yīng)答以針對病毒的優(yōu)勢表位為主，免疫反應(yīng)狹窄，其中以針對Nef與Gag的免疫反應(yīng)為主；

4.病毒感染時，免疫系統(tǒng)依然健康，因而感染早期活化的H IV-1特異性T細胞具有多種功能，包括IL-2分泌功能與增殖功能，對病毒的抑制能力較強；

5.在感染早期，T細胞免疫反應(yīng)越高，對病毒抑制越強，病程進展就越緩慢，預(yù)后就越好；

6.由于病毒的大量擴增，而H IV-1特異性CD4^＋T細胞被優(yōu)先感染，因而，這一時期對H IV-1特異性CD4^＋T細胞的消耗嚴重；病毒載量越高，CD4^＋T細胞的損耗越重，病程進展也越快，預(yù)后越差；

7.在這一階段內(nèi)，免疫逃逸已經(jīng)大量發(fā)生，逃逸株已經(jīng)出現(xiàn)，逃逸的后果各不相同。

（二）感染進入慢性期

如果病毒復(fù)制得不到控制，隨著感染的持續(xù)，免疫反應(yīng)出現(xiàn)一些新的特征:

1.由于針對免疫優(yōu)勢表位的逃逸持續(xù)發(fā)生，越來越多的亞優(yōu)勢表位被免疫系統(tǒng)識別，因而免疫反應(yīng)識別的表位越來越多，免疫反應(yīng)更為廣泛。

2.新活化的、針對亞優(yōu)勢表位的T細胞免疫反應(yīng)引發(fā)，由于缺乏足夠的CD4^＋T細胞輔助，功能上可存在缺陷。

3.由于免疫系統(tǒng)處于持續(xù)性的高度激活狀態(tài)，T細胞處于大量擴展及隨后的大量凋亡的循環(huán)更替中，這種狀態(tài)的持續(xù)導(dǎo)致記憶性細胞庫耗竭，只是體內(nèi)以效應(yīng)型T細胞為主。

4.H IV-1特異性T細胞出現(xiàn)功能損傷，表現(xiàn)為細胞病毒性分子的合成障礙、IL-2分泌性細胞減少、增殖能力下降甚至完全喪失增殖能力。

5.由于T細胞功能受損，抑制病毒能力下降甚至喪失，因而，這一時期可表現(xiàn)為H IV-1特異性T細胞隨著病毒載量的升高而升高，但T細胞的升高卻不能抑制病毒的復(fù)制，不能降低病毒載量。

6.針對病毒Gag保守區(qū)的免疫反應(yīng)依然與病毒載量呈現(xiàn)負相關(guān)。

如果在感染早期機體能夠控制病毒復(fù)制，那么，盡管機體不能清除病毒，但個體的疾病進展將非常緩慢，常成為長期不進展者，此時體內(nèi)的T細胞免疫應(yīng)答特征與感染早期的特征相似。

四、人體對H IV-2病毒的免疫應(yīng)答有助于艾滋病疫苗研發(fā)

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，感染2型人類免疫缺陷病毒（H IV-2）但是不發(fā)病的人們能針對一種特定的病毒蛋白質(zhì)產(chǎn)生很強的免疫應(yīng)答。這項研究可能有助于開發(fā)艾滋病疫苗。

H IV-2與H IV-1不同，前者很少造成艾滋病發(fā)病，大約80%的H IV-2患者從不表現(xiàn)出臨床癥狀。來自岡比亞共和國、幾內(nèi)亞比紹共和國和英國的科學(xué)家分析了來自幾內(nèi)亞比紹的一組共64名無癥狀的H IV-2患者。他們發(fā)現(xiàn)這些患者的免疫系統(tǒng)——特別是他們的一種免疫細胞T細胞——能夠?qū)σ环N名為Gag的病毒蛋白質(zhì)做出顯著的反應(yīng)，這幫助了他們控制病毒的復(fù)制。Gag也是H IV-1病毒的成分。人體對Gag蛋白的反應(yīng)越強，血液中的H IV-2病毒的水平就越低。那些反應(yīng)最強的患者的血液中檢測不到病毒。

證明了在H IV-2患者中，T細胞的免疫應(yīng)答足夠控制感染。這一發(fā)現(xiàn)很重要，因為科學(xué)家在設(shè)計疫苗的時候，必須決定應(yīng)該激活哪種免疫系統(tǒng)（抗體還是T細胞），用于對抗H IV。H IV患者產(chǎn)生針對Gag蛋白的T細胞用于控制病毒復(fù)制，知道這一事實可以開發(fā)基于T細胞的預(yù)防和治療性疫苗。這是科學(xué)家首次研究無癥狀的H IV-2患者，這可以讓科學(xué)家分析他們的保護性的免疫應(yīng)答。一些無癥狀的H IV-1患者也對這種蛋白產(chǎn)生了很強的免疫應(yīng)答。

免疫細胞CD^＋

8 T淋巴細胞幫助控制艾滋病毒

有些人對艾滋病有一種天生的免疫能力，他們能夠控制艾滋病病毒侵入自己身體，醫(yī)學(xué)專家發(fā)現(xiàn)他們體內(nèi)有一種免疫細胞CD＋8 T淋巴細胞，而且這種細胞的作用方式使人具有特別強的免疫能力。這一新的醫(yī)學(xué)突破為艾滋病的防治指明了方向。

這項新的研究發(fā)表在權(quán)威雜志《免疫》（Immunity）上，分析了一些對艾滋病具有免疫能力的人的體內(nèi)機制，解釋了他們?yōu)槭裁茨軌蚩刂撇《?，以及如何消滅體內(nèi)受艾滋病感染的細胞。美國馬里蘭州貝塞斯達的國立衛(wèi)生研究院免疫學(xué)家、艾滋病毒疫苗研究者馬克·康諾斯（MarkConnors）說:“這一發(fā)現(xiàn)是這一領(lǐng)域的一大突破。”

康諾斯說:“有些人（小于0.5%）第一次感染艾滋病后幾十年都不犯病，因為他們控制了病毒的擴散，同時讓病毒死于無形之中。曾經(jīng)有研究表明這種控制能力與體內(nèi)的一種免疫細胞——CD＋8 T淋巴細胞有關(guān)，這種免疫細胞能發(fā)現(xiàn)并消滅被病毒感染的細胞。但當(dāng)時無法解釋究竟為什么會這樣。

現(xiàn)在康諾斯和他的研究團隊發(fā)現(xiàn)有較多CD^＋8 T細胞的人通過將毒液輸送到受感染的細胞，從而控制艾滋病的發(fā)作。為了獲得這一發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們制訂了一系列敏感的測試，分析存在的這些T細胞，以及它們消滅感染艾滋病毒的能力。他們發(fā)現(xiàn)CD^＋8 T細胞在受感染的人身上生長得非常迅速，從而比一般人更能控制艾滋病。但他們同時還發(fā)現(xiàn)不僅僅是CD＋8 T淋巴細胞數(shù)量增多的問題，還與這些細胞的作用方式緊密相關(guān)，因為它們能夠生長和提供一對特別的分子“穿孔素”和“顆粒酶B”。穿孔素，顧名思義，就是能夠在靶細胞膜上穿孔的物質(zhì)。細胞被穿孔了，顆粒酶B就能夠進入并破壞受感染的細胞。

研究結(jié)果對長期持有的模式進行了挑戰(zhàn)?？抵Z斯稱，以前大家認為，我們的免疫記憶細胞，比如CD＋

8 T細胞，它們的作用就像是“一個裝滿子彈的槍，根據(jù)需要選擇子彈殺死病毒”?？导{斯認為，在現(xiàn)實中，這些“記憶細胞”需要重新刺激，在反復(fù)接觸病毒后需要重新刺激才能夠保護我們。

美國馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)家喬爾·布蘭森（JoelBlankson）說:“這項研究成果對發(fā)展疫苗意義重大，研究成果為我們評估疫苗療效提供了新的重要的參數(shù)?！彼m然并沒有參與其中的工作，但又補充說這項研究“也是一個重要的概念證明，因為它表明，只要艾滋病毒特效殺手T淋巴細胞得到正確的刺激，就可以誘導(dǎo)它發(fā)揮作用，從而有效地殺死受艾滋病毒感染的細胞”。

這意味著我們未來能夠生產(chǎn)出一種對抗艾滋病感染的治療性疫苗，而不是單純的保護感染艾滋病的預(yù)防性疫苗。

位于美國費城的賓夕法尼亞大學(xué)免疫學(xué)家喬托（GuidoSilvestri）稱，他對這項研究抱有很大希望。“這樣的研究可能將最終為以免疫為基礎(chǔ)的干預(yù)鋪平道路，這樣可以利用人體免疫系統(tǒng)的方式，完全控制甚至消滅艾滋病毒。當(dāng)然，我們還有很長的路要走，至少10年到20年。但是我們已經(jīng)向正確方向邁出了重要的一步。”

康諾斯表示，下一步他們的研究重點將放在為什么大多數(shù)人的CD₈^＋ T細胞缺乏殺死艾滋病毒感染的細胞的能力。

Immunity:T細胞記憶機制

澳大利亞國立大學(xué)醫(yī)學(xué)研究所、化學(xué)研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的免疫理論，相關(guān)成果公布在《Immunity》上，并列為封面文章。

眾所周知，B細胞具有記憶性。一般來說，B細胞的記憶性的形成與DNA序列的改變有聯(lián)系，B細胞通過改變DNA序列來維持細胞的記憶性。但是，免疫細胞的記憶性機制研究比較多的是B細胞，相比之下，T細胞研究得比較少。

研究小組發(fā)現(xiàn)，記憶性T細胞的分化過程中，RNA重排起重要作用。研究小組以小鼠的研究模型，通過沉默一個記憶性T細胞分化的關(guān)鍵基因ptprc（產(chǎn)生記憶性T細胞CD45RO的重要基因），結(jié)果發(fā)現(xiàn)記憶性T細胞的比例發(fā)生改變。并且RNA結(jié)合蛋白hnRNALL發(fā)生改變，會導(dǎo)致RNA的識別區(qū)域變得不穩(wěn)定。

研究者發(fā)現(xiàn)，hnrpll突變會導(dǎo)致T細胞不在外周淋巴結(jié)聚集，但不影響增殖。對這些突變細胞進行外顯子檢測分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)記憶性T細胞的mRNA結(jié)合過程發(fā)生的廣泛的改變。并且相同的變化還出現(xiàn)在神經(jīng)組織中，這可能是引發(fā)記憶性T細胞發(fā)生變化的原因。

（資料來源:Immunity，19 December 2008 doi:10.1016/j.immuni.2008.11.004）