在慢性腎功能不全的患者中（腎小球?yàn)V過(guò)率＜60ml/min或血漿肌酐＞132．6mmol/L），高血壓的患病率＞85%。研究表明高血壓的患病率同腎小球?yàn)V過(guò)率呈正相關(guān)，同時(shí)應(yīng)該注意在不同種類(lèi)的腎病、甚至是不同分類(lèi)的慢性腎小球腎炎中導(dǎo)致高血壓的機(jī)制有所側(cè)重，在高血壓的發(fā)病機(jī)制中，理解這些機(jī)制對(duì)臨床上選用針對(duì)性的治療方案會(huì)很有幫助。另外需要注意的是無(wú)論任何原因所致的腎病性高血壓都可反過(guò)來(lái)加重腎功能的惡化。

（一）腎性高血壓發(fā)生的機(jī)制

在腎疾病中多種因素參與了高血壓的發(fā)生，主要有。

1．鈉潴留和血容量擴(kuò)張　在尿毒癥患者中早期鈉潴留可導(dǎo)致血容量擴(kuò)張，容量的擴(kuò)張使心臟前負(fù)荷增大導(dǎo)致心排血量增加從而使血壓升高，然而在后期高血壓的維持常常是以為圍血管阻力增加為主。

2．腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)激活腎疾患時(shí)，腎素－血管緊張－醛固酮系統(tǒng)被激活，同時(shí)體內(nèi)的鈉離子水平和血容量狀態(tài)同血漿腎素或血管緊張素平衡關(guān)系被打破，即使正常的濃度的腎素也可以導(dǎo)致鈉離子潴留和循環(huán)容量的擴(kuò)張。

3．交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活　在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中藥物導(dǎo)致的急性腎損傷可以導(dǎo)致動(dòng)物去甲腎上腺素分泌量增加，同時(shí)交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，使得周?chē)茏枇υ黾?。在臨床試驗(yàn)中這一現(xiàn)象也得到證實(shí)，即腎衰竭患者中血漿的去甲腎上腺素水平是升高的。另一方面，在需要透析的患者中交感神經(jīng)放電頻率明顯高于實(shí)施雙側(cè)腎交感神經(jīng)切除的發(fā)電頻率，提示腎在高血壓發(fā)生中的重要作用。同時(shí)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)人體腎內(nèi)存在去甲腎上腺素敏感受體和交感輸入神經(jīng)纖維。

腎壓力感受器能感受腎血流量及腎小球內(nèi)壓力變化，腎化學(xué)感受器主要感受缺血時(shí)腎產(chǎn)生的代謝物質(zhì)以及尿毒癥時(shí)體內(nèi)有毒代謝產(chǎn)物。以上兩種受體的激活也會(huì)導(dǎo)致腎交感神經(jīng)輸出增加。在尿毒癥患者中其他引起交感活性增加的因素包括：中樞多巴胺神經(jīng)元張力下降，主動(dòng)脈弓和頸動(dòng)脈壓力感受器敏感性下降，迷走神經(jīng)功能異常和血漿中增加的β－內(nèi)啡肽和β－促脂解素等。

4．血管內(nèi)皮功能的紊亂　慢性腎功能不全使人體血管內(nèi)皮一氧化氮（NO）產(chǎn)量下降伴生物利用度減小。NO清除率同血漿肌酐清除率以及血漿肌酐水平相關(guān)。和輕度腎功能異常的患者或正常人相比，中度或嚴(yán)重的腎功能不全患者尿液中NO的含量下降。另一方面，對(duì)NO合成酶產(chǎn)生抑制作用的不對(duì)成性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine）在終末期腎病患者血漿中濃度增加，部分原因可能是因?yàn)槎谆彼崾峭ㄟ^(guò)腎來(lái)清除的?，F(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)在慢性腎功能不全患者血漿中不對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸濃度達(dá)正常人的2～3倍。

選擇不同的透析策略，對(duì)不對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸從血液中清除的水平有所不同。研究表明不對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸同時(shí)促使了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，但這種促動(dòng)脈粥樣硬化似乎與腎是否能有效地清除該物質(zhì)無(wú)關(guān)，因?yàn)樵谀I功能正常的人體中不對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸也可不適當(dāng)?shù)纳?。同時(shí)NO的下降也協(xié)同參與了不對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸升高，這可能是慢性腎功能不全促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要原因。因此，在腎疾病的早期血漿中不對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸水平對(duì)預(yù)測(cè)心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥的意義值得進(jìn)一步研究。

5．氧化應(yīng)急　在腎疾病病理過(guò)程中，腎毒性物質(zhì)、缺血再灌注損傷和腎內(nèi)免疫功能異常導(dǎo)致了活性氧產(chǎn)生增加。氧自由基的形成加重了脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，接著可促進(jìn)含醛類(lèi)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物生成，例如丙二醛。這些氧化產(chǎn)物可以降低細(xì)胞內(nèi)的抗氧化能力，抑制蛋白質(zhì)的合成和線粒體氧化磷酸化過(guò)程。研究表明氧化應(yīng)急所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)產(chǎn)物如Protein carbonyls、Oxysterols等，是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)因素，同時(shí)又促進(jìn)了粥樣斑塊的形成。因此，大大增加了患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。

6．胰島素抵抗和其他內(nèi)分泌因素　試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在腎病過(guò)程中早期，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率還處在代償時(shí)，患者就可能出現(xiàn)胰島素抵抗和高胰島素血癥，這種糖代謝的異常改變對(duì)心血管疾病的發(fā)生具有重要的意義。

7．外源性的促紅細(xì)胞生成素　在治療腎性貧血患者中，常需使用重組人促紅細(xì)胞生成素。而后者可以使患者高血壓惡化并且需要增加抗高血壓藥物的用量才能控制好血壓。但有趣的是在其他疾病但腎功能正常的患者中使用促紅細(xì)胞生成素卻不會(huì)引起血壓的升高，這提示腎疾病易化了促紅細(xì)胞生成素的致高血壓作用。血壓升高一般發(fā)生在使用促紅細(xì)胞生成素后的數(shù)周到1個(gè)月內(nèi)。對(duì)于那些患有慢性腎病伴嚴(yán)重貧血的患者或在使用促紅細(xì)胞生成素后迅速改善貧血的患者中存在發(fā)生高血壓的巨大風(fēng)險(xiǎn)。

（二）腎實(shí)質(zhì)性疾病伴高血壓患者的評(píng)估

對(duì)腎實(shí)質(zhì)疾病伴高血壓患者的評(píng)估包含了病史的采集，體格檢查以及尋找提供疾病線索的輔助檢查（表31－1）。

1．微量蛋白尿和蛋白尿　微量蛋白尿是發(fā)現(xiàn)腎病的重要線索，在糖尿病患者中微量蛋白尿被認(rèn)為和腎病的進(jìn)展密切相關(guān)，然而微量蛋白尿又是伴或不伴糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。微量蛋白尿是沒(méi)有臨床癥狀的尿液白蛋白增加，它通常不能被臨床上使用的尿液蛋白測(cè)試紙所檢出。臨床上通常使用的標(biāo)準(zhǔn)尿液蛋白檢測(cè)試紙只能檢測(cè)出蛋白含量＞15mg/L的尿液。微量蛋白尿定義為：腎排出白蛋白范圍在20～30μg/min或者尿液白蛋白/肌酐（mg/mmol）在男性為2．5～25，女性為3．5～35。但是現(xiàn)在認(rèn)為即使低于傳統(tǒng)定義的微量蛋白尿也和腎疾病和心血管疾病相關(guān)且和全因死亡相關(guān)。因此在患腎小球疾病的患者中減少蛋白尿是保護(hù)腎功能的一個(gè)重要策略。最近一個(gè)報(bào)道認(rèn)為無(wú)論患者是否具有高血壓，3個(gè)月內(nèi)蛋白尿的變化和殘余蛋白尿可以預(yù)測(cè)疾病的長(zhǎng)期進(jìn)程。綜上所述，減少蛋白尿是保護(hù)腎功能的一個(gè)特異性治療靶點(diǎn)。

表31－1　腎實(shí)質(zhì)性疾病的臨床線索

2．尿液鏡檢　尿液中的細(xì)胞和管型是腎小球疾病的重要標(biāo)志，紅細(xì)胞管型、起源于腎小球的紅細(xì)胞和蛋白提示了腎小球腎炎，同時(shí)需要注意在腎小球腎炎的患者中也可出現(xiàn)白細(xì)胞管型和混合細(xì)胞管型。

3．腎超聲檢查　腎超聲有利于估計(jì)腎的大小，腎囊性變，篩查有無(wú)尿路的阻塞。腎低密度影提示彌漫性的腎實(shí)質(zhì)性疾病。除了糖尿病腎病和腎淀粉樣變，其他腎病一般表現(xiàn)為腎體積的增大。

4．腎活檢　腎穿刺活檢只應(yīng)該在需要活檢的信息來(lái)指導(dǎo)治療策略選擇時(shí)才可以進(jìn)行。腎活檢僅限于：①建立特發(fā)性腎病綜合征的診斷或非感染后腎小球腎炎的診斷；②確定腎實(shí)質(zhì)性疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后，例如狼瘡性腎炎；③明確急性腎衰竭的原因；④原發(fā)性腎實(shí)質(zhì)疾病需要進(jìn)行腎移植的患者。需要注意糖尿病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，脂代謝紊亂，抗核抗體、抗胞質(zhì)抗體性腎小球腎炎通常能通過(guò)血液學(xué)檢查診斷，往往不需要進(jìn)行腎活檢。

（三）腎疾病伴高血壓的治療

腎病治療的主要目標(biāo)是防止腎病進(jìn)展到終末期腎病。控制血壓，控制脂代謝紊亂，減少蛋白尿，限制磷的攝入對(duì)延緩腎病的進(jìn)展具有非常重要的作用。蛋白尿和高血壓往往在腎病患者中共存，所以治療應(yīng)重點(diǎn)針對(duì)減少尿液蛋白排出和降低血壓，根據(jù)治療指南伴有蛋白尿的高血壓患者血壓應(yīng)該控制在130/80mmHg以下，對(duì)于蛋白尿＞1g/d的患者血壓應(yīng)該控制在125/75mmHg以下。

針對(duì)治療指南提出的血壓控制目標(biāo)現(xiàn)今仍存在一些爭(zhēng)議，最近一項(xiàng)臨床研究表明在腎病患者伴有高血壓時(shí)應(yīng)該強(qiáng)化血壓控制，針對(duì)保護(hù)腎功能，血壓控制的目標(biāo)應(yīng)該根據(jù)治療前腎功能狀態(tài)而定。治療前蛋白尿在1～3g/d范圍內(nèi)應(yīng)該將平均動(dòng)脈壓控制在98mmHg以下，治療前蛋白尿在＞3g/d時(shí)平均動(dòng)脈壓控制在92mmHg以下，這樣會(huì)使患者獲得更多的益處。隨著抗高血壓治療，蛋白尿逐漸減少是保護(hù)腎功能治療有效的重要指標(biāo)，所以在抗高血壓治療時(shí)應(yīng)該根據(jù)蛋白尿的下降水平來(lái)調(diào)整抗高血壓的強(qiáng)度。

1．限制鈉的攝入　對(duì)于有蛋白尿的高血壓患者，限制食物中鈉的攝入可以大大提高抗高血壓藥物的效用，推薦每日鈉離子攝入量控制在44～88mmol/d范圍。

2．利尿治療　慢性腎疾病患者往往對(duì)酸性利尿藥抵抗，例如噻嗪類(lèi)和襻利尿藥。由于腎血流量的下降，有機(jī)酸性代謝產(chǎn)物的堆積，這些物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性的抑制腎小管上的離子泵使得酸性利尿藥的作用減弱，往往需要大量使用利尿藥直到達(dá)到最大劑量。如果達(dá)到最大劑量效果仍然不好則可以采取最大劑量持續(xù)給藥。在嚴(yán)重的腎功能不全的患者中螺內(nèi)酯，阿米洛利應(yīng)該避免使用，因?yàn)樗鼈兛梢詫?dǎo)致嚴(yán)重的高血鉀。

3．血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥　血管緊張素除了調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過(guò)率及鈉離子的排泄外，血管緊張素Ⅱ還參與了高血壓的發(fā)生和發(fā)展。臨床試驗(yàn)和研究表明腎素系統(tǒng)在腎病發(fā)展過(guò)程中起了非常重要的作用。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥特異性地作用于腎小球，可以降低腎小球灌注壓和減少腎小球源性蛋白尿，這種作用并不依賴(lài)于降低系統(tǒng)血壓。研究表明血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥通過(guò)阻斷腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ的生成強(qiáng)烈舒張出球小動(dòng)脈，導(dǎo)致腎小球灌注壓的降低，從而對(duì)抗向腎小球硬化方向的發(fā)展。在伴有高血壓的腎小球硬化患者中，單獨(dú)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥或聯(lián)合其他藥物能減緩腎小球硬化的進(jìn)展，并且這種作用并不是依賴(lài)血壓的控制。

REIN（在腎病中雷米普利的效應(yīng)）臨床試驗(yàn)證實(shí)了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶酶抑制藥對(duì)腎功能的保護(hù)作用。在試驗(yàn)中入選患者是24h蛋白尿至少＞1g，雷米普利有效地減少了患者的蛋白尿，緩解了腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，同時(shí)降低了終末期腎病的發(fā)生。雷米普利可使高血壓或不伴高血壓的腎病患者均受益。其中雷米普利在高血壓，蛋白尿＞2g/d，原發(fā)性腎小球腎病，腎小球硬化患者中獲益最大。

血管緊張素受體阻滯藥也能對(duì)抗蛋白尿和腎小球疾病的進(jìn)展，在日本進(jìn)行的Losartan治療實(shí)驗(yàn)和全球腎保護(hù)研究課題（JLIGHT）表明Losartan在降低慢性腎病患者血壓方面具有同氨氯地平相似的效果。然而在Losartan的治療可明顯減少了患者的24h尿蛋白的排出，這提示Losartan的腎保護(hù)效應(yīng)是不依賴(lài)單獨(dú)血壓的減低。

此外，最近一項(xiàng)研究表明醛固酮作為一個(gè)重要的致病因素參與了腎病的發(fā)展。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明了在大鼠體內(nèi)選擇性地阻斷醛固酮的作用能夠減輕蛋白尿和腎小球硬化，醛固酮可能從多個(gè)方面促進(jìn)腎的纖維化，如纖維蛋白原激活抑制因子－1的表達(dá)導(dǎo)致了血管纖維化，通過(guò)刺激轉(zhuǎn)換因子－1和刺激氧自由基的生成使腎結(jié)構(gòu)逐漸改變，這提示應(yīng)該進(jìn)一步的通過(guò)臨床研究闡明阻斷醛固酮對(duì)腎所產(chǎn)生的有益作用。

4．鈣離子通道阻滯藥　鈣通道阻滯藥通過(guò)阻斷細(xì)胞膜上的電壓依賴(lài)性的鈣離子通道抑制了鈣離子的內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平而產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)。鈣離子通道阻滯藥家族通常分為3類(lèi)：二氫吡啶類(lèi)鈣離子阻斷藥主要作用于外周血管，對(duì)心臟收縮力和傳導(dǎo)作用影響不大。主要的不良反應(yīng)是反射性的心率加快和水腫。第二種為苯并噻氮

類(lèi)（地爾硫?。?，具有中等的擴(kuò)血管作用和中等負(fù)性肌力作用及減慢傳導(dǎo)作用。第三類(lèi)為苯烷基胺類(lèi)（維拉帕米），它同第二類(lèi)鈣離子阻斷藥作用相似。其中第二類(lèi)和第三類(lèi)統(tǒng)稱(chēng)為非二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道阻斷藥。

鈣通道阻滯藥對(duì)入球小動(dòng)脈的擴(kuò)張能力大于出球小動(dòng)脈，這種效應(yīng)可以導(dǎo)致腎小球囊內(nèi)壓升高，但是如果鈣通道阻滯藥能有效地降低循環(huán)動(dòng)脈壓也可使腎小球囊內(nèi)壓下降到保護(hù)腎功能的水平。許多研究表明二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥并不能減少蛋白尿，而非二氫吡啶類(lèi)則可以。

在雷米普利治療腎病的試驗(yàn)中入選了117名非糖尿病慢性腎病患者，通過(guò)尿蛋白排泄率和腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)評(píng)價(jià)二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥的效果。發(fā)現(xiàn)二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥是通過(guò)降低血壓來(lái)減少24h尿蛋白排泄量。二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥使平均動(dòng)脈壓降到117mmHg或105mmHg時(shí)，24h尿蛋白含量顯著大于使用其他藥物治療時(shí)的尿蛋白含量，然而將平均動(dòng)脈壓進(jìn)一步降低這種情況將不再出現(xiàn)。和單獨(dú)應(yīng)用二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥相比，聯(lián)合使用鈣通道阻滯藥和ACEI可以使患者蛋白尿進(jìn)一步下降。因此在非糖尿腎病患者中二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥在蛋白尿的控制中可能會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，但是這種不良反應(yīng)可以通過(guò)嚴(yán)格的控制血壓和聯(lián)合ACEI而抵消。