在世界衛(wèi)生組織及美國國家衛(wèi)生院組織修訂的“哮喘的全球防治創(chuàng)議”（2006）中對支氣管哮喘的定義為“哮喘是多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，此種炎癥常伴隨引起氣道反應(yīng)性增高，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀，多在夜間和（或）凌晨發(fā)生，此類癥狀常伴有廣泛而多變的氣流阻塞，可以自行或通過治療后緩解。

支氣管哮喘發(fā)病率在世界范圍內(nèi)仍呈增加趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界現(xiàn)約有1．55億人患哮喘。據(jù)2000年全國哮喘會議上海、北京、沈陽及廣東等地流行病學(xué)資料，我國成人哮喘發(fā)病率為0．7%～1．5%，兒童為0．11%～2．03%。

一、病因與發(fā)病機(jī)制

（一）病因

1．遺傳因素　哮喘是一種具有復(fù)雜性狀的，具多基因遺傳傾向的疾病。其特征為：①外顯不全；②遺傳異質(zhì)化；③多基因遺傳；④協(xié)同作用。哮喘遺傳學(xué)協(xié)作研究組（CSGA）研究了三個(gè)種族140個(gè)家系，最后將哮喘候選基因粗略定位于5p15；5q23－31；6p21－23；11q13；12q14－24．2；13q21．3；14q11．2－13；17p11．1 q11．2；19q13．4；21q21及2 q33。這些哮喘遺傳易感基因分三類：①決定變態(tài)反應(yīng)性疾病易感的HLA－Ⅱ類分子基因遺傳多態(tài)性；②T細(xì)胞受體高度多樣性與特異性IgE；③決定IgE調(diào)節(jié)及哮喘特征性氣道炎癥發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞因子基因及藥物相關(guān)基因。

上述染色體區(qū)域的鑒定無一顯示有與一個(gè)種族人群存在連鎖的證據(jù)，表明特異性哮喘易感基因只有相對重要性，也說明環(huán)境因素或調(diào)節(jié)基因在疾病表達(dá)方面，對不同的種族可能存在差異。

2．變應(yīng)原　哮喘最重要的激發(fā)因素可能是吸入變應(yīng)原。

（1）室內(nèi)變應(yīng)原：屋螨是危害最大的室內(nèi)變應(yīng)原。常見的有四種：屋塵螨，粉塵滿，宇塵螨及多毛螨。螨的主要抗原為DerpⅠ和DerpⅡ，主要成分為半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。寵物如貓、狗、鳥釋放變應(yīng)原在它們的皮毛、唾液、尿液與糞便等分泌物里。貓是這些動物中最重要的致敏者，主要變應(yīng)原成分為feld1，是引起哮喘急性發(fā)作的主要危險(xiǎn)因子。蟑螂是亞洲國家常見的室內(nèi)變應(yīng)原。真菌也是存在于室內(nèi)空氣中的變應(yīng)原之一?；ǚ酆筒莘凼亲畛Ｒ姷氖彝庾儜?yīng)原。

（2）職業(yè)變應(yīng)原：常見的有谷物粉、面粉、木材、飼料、茶、咖啡豆、家蠶、鴿子、蘑菇、抗生素、異氰酸鹽、鄰苯二甲酸、松香、活性染料等。

（3）藥物及食物添加劑：阿司匹林和一些非皮質(zhì)激素類抗炎藥是導(dǎo)致哮喘的主要變應(yīng)原。水楊酸酯、防腐劑及染色劑等食物添加劑也可致哮喘急性發(fā)作。

3．促發(fā)因素　大氣污染、吸煙、呼吸道病毒感染、圍產(chǎn)期胎兒的環(huán)境以及劇烈運(yùn)動、氣候轉(zhuǎn)變、吸入冷空氣、精神因素等均可誘發(fā)哮喘。

（二）發(fā)病機(jī)制

哮喘的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜（圖15－1），某些環(huán)境因素作用于遺傳易感個(gè)體，通過T細(xì)胞調(diào)控的免疫介質(zhì)釋放機(jī)制作用于氣道，產(chǎn)生炎癥及氣道高反應(yīng)性；同時(shí)氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞特別是氣道上皮細(xì)胞與上皮下基質(zhì)及免疫細(xì)胞的相互作用及氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)的異常均加重氣道高反應(yīng)性，同時(shí)也加重了氣道炎癥，在環(huán)境因素的進(jìn)一步作用下，使炎癥加重，氣道平滑肌收縮，出現(xiàn)癥狀性哮喘。

（1）免疫學(xué)機(jī)制：調(diào)節(jié)免疫抗感染功能的Th1細(xì)胞與調(diào)控變態(tài)反應(yīng)功能的Th2細(xì)胞在體內(nèi)呈現(xiàn)一種相互約束、相互消長的平衡狀態(tài)。IFN－α、IL－12可促使活化的Th0細(xì)胞向Th1方向發(fā)育，而IL－14則促使其向Th2方向發(fā)育。在Th2細(xì)胞的調(diào)控下，可通過分泌的IL－4調(diào)控B淋巴細(xì)胞生成特異IgE，后者進(jìn)一步結(jié)合到存在于肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞上的特異性受體，使之呈現(xiàn)致敏狀態(tài)，一旦再暴露于同種抗原，抗原與細(xì)胞表面特異性IgE交聯(lián)而導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。組胺、白三烯類物質(zhì)包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4等是早期及遲發(fā)相反應(yīng)的主要炎性介質(zhì)。這些介質(zhì)可引起氣道血管通透性增加、黏膜水腫、平滑肌痙攣及黏液分泌亢進(jìn)。這就是“T細(xì)胞調(diào)控，IgE依賴機(jī)制”。

圖15－1 哮喘發(fā)病機(jī)制

Th2細(xì)胞還可通過釋放多種細(xì)胞因子（IL－4、IL－13、IL－3、IL－5等）直接引起炎癥細(xì)胞的聚集和激活，以這種方式直接促發(fā)炎癥反應(yīng)——遲發(fā)相變態(tài)反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞聚集活化分泌主堿基蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白及中性粒細(xì)胞分泌的蛋白水解酶均可進(jìn)一步加重炎癥過程（T細(xì)胞調(diào)控，非IgE依賴機(jī)制）。

（2）炎癥細(xì)胞的黏附機(jī)制：細(xì)胞因子激活毛細(xì)血管微結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致黏附分子活性增加，包括有E－選擇素家族中的內(nèi)皮－白細(xì)胞黏附分子－1、細(xì)胞間黏附分子－1（ICAM－1）、血管細(xì)胞黏附分子－1（VCAM－1）等，促進(jìn)各種白細(xì)胞在毛細(xì)血管壁的聚集、附壁及遷徙，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集。

（3）氣道上皮與基質(zhì)相互作用：在哮喘患者的氣道，可見支氣管上皮細(xì)胞高度異常，柱狀上皮細(xì)胞從附著的基底部分離，前炎因子、生長因子及系列炎癥介質(zhì)生成酶的表達(dá)增加。這種特征性的病理改變，可能與調(diào)節(jié)上皮損傷修復(fù)的主要生長因子——表皮生長因子受體受損，繼而介導(dǎo)了上皮非正常修復(fù)有關(guān)。如促進(jìn)表皮生長的表皮生長因子生成減少，而轉(zhuǎn)移生長因子表達(dá)增高，后者可促進(jìn)基質(zhì)成纖維細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞增殖。參與氣道收縮及重塑的重要因子如內(nèi)皮素－1，還具有促進(jìn)炎癥因子表達(dá)的效應(yīng)，使上皮修復(fù)持續(xù)活躍并趨向一種非正常愈合的過程。不僅如此，活化的上皮細(xì)胞與上皮下成纖維細(xì)胞還可生成釋放大量的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致氣道重塑，并向全氣道擴(kuò)展。

（4）氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制：目前研究證實(shí)，氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)除經(jīng)典的膽堿能和腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)外，還存在非膽堿能、非腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)，這些神經(jīng)末梢可釋放一些神經(jīng)肽，如P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激肽B、降鈣素基因相關(guān)肽等，可引起支氣管平滑肌收縮、黏液分泌過度、血管通透性增強(qiáng)，而血管活性腸肽及一氧化氮可使支氣管平滑肌舒張。

（三）病理

廣泛的氣道狹窄是產(chǎn)生哮喘臨床癥狀最重要的基礎(chǔ)。氣道狹窄的機(jī)制包括：支氣管平滑肌收縮，黏膜水腫，慢性黏液栓形成，氣道重塑及肺實(shí)質(zhì)彈性支持的丟失。

哮喘發(fā)病早期或急性發(fā)作時(shí)產(chǎn)生的氣道狹窄，多為氣道平滑肌收縮和黏膜水腫，此時(shí)氣道狹窄有較大的可逆性。隨著病情持續(xù)，黏膜水腫進(jìn)一步進(jìn)展，炎性細(xì)胞聚集，黏液分泌亢進(jìn)，慢性黏液栓形成，此時(shí)臨床癥狀持續(xù)且緩解不完全。若哮喘反復(fù)發(fā)作，即進(jìn)入氣道不可逆階段，表現(xiàn)為支氣管平滑肌肥大、氣道上皮細(xì)胞下的纖維化及氣道重塑，周圍肺組織對氣道的支持作用消失。

二、臨床表現(xiàn)及診斷與鑒別診斷

（一）臨床表現(xiàn)

1．癥狀　典型的哮喘表現(xiàn)為發(fā)作性咳嗽、胸悶及呼吸困難。癥狀的特點(diǎn)是可逆性，即經(jīng)治療后在較短時(shí)間內(nèi)緩解，部分可自然緩解，少部分不緩解而呈持續(xù)狀態(tài)。發(fā)作常有一定誘因。

2．體征　呼氣哮鳴音，與呼吸困難同時(shí)出現(xiàn)或消失，發(fā)作期可有肺過度充氣的體征如桶狀胸、叩診過清音、呼吸音減弱等，呼吸輔助肌收縮增強(qiáng)，可有發(fā)紺，呼氣相頸靜脈怒張，危重病人可出現(xiàn)喘鳴音消失，呈現(xiàn)“靜默肺”。

（二）診斷與鑒別診斷

1．診斷　對典型病例，根據(jù)病史、癥狀和體征，可作出臨床診斷，對不典型病例，應(yīng)做下列檢查，結(jié)合治療后的反應(yīng)可確診。

（1）支氣管激發(fā)試驗(yàn)：采用特異性或非特異性刺激，觀察氣道反應(yīng)的程度，以判明氣道反應(yīng)性高低的方法。通常以組胺或乙酰甲膽堿吸入試驗(yàn)最常用和敏感性最高。吸入組胺累積劑量≤7．8（mol或乙酰甲膽堿≤8mg，肺通氣功能（FEV1）下降＞20%者為氣道高反應(yīng)性，是診斷支氣管哮喘的有力證據(jù)，一般適用于通氣功能在正常預(yù)計(jì)值60%或以上的患者。

（2）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)：對已存在氣道阻塞、通氣功能在正常預(yù)計(jì)值60%以下者，測定吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑0．2mg，15min或強(qiáng)化平喘治療后（如口服潑尼松20～40mg／d兩周）的肺通氣功能（FEV1）變化，改善率＞12%，F(xiàn)EV1提高≥200ml者，結(jié)合臨床可確診。

（3）呼氣峰流速（PEF）的變化：采用峰流速儀監(jiān)測。于清晨起床及下午黃昏各測定PEF，若兩數(shù)值之差與其之和的均值相比＞20%者可診斷為哮喘。

（4）其他檢查

①一般檢查：周圍血白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般是正常的，如果增加可能為細(xì)菌感染導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增加或吸入變應(yīng)原引起嗜酸粒細(xì)胞增加之故，但哮喘引起的嗜酸粒細(xì)胞增高一般不超過0．5×109／L。

②動脈血?dú)夥治觯合毙园l(fā)作后，血?dú)夥治隹蓪毙园l(fā)作的嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷。尤其應(yīng)當(dāng)進(jìn)行血液酸堿度、PaCO2、碳酸氫根離子濃度和以PaO2為代表的機(jī)體氧合狀態(tài)的分析。這對了解哮喘病人的通氣功能狀態(tài)是極為重要的。在輕度或中度發(fā)作時(shí)，PaCO2接近正?；蚵杂邢陆?，甚至表現(xiàn)呼吸性堿中毒，而PaO2則下降，主要由于肺內(nèi)通氣／血流不匹配所致。當(dāng)病情加重時(shí)，缺氧更嚴(yán)重，而且可出現(xiàn)PaCO2升高，表明病人的通氣功能受到嚴(yán)重的損害，需要采取急救措施以挽救生命。

③變應(yīng)原檢查的主要方法。特異性變應(yīng)原的體內(nèi)診斷：過敏性抗體IgE對皮膚及黏膜下組織的肥大細(xì)胞有極強(qiáng)的親和力，可利用皮膚或黏膜進(jìn)行特異性變應(yīng)原的檢查以明確病因。皮膚試驗(yàn)包括貼斑貼試驗(yàn)、劃痕試驗(yàn)、點(diǎn)刺或挑刺試驗(yàn)、皮內(nèi)試驗(yàn)等。目前，國外多用點(diǎn)刺試驗(yàn)，但所用的抗原濃度比皮內(nèi)試驗(yàn)高100倍。各種試驗(yàn)均應(yīng)用生理鹽水或抗原的溶媒做陰性對照，同時(shí)，用0．1mg／ml的磷酸組胺作陽性對照。但部分病人可出現(xiàn)假陰性或假陽性。食物激發(fā)試驗(yàn)：即令病人空腹4h以上，試驗(yàn)前48h停用一切可疑致敏的食物、激素、抗組胺藥物及各種平喘藥。激發(fā)前先為病人測脈搏、呼吸及肺功能，然后，令病人食用可疑致敏食物，定時(shí)觀測病人呼吸、脈搏、肺部體征及肺功能，對比激發(fā)前后的變化以作出判斷。

④職業(yè)性激發(fā)試驗(yàn)：適用于職業(yè)性哮喘病人，常用的職業(yè)性致敏原有甲苯二異氰酸酯、糧食粉塵、魚粉、脫粒機(jī)粉塵、洗滌劑粉塵、油漆涂料等。根據(jù)工作中可疑的致敏誘因，采用不同的職業(yè)致敏原，讓病人模擬職業(yè)操作，進(jìn)行試驗(yàn)，觀察試驗(yàn)前后病人的臨床表現(xiàn)及肺功能變化。

⑤阿司匹林耐受性試驗(yàn)：對高度懷疑，但不能確診的阿司匹林不耐受性哮喘病人，可在備好急救條件的情況下進(jìn)行口服激發(fā)試驗(yàn)：口服阿司匹林從15mg開始，依次逐漸增加口服劑量，如：37．5mg、75mg、150mg、225mg等，各劑量間隔3h。如果肺功能檢查FEV1下降20%～25%，其結(jié)果可判定為試驗(yàn)陽性。一般敏感者在口服阿司匹林30mg以下即表現(xiàn)為陽性。

⑥特異性變應(yīng)原的體外診斷：約50%成年哮喘和80%以上兒童哮喘患者增高，特異性IgE增高則更有意義。目前特異性體外診斷方法有：特異性免疫沉淀反應(yīng)——瓊脂單相或雙相擴(kuò)散試驗(yàn)。肥大細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)。特異性熒光免疫反應(yīng)。特異性酶標(biāo)免疫吸附試驗(yàn)。特異性體外白細(xì)胞組胺釋放試驗(yàn)。特異性淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)。特異性放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)。上述諸法需要特殊的儀器和技術(shù)，其靈敏度、特異性、重復(fù)性尚未完善。近來有變態(tài)反應(yīng)體外診斷儀器，即酶標(biāo)免疫熒光方法檢測總IgE、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白和各種特異性IgE。

2．診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動等有關(guān)。

（2）發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。

（3）上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。

（4）除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。

（5）臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征），應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)試驗(yàn)陽性：①支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)陽性；②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性FEV1增加≥12%，且FEV1增加絕對值≥200 ml；③呼氣流量峰值（PEF）日內(nèi)（或2周）變異率≥20%?？梢栽\斷為哮喘。

3．分期　根據(jù)臨床表現(xiàn)哮喘可分為急性發(fā)作期（acute exacerbation）、慢性持續(xù)期（chronic persistent）和臨床緩解期（clinical remission）。慢性持續(xù)期是指每周均不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)癥狀（喘息、氣急、胸悶、咳嗽等）；臨床緩解期系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療，癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持3個(gè)月以上。

4．分級

（1）病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時(shí)嚴(yán)重程度的判斷，在臨床研究中更有其應(yīng)用價(jià)值。見表15－1。

表15－1 病情嚴(yán)重程度的分級

（續(xù) 表）

（2）控制水平的分級：這種分級方法更容易被臨床醫(yī)師掌握，有助于指導(dǎo)臨床治療，以取得更好的哮喘控制?？刂扑降姆旨墸姳?5－2。

表15－2 控制水平分級

（3）哮喘急性發(fā)作時(shí)的分級：哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。其程度輕重不一，病情加重，可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命，故應(yīng)對病情做出正確評估，以便給予及時(shí)有效的緊急治療。哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級，見表15－3。

表15－3 哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級

（續(xù) 表）

只要符合某一嚴(yán)重程度的某些指標(biāo)，而不需滿足全部指標(biāo)，即可提示為該級別的急性發(fā)作；1mmHg＝0．098kPa

5．鑒別診斷

（1）心源性哮喘：早期左心功能不全，常出現(xiàn)夜間發(fā)作性呼吸困難，伴有呼氣性喘鳴時(shí)癥狀酷似支氣管哮喘。此類病人常有明顯的心臟病史和體征，多呈端坐呼吸，可有雙肺底彌漫性細(xì)濕啰音等體征。

（2）自發(fā)性氣胸：在慢性阻塞性肺疾病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的氣胸，氣胸體征常不明顯，表現(xiàn)為突發(fā)性呼吸困難。部分患者出現(xiàn)呼氣性哮鳴，臨床上容易與哮喘混淆。

（3）大氣道阻塞性疾病：腫瘤、異物、炎癥和先天異常等均可引起喉、聲門、氣管或主支氣管阻塞，引起呼吸困難和喘鳴。但這種喘鳴常在某一部分特別明顯，多為以吸氣相為主的雙相喘鳴，常伴雙肺支氣管呼吸音異常增粗。喉部檢查、X線氣管額面斷層攝片及纖維支氣管鏡檢查可明確診斷。

（4）外源性過敏性肺泡炎：此病可出現(xiàn)典型的哮喘表現(xiàn)，常有變應(yīng)原接觸史，X線胸片可見彌漫性肺間質(zhì)病變呈斑片狀浸潤，血嗜酸性粒細(xì)胞顯著增高，有助于鑒別。

（5）急、慢性支氣管炎：此類病人可出現(xiàn)喘鳴音和呼吸困難，有時(shí)難以鑒別，但支氣管炎患者的癥狀沒有發(fā)作性特點(diǎn)。支氣管舒張?jiān)囼?yàn)或PEF晝夜波動率測定有助于鑒別。

（6）變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌?。撼Ｒ苑磸?fù)哮喘發(fā)作為特征，伴咳嗽、咳痰，痰多為黏液膿性，有時(shí)伴血絲，常有低熱，肺部可聞哮鳴音，X線檢查可見浸潤性陰影、段性肺不張、牙膏征，外周血嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高，曲菌變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺出現(xiàn)雙相皮膚反應(yīng)（即刻及遲發(fā)型），血清IgE水平比正常人高2倍以上。

（7）胃食管反流和鼻后滴流綜合征：有報(bào)道認(rèn)為在哮喘病人，胃食管反流的發(fā)生率接近50%，對胃食管反流進(jìn)行治療，可明顯改善哮喘癥狀。鼻后滴流綜合征，可引起類似哮喘的咳嗽和喘鳴癥狀，同時(shí)也是部分哮喘患者反復(fù)發(fā)作及療效不佳的原因。

三、常用藥物簡介

治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物。①控制藥物：這些藥物主要通過抗炎作用使哮喘維持臨床控制，其中包括吸入糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）、全身用激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效β2－受體激動藥（LABA，須與吸入激素聯(lián)合應(yīng)用）、緩釋茶堿、色苷酸鈉、抗IgE抗體及其他有助于減少全身激素劑量的藥物等；②緩解藥物：這些藥物通過迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，其中包括速效吸入β2－受體激動藥、全身用激素、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿及短效口服β2－受體激動劑等。

1．激素　激素是最有效的控制氣道炎癥的藥物。給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應(yīng)用等。吸入為首選途徑。

（1）吸入給藥：吸入激素的局部抗炎作用強(qiáng)。通過吸氣過程給藥，藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較小。通過消化道和呼吸道進(jìn)入血液的藥物大部分被肝臟滅活，因此全身性不良反應(yīng)較少。研究結(jié)果證明吸入激素可以有效減輕哮喘癥狀、提高生命質(zhì)量、改善肺功能、降低氣道高反應(yīng)性、控制氣道炎癥，減少哮喘發(fā)作的頻率和減輕發(fā)作的嚴(yán)重程度，降低病死率。已上市的吸入激素中丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反應(yīng)較少。

氣霧劑給藥：臨床上常用的吸入激素有4種，見表15－4。包括二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等。一般而言，使用干粉吸入裝置比普通定量氣霧劑方便，吸入下呼吸道的藥物量較多。溶液給藥：布地奈德溶液經(jīng)以壓縮空氣為動力的射流裝置霧化吸入，對患者吸氣配合的要求不高，起效較快，適用于輕中度哮喘急性發(fā)作時(shí)的治療。吸入激素是長期治療哮喘的首選藥物。國際上推薦的每天吸入激素劑量，見表15－4。

表15－4 常用吸入型糖皮質(zhì)激素的每天劑量與互換關(guān)系

（2）口服給藥：適用于中度哮喘發(fā)作、慢性持續(xù)哮喘吸入大劑量吸入激素聯(lián)合治療無效的患者和作為靜脈應(yīng)用激素治療后的序貫治療。一般使用半衰期較短的激素（如潑尼松、潑尼松龍或甲潑尼龍等）。對于激素依賴型哮喘，可采用每天或隔天清晨頓服給藥的方式，以減少外源性激素對下丘腦－垂體－腎上腺軸的抑制作用。潑尼松的維持劑量最好每天≤10mg。盡管全身使用激素不是一種經(jīng)常使用的緩解哮喘癥狀的方法，但是對于嚴(yán)重的急性哮喘是需要的，因?yàn)樗梢灶A(yù)防哮喘的惡化、減少因哮喘而急診或住院的機(jī)會、預(yù)防早期復(fù)發(fā)、降低病死率。推薦劑量：潑尼松龍30～50 mg／d，5～10d。具體使用要根據(jù)病情的嚴(yán)重程度，當(dāng)癥狀緩解或其肺功能已經(jīng)達(dá)到個(gè)人最佳值，可以考慮停藥或減量。地塞米松因?qū)Υ贵w－腎上腺的抑制作用大，不推薦長期使用。

（3）靜脈給藥：嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作時(shí)，應(yīng)經(jīng)靜脈及時(shí)給予琥珀酸氫化可的松（400～1 000mg／d）或甲潑尼龍（80～160mg／d）。無激素依賴傾向者，可在短期（3～5d）內(nèi)停藥；有激素依賴傾向者應(yīng)延長給藥時(shí)間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量。

2．β2－受體激動藥　通過對氣道平滑肌和肥大細(xì)胞等細(xì)胞膜表面的β2－受體的作用，舒張氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動等，緩解哮喘癥狀。此類藥物較多，可分為短效（作用維持4～6h）和長效（維持12h）β2－受體激動藥。后者又可分為速效（數(shù)分鐘起效）和緩慢起效（30min起效）2種，見表15－5。

表15－5 β2－受體激動劑的分類

（1）短效β2－受體激動藥（簡稱SABA）：常用的藥物如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutalin）等。

吸入給藥：可供吸入的短效β2－受體激動藥包括氣霧劑、干粉劑和溶液等。這類藥物松弛氣道平滑肌作用強(qiáng)，通常在數(shù)分鐘內(nèi)起效，療效可維持?jǐn)?shù)小時(shí)，是緩解輕至中度急性哮喘癥狀的首選藥物，也可用于運(yùn)動性哮喘。如每次吸入100～200μg沙丁胺醇或250～500μg特布他林，必要時(shí)每20min重復(fù)1次。這類藥物應(yīng)按需間歇使用，不宜長期、單一使用，也不宜過量應(yīng)用，否則可引起骨骼肌震顫、低血鉀、心律失常等不良反應(yīng)。壓力型定量手控氣霧劑（pMDI）和干粉吸入裝置吸入短效β2－受體激動藥不適用于重度哮喘發(fā)作；其溶液（如沙丁胺醇、特布他林、非諾特羅及其復(fù)方制劑）經(jīng)霧化泵吸入適用于輕至重度哮喘發(fā)作。

口服給藥：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅片等，通常在服藥后15～30min起效，療效維持4～6h。如沙丁胺醇2～4mg，特布他林1．25～2．5mg，每天3次；丙卡特羅25～50μg，每天2次。使用雖較方便，但心悸、骨骼肌震顫等不良反應(yīng)比吸入給藥時(shí)明顯。緩釋劑型和控釋劑型的平喘作用維持時(shí)間可達(dá)8～12h。特布他林的前體藥班布特羅的作用可維持24h，可減少用藥次數(shù)，適用于夜間哮喘患者的預(yù)防和治療。長期、單一應(yīng)用β2－受體激動劑可造成細(xì)胞膜β2－受體的向下調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為臨床耐藥現(xiàn)象，故應(yīng)予避免。

貼劑給藥：為透皮吸收劑型?，F(xiàn)有產(chǎn)品有妥洛特羅（tulobuterol），分為0．5mg、1mg、2mg 3種劑量。藥物經(jīng)過皮膚吸收，因此可以減輕全身不良反應(yīng)。每天只需貼敷1次，效果可維持24h。

（2）LABA：這類β2－受體激動藥的分子結(jié)構(gòu)中具有較長的側(cè)鏈，舒張支氣管平滑肌的作用可維持12h以上。目前在我國臨床使用的吸入型LABA有2種。沙美特羅（salmeterol）：經(jīng)氣霧劑或碟劑裝置給藥，給藥后30min起效，平喘作用維持12h以上。推薦劑量50μg，每天2次吸入。福莫特羅（formoterol）：經(jīng)吸入裝置給藥，給藥后3～5min起效，平喘作用維持8～12h以上。平喘作用具有一定的劑量依賴性，推薦劑量4．5～9μg，每天2次吸入。吸入LABA適用于哮喘（尤其是夜間哮喘和運(yùn)動誘發(fā)哮喘）的預(yù)防和治療。福莫特羅因起效迅速，可按需用于哮喘急性發(fā)作時(shí)的治療。

近年來推薦聯(lián)合吸入激素和LABA治療哮喘。這兩者具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，可獲得相當(dāng)于（或優(yōu)于）應(yīng)用加倍劑量吸入激素時(shí)的療效，并可增加患者的依從性、減少較大劑量吸入激素引起的不良反應(yīng)，尤其適合于中至重度持續(xù)哮喘患者的長期治療。不推薦長期單獨(dú)使用LABA，應(yīng)該在醫(yī)師指導(dǎo)下與吸入激素聯(lián)合使用。

3．白三烯調(diào)節(jié)劑　除吸入激素外，是惟一可單獨(dú)應(yīng)用的長效控制藥，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián)合治療用藥。但其作用不如吸入激素，也不能取代激素。作為聯(lián)合治療中的一種藥物，本品可減少中至重度哮喘患者每天吸入激素的劑量，并可提高吸入激素治療的臨床療效，聯(lián)用本品與吸入激素的療效比聯(lián)用吸入LABA與吸入激素的療效稍差。但本品服用方便。尤適用于阿司匹林哮喘、運(yùn)動性哮喘和伴有過敏性鼻炎哮喘患者的治療。通?？诜o藥。白三烯受體拮抗劑扎魯司特20 mg，每天2次；孟魯司特10mg，每天1次；異丁司特10mg，每天2次。

4．茶堿　具有舒張支氣管平滑肌作用，并具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用?？诜o藥：包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿。用于輕至中度哮喘發(fā)作和維持治療。一般劑量為每天6～10mg／kg。口服控（緩）釋型茶堿后晝夜血藥濃度平穩(wěn)，平喘作用可維持12～24h，尤適用于夜間哮喘癥狀的控制。聯(lián)合應(yīng)用茶堿、激素和抗膽堿藥物具有協(xié)同作用。但本品與β2－受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，易出現(xiàn)心率增快和心律失常，應(yīng)慎用并適當(dāng)減少劑量。

5．抗膽堿藥物　吸入抗膽堿藥物如溴化異丙托品、溴化氧托品和溴化泰烏托品（tiotropium bromide）等，可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管。其舒張支氣管的作用比β2－受體激動藥弱，起效也較慢，但長期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥，對老年人的療效不低于年輕人。本品有氣霧劑和霧化溶液兩種劑型。經(jīng)pMDI吸入溴化異丙托品氣霧劑，常用劑量為20～40μg，每天3～4次；經(jīng)霧化泵吸入溴化異丙托品溶液的常用劑量為50～125μg，每天3～4次。溴化泰烏托品系新近上市的長效抗膽堿藥物，對M1和M3受體具有選擇性抑制作用，僅需每天1次吸入給藥。本品與β2－受體激動藥聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同、互補(bǔ)作用。

6．抗IgE治療　抗IgE單克隆抗體（omalizumab）可應(yīng)用于血清IgE水平增高的哮喘患者。目前它主要用于經(jīng)過吸入糖皮質(zhì)激素和LABA聯(lián)合治療后癥狀仍未控制的嚴(yán)重哮喘患者。目前在11～50歲的哮喘患者的治療研究中尚沒有發(fā)現(xiàn)抗IgE治療有明顯不良反應(yīng)，但因該藥臨床使用的時(shí)間尚短，其遠(yuǎn)期療效與安全性有待進(jìn)一步觀察。價(jià)格昂貴也使其臨床應(yīng)用受到限制。

7．變應(yīng)原特異性免疫療法（SIT）　通過皮下給予常見吸入變應(yīng)原提取液（如塵螨、貓毛、豚草等），可減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應(yīng)性，適用于變應(yīng)原明確但難以避免的哮喘患者。其遠(yuǎn)期療效和安全性尚待進(jìn)一步研究與評價(jià)。變應(yīng)原制備的標(biāo)準(zhǔn)化也有待加強(qiáng)。哮喘患者應(yīng)用此療法應(yīng)嚴(yán)格在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。目前已試用舌下給藥的變應(yīng)原免疫療法。SIT應(yīng)該是在嚴(yán)格的環(huán)境隔離和藥物干預(yù)無效（包括吸入激素）情況下考慮的治療方法?，F(xiàn)在沒有研究比較其和藥物干預(yù)的療效差異。現(xiàn)在還沒有證據(jù)支持使用復(fù)合變應(yīng)原進(jìn)行免疫治療的價(jià)值。

8．其他治療哮喘藥物

（1）抗組胺藥物：口服第二代抗組胺藥物（H1受體拮抗藥）如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮司丁、特非那丁等具有抗變態(tài)反應(yīng)作用，在哮喘治療中的作用較弱?？捎糜诎橛凶儜?yīng)性鼻炎哮喘患者的治療。阿司咪唑和特非那丁可引起嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

（2）其他口服抗變態(tài)反應(yīng)藥物：如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等可應(yīng)用于輕至中度哮喘的治療。其主要不良反應(yīng)是嗜睡。

四、治　療

1．長期治療方案的確定

哮喘的治療應(yīng)以患者的病情嚴(yán)重程度為基礎(chǔ)，根據(jù)其控制水平類別選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。哮喘藥物的選擇既要考慮藥物的療效及其安全性，也要考慮患者的實(shí)際狀況，如經(jīng)濟(jì)收入和當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源等。要為每個(gè)初診患者制定哮喘防治計(jì)劃，定期隨訪、監(jiān)測，改善患者的依從性，并根據(jù)患者病情變化及時(shí)修訂治療方案。哮喘患者長期治療方案分為5級，見圖15－2。

圖15－2 根據(jù)哮喘病情控制分級制定治療方案

對以往未經(jīng)規(guī)范治療的初診哮喘患者可選擇第2級治療方案，哮喘患者癥狀明顯，應(yīng)直接選擇第3級治療方案。從第2級到第5級的治療方案中都有不同的哮喘控制藥物可供選擇。而在每一級中都應(yīng)按需使用緩解藥物，以迅速緩解哮喘癥狀。如果使用含有福莫特羅和布地奈德單一吸入裝置進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，可作為控制和緩解藥物應(yīng)用。如果使用該分級治療方案不能夠使哮喘得到控制，治療方案應(yīng)該升級直至達(dá)到哮喘控制為止。當(dāng)哮喘控制并維持至少3個(gè)月后，治療方案可考慮降級。建議減量方案：①單獨(dú)使用中至高劑量吸入激素的患者，將吸入激素劑量減少50%；②單獨(dú)使用低劑量激素的患者，可改為每日1次用藥；③聯(lián)合吸入激素和LABA的患者，將吸入激素劑量減少約50%，仍繼續(xù)使用LABA聯(lián)合治療。當(dāng)達(dá)到低劑量聯(lián)合治療時(shí)，可選擇改為每日1次聯(lián)合用藥或停用LABA，單用吸入激素治療。若患者使用最低劑量控制藥物達(dá)到哮喘控制1年，并且哮喘癥狀不再發(fā)作，可考慮停用藥物治療。

對于我國貧困地區(qū)或低經(jīng)濟(jì)收入的哮喘患者，視其病情嚴(yán)重度不同，長期控制哮喘的藥物推薦使用：①吸入低劑量激素；②口服緩釋茶堿；③吸入激素聯(lián)合口服緩釋茶堿；④口服激素和緩釋茶堿。這些治療方案的療效與安全性需要進(jìn)一步臨床研究，尤其要監(jiān)測長期口服激素可能引起的全身不良反應(yīng)。

2．急性發(fā)作的處理

哮喘急性發(fā)作的治療取決于發(fā)作的嚴(yán)重程度以及對治療的反應(yīng)。治療的目的在于盡快緩解癥狀、解除氣流受限和低氧血癥，同時(shí)還需要制定長期治療方案以預(yù)防再次急性發(fā)作。對于具有哮喘相關(guān)死亡高危因素的患者，應(yīng)盡早到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診。高危患者包括：①曾經(jīng)有過氣管插管和機(jī)械通氣的瀕于致死性哮喘的病史；②在過去1年中因?yàn)橄≡夯蚩醇痹\；③正在使用或最近剛剛停用口服激素；④目前未使用吸入激素；⑤過分依賴速效β2－受體激動藥，特別是每月使用沙丁胺醇（或等效藥物）超過1支的患者；⑥有心理疾病或社會心理問題，包括使用鎮(zhèn)靜藥；⑦有對哮喘治療計(jì)劃不依從的歷史。

輕度和部分中度急性發(fā)作可以在家庭中或社區(qū)中治療。家庭或社區(qū)中的治療措施主要為重復(fù)吸入速效β2－受體激動藥，在第1小時(shí)每20min2～4噴。隨后根據(jù)治療反應(yīng)，輕度急性發(fā)作可調(diào)整為每3～4h時(shí)2～4噴，中度急性發(fā)作每1～2h時(shí)6～10噴。如果對吸入性β2－受體激動藥反應(yīng)良好（呼吸困難顯著緩解，PEF占預(yù)計(jì)值＞80%或個(gè)人最佳值，且療效維持3～4h），通常不需要使用其他的藥物。如果治療反應(yīng)不完全，尤其是在控制性治療的基礎(chǔ)上發(fā)生的急性發(fā)作，應(yīng)盡早口服激素（潑尼松龍0．5～1mg／kg或等效劑量的其他激素），必要時(shí)到醫(yī)院就診。

部分中度和所有重度急性發(fā)作均應(yīng)到急診室或醫(yī)院治療。推薦在初始治療時(shí)連續(xù)霧化給藥，隨后根據(jù)需要間斷給藥（每4h1次）。中重度哮喘急性發(fā)作應(yīng)盡早使用全身激素，特別是對速效β2－受體激動藥初始治療反應(yīng)不完全或療效不能維持，以及在口服激素基礎(chǔ)上仍然出現(xiàn)急性發(fā)作的患者?？诜に嘏c靜脈給藥療效相當(dāng)，不良反應(yīng)少。推薦用法：潑尼松龍30～50mg或等效的其他激素，每日單次給藥。嚴(yán)重的急性發(fā)作或口服激素不能耐受時(shí)，可采用靜脈注射或滴注，如甲基潑尼松龍80～160mg，或氫化可的松400～1000mg分次給藥。靜脈給藥和口服給藥的序貫療法有可能減少激素用量和不良反應(yīng)，如靜脈使用激素2～3d，繼之以口服激素3～5d。

重度和危重哮喘急性發(fā)作經(jīng)過上述藥物治療，臨床癥狀和肺功能無改善甚至繼續(xù)惡化，應(yīng)及時(shí)給予機(jī)械通氣治療，其指征主要包括：意識改變、呼吸肌疲勞、PaCO2≥45mmHg（1mmHg＝0．133kPa）等?？上炔捎媒?jīng)鼻（面）罩無創(chuàng)機(jī)械通氣，若無效應(yīng)及早行氣管插管機(jī)械通氣。

（馬　楠）

參考文獻(xiàn)

［1］ National Institutes of Health－National Heart，Lung，and Blood insititute．Global Initiative for Asthma，Global strategy for asthma management and prevention．Revised，2006．

［2］ Hartert，T．V．，Peebles，R．S．Jr．Epidemiology of asthma：the year in review．Curr Opin Pulm Med，2000，6，4－9．

［3］ Ray A，Cohn L．Th2cells and GATA－3in asthma：new insights into the regulation of airway inflammation．J Clin Invest，19999，Oct；104（8）：985－993．

［4］ Sandford AJ，Pare PD．The genetics of asthma．The important questions．Am J Respir Crit Care Med，2000，Mar；161（3Pt 2）：S202－206．

［5］ Ona SJ．Molecular genetics os allergic diseases．Annu Rev Immunol，2000，18：347－366．

［6］ Peter J．Barnes．New directions in allergic diseases：Mechanism－based anti－inflammatory therapies．J Allergy Clin Immunol，2000，105：193．

［7］ Stephen T．Holgate，Donna E．Davies．The new millennium：the conquest of allergy－epithelial mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma．J Allergy Clin Immunol，2000，105：193．