導(dǎo)致生長激素過度分泌的病理因素很多。垂體腺瘤中，約15%會形成GH過度分泌。臨床上這些病人大多數(shù)都是成年人，表現(xiàn)為指端肥大癥。如果GH的過量形成在青春期前，就會產(chǎn)生巨人癥。促生長激素腺瘤（growth hormone producing adenoma）常由正常垂體中的嗜酸性細(xì)胞形成。促生長激素腺瘤表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Pit-1和雌激素受體（estrogen receptor，ER）。

（一）致密顆粒型促生長激素腺瘤

常呈嗜酸性，PAS染色陰性，表現(xiàn)為彌漫性或呈小梁樣的生長方式，有絲分裂相很少見，MIB-1標(biāo)記指數(shù)很低，常常生長緩慢并且邊界清楚，侵襲率很低，免疫細(xì)胞化學(xué)顯示胞質(zhì)對GH呈彌漫性陽性反應(yīng)。盡管腫瘤超微結(jié)構(gòu)的形態(tài)單一，但這些腫瘤卻常表現(xiàn)有多激素分泌。除GH外，最常見的呈免疫陽性反應(yīng)的激素為PRL和（或）α亞單位，其次為β-TSH，偶爾可見FSH/LH陽性反應(yīng)，這些不常見的免疫陽性反應(yīng)的激素常不能通過血清激素水平的檢測和臨床癥狀反映出來，僅少數(shù)病例在肢端肥大癥的過程中有甲狀腺腫大和高甲狀腺素的表現(xiàn)，值得注意的是有TSH產(chǎn)物的產(chǎn)GH和TSH雙激素腺瘤顯然僅發(fā)生在致密顆粒型中。

電鏡顯示腺瘤生長激素細(xì)胞和正常的非腺瘤的生長激素細(xì)胞相似，呈球形或多面形，有常常是一致的、位于中央的核，核仁明顯，胞質(zhì)豐富，外周有柔軟的RER池，球形的高爾基體中常有不成熟的分泌顆粒（圖7-14）。線粒體常呈圓形或橢圓形，分泌顆粒常很多，隨機分布，電子密度均勻，直徑為150～1 000 nm（大多數(shù)為300～450 nm），一般沒有細(xì)胞外排現(xiàn)象。還可在內(nèi)皮細(xì)胞中見到激素淀粉樣沉淀，分泌物結(jié)晶，網(wǎng)狀小管的聚集。

圖7-14　致密顆粒型生長激素腺瘤（×9000）

注意豐富的較大的致密分泌顆粒充填在細(xì)胞膜周

（二）稀疏顆粒型生長激素腺瘤

常呈嫌色，PAS陰性，表現(xiàn)為彌漫性生長方式，有不同程度的細(xì)胞和核的多型性。在一些腫瘤中容易見到特征性的呈淡色的嗜伊紅“纖維體”（圖7-15），其位于核旁，常呈球形且陷入核內(nèi)，對細(xì)胞角蛋白呈強免疫反應(yīng)，但對腺垂體激素則缺乏染色。腫瘤細(xì)胞對GH的免疫化學(xué)反應(yīng)常為陽性，程度上有從局部（高爾基復(fù)合體的部位）陽性到胞質(zhì)的彌漫性陽性的變化。少量散在分布的細(xì)胞可有PRL陽性但不像致密顆粒型，其對其他激素的免疫反應(yīng)常為陰性。有絲分裂象很少見到，MIB-1指數(shù)常很低（＜3%）。部分腫瘤生長緩慢且呈膨脹性生長。而另一部則生長迅速且呈局部侵襲性。稀疏顆粒型生長激素腺瘤常在早期得以手術(shù)，但在生長速度及復(fù)發(fā)方面都常超過致密顆粒型。

超微結(jié)構(gòu)方面，稀疏顆粒型生長激素腺瘤常由一種在正常成年人垂體中不常見到的細(xì)胞類型所構(gòu)成，成分單一。細(xì)胞外形呈球形或不規(guī)則形，核常為扁平或新月形，位于偏心位置，或呈分葉狀，位于外周位置，或有多個核。胞質(zhì)豐富，常有散在分布的短小的RER，而長平行狀RER池或向心分布的螺旋狀RER池則少見。高爾基體區(qū)的位置常被球形的纖維體所占據(jù)（圖7-16），纖維體常由對纖維角蛋白呈免疫陽性的蛋白絲和光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的聚集所形成，可為一診斷參數(shù)。高爾基復(fù)合體常被網(wǎng)于這些絲狀體上，或被其擠離原位，這些絲狀體還網(wǎng)有線粒體、分泌顆粒和溶酶體。線粒體呈卵圓形、球形或輕度不規(guī)則狀。高爾基體區(qū)可見成對的或多個的中心粒。分泌顆粒稀疏，隨意分布，直徑100～250 nm。血管內(nèi)皮細(xì)胞中可有管狀網(wǎng)織結(jié)構(gòu)聚集，激素淀粉樣沉淀也偶有發(fā)生。部分腫瘤還可有神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)纖維網(wǎng)的出現(xiàn)，它們被認(rèn)為是生長激素腺瘤中的神經(jīng)元化生。

圖7-15　稀疏顆粒型生長激素腺瘤常呈弱GH免疫反應(yīng)（GH免疫染色×640）

其旁特征性地出現(xiàn)中間絲（細(xì)胞角蛋白）漩渦，此即為“纖維體”（箭頭）

圖7-16　稀疏顆粒型生長激素腺瘤（×12000）

內(nèi)含特征性的纖維體（箭頭）

（三）混合型腺瘤

混合型腺瘤（促生長激素-催乳素混合腺瘤mixed somatotroph-lactotroph adenomas）是由促生長激素細(xì)胞和催乳素細(xì)胞組成的兩種細(xì)胞形態(tài)、兩種激素的腺瘤。臨床上常表現(xiàn)為肢端肥大癥或巨人癥，伴隨不同程度的高催乳素血癥及其相應(yīng)癥狀。盡管為良性，有些混合腺瘤則表現(xiàn)出快速生長和局部侵襲特性，手術(shù)切除可能較困難且常容易復(fù)發(fā)。

組織學(xué)上，大多數(shù)腫瘤由嗜酸性細(xì)胞和嫌色性細(xì)胞混合組成。細(xì)胞免疫化學(xué)上，嗜酸性細(xì)胞呈GH免疫陽性而嫌色性細(xì)胞呈PRL免疫陽性（圖7-17）。兩類細(xì)胞可能以單細(xì)胞的方式混長或以單細(xì)胞小巢的方式混長。

圖7-17　混合GH、PRL細(xì)胞腺瘤（PRL染色×400）

注意其核旁胞質(zhì)可對催乳素呈不同程度的彌漫性染色，但對促生長素則缺乏免疫反應(yīng)

電鏡顯示混合GH細(xì)胞、PRL細(xì)胞瘤為兩種細(xì)胞型，由兩種不同類型的細(xì)胞構(gòu)成。多數(shù)為致密顆粒的生長激素細(xì)胞和稀疏顆粒的催乳素細(xì)胞（圖7-18）。免疫電鏡和原位雜交法可以進一步表明其由兩類截然不同的細(xì)胞所構(gòu)成。然而，在許多腫瘤中可見中間過渡型的細(xì)胞，這表明這些少見的腫瘤是由普通的前體細(xì)胞形成的，或者構(gòu)成腫瘤的細(xì)胞類型間可以互相轉(zhuǎn)化。

（四）乳腺促生長激素腺瘤

圖7-18　混合GH、PRL細(xì)胞腺瘤（×9300）

由致密顆粒促生長激素細(xì)胞（左上）和稀疏顆粒催乳素細(xì)胞組成，注意PRL細(xì)胞多個顆粒外排（箭頭）

乳腺促生長激素腺瘤（mammosomatotroph adenoma）他們是由產(chǎn)GH、PRL的單一細(xì)胞組成的單一細(xì)胞型腫瘤，產(chǎn)GH、PRL細(xì)胞可見于正常垂體中。臨床上，這些腫瘤表現(xiàn)為肢端肥大癥或巨人癥及不同程度的高催乳素血癥及其相應(yīng)癥狀。腫瘤生長緩慢，有絲分裂相非常少見，MIB-1標(biāo)記指數(shù)也非常低。腫瘤細(xì)胞可對GH、α-亞單位、PRL甚至TSH的免疫反應(yīng)呈陽性，因而其生物學(xué)行為和免疫組化特點與致密顆粒型的生長激素腺瘤很相似。因此，這兩類腫瘤病理劃分是否有臨床意義值得討論。

超微結(jié)構(gòu)上，催乳素生長素腺瘤相似于致密顆粒型的生長激素腺瘤，在一些腫瘤中，大直徑（1 000～1 500 nm）的卵圓形和不規(guī)則形的分泌顆粒很搶眼，同時結(jié)構(gòu)為不均一斑塊狀的分泌顆粒外排現(xiàn)象的存在也是催乳素促生長素腺瘤的一個顯著特征（圖7-19）。RHPA法早已證實細(xì)胞能產(chǎn)生GH和PRL兩種激素。同時免疫電鏡也已證實同一分泌顆粒中可含有兩種激素。

圖7-19　催乳素促生長素腺瘤（×12750）

其外觀相似于致密顆粒GH細(xì)胞腺瘤，但另有斑駁樣的分泌顆粒及顆粒外排（箭頭）現(xiàn)象

（五）嗜酸性干細(xì)胞腺瘤

嗜酸性干細(xì)胞腺瘤（acidophilic stem cell adenoma）為潛在雙激素可能的腫瘤，但大多數(shù)僅伴有PRL的單獨升高。激素水平與病變大小不呈比例，常偏低，過度分泌GH所導(dǎo)致的生理改變和高GH水平尤其典型的肢端肥大癥很少見。嗜酸性干細(xì)胞腺瘤常為單一細(xì)胞型腺瘤，呈彌漫性的方式生長，細(xì)胞呈嫌色、PAS陰性。結(jié)構(gòu)上特征性的發(fā)現(xiàn)為出現(xiàn)清晰的胞質(zhì)內(nèi)空泡，即光鏡下巨大的線粒體（圖7-20）。盡管這些腫瘤生長快速且具有侵襲性，但有絲分裂象不多見，MIB-1指數(shù)也不高。細(xì)胞免疫化學(xué)的表現(xiàn)為常可見不同程度的PRL陽性反應(yīng)，但染色常很弱且局限于局部，有些甚至完全缺失。

圖7-20　嗜酸性干細(xì)胞腺瘤（×400）

在HE染色僅少數(shù)樣本可顯示出核旁空泡，其相對于電鏡下巨大的線粒體（圖7-21）

電子顯微鏡顯示這種單一細(xì)胞形態(tài)的腫瘤常呈現(xiàn)出催乳素和生長素細(xì)胞兩者的形態(tài)學(xué)特征，尤其出現(xiàn)了纖維體和異位的細(xì)胞外排現(xiàn)象。大多數(shù)腫瘤中催乳素細(xì)胞的形態(tài)占優(yōu)勢，RER可能發(fā)育不良或發(fā)育良好，但高爾基體常不明顯，分泌顆粒稀疏、分布隨意或位于周圍，其直徑很少超過200 nm。腫瘤細(xì)胞性改變?？梢姷剑⒊０橛芯薮缶€粒體的形成以及層狀結(jié)構(gòu)的缺乏或消失（圖7-21），因而這一腫瘤的超微結(jié)構(gòu)很具有特征性且易于與其他類型的腫瘤區(qū)別。電鏡對這一腫瘤的診斷至關(guān)重要。