1.非阿片類鎮(zhèn)痛藥　非阿片類鎮(zhèn)痛藥主要指非類固醇抗炎藥，包括阿司匹林（乙酰水楊酸）和對乙酰氨基酚。

阿司匹林，對治療骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛特別有效。在病灶中由骨腫瘤產(chǎn)生的前列腺素濃度特別高，而阿司匹林能部分地阻滯前列腺素的生物合成。此類病人如不能服用阿司匹林，可改用其他非類固醇抗炎藥物。

非阿片類藥對軟組織及肌組織癌性浸潤疼痛效果比較好。此組藥物表現(xiàn)出一個“天花板”樣現(xiàn)象，也就是說，再增加劑量，并不能增加止痛效果。如果非阿片類藥物不能理想地止痛，可加用阿片類藥物。

非阿片類鎮(zhèn)痛藥的應用　此類鎮(zhèn)痛藥的推薦劑量，見表7-2。為了把過敏的危險降到最低，在用藥之前，應詢問患者以前是否服用過阿司匹林及其同類藥物、情況如何。如果曾出現(xiàn)過不良反應，可更換成另一種非阿片類藥。如果還有不良反應可換成阿片類藥物。對服用對乙酰氨基酚或非乙酰水楊酸類藥物而出現(xiàn)血小板功能損害的病人，可換成三水楊酸膽堿鎂或二氟尼柳。但是，二氟尼柳的每日劑量如超過1g時，可能損害血小板功能。偶爾，特異體質(zhì)的病人可出現(xiàn)過敏反應。過敏癥狀可出現(xiàn)于服藥后數(shù)分鐘之內(nèi)，如血管舒縮性鼻炎、流鼻涕、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹、哮喘、喉頭水腫、支氣管痙攣、血壓下降、休克、意識喪失或虛脫。即使阿司匹林或非類固醇抗炎類藥的用量很少，也可出現(xiàn)過敏反應。

表7-2　緩解癌癥疼痛的非阿片類藥物

當一種非阿片類藥不能鎮(zhèn)痛時，應加用阿片類鎮(zhèn)痛藥。

2.阿片類鎮(zhèn)痛藥　從實用角度出發(fā)，可把阿片類鎮(zhèn)痛藥分為輕至中度鎮(zhèn)痛藥和中至重度鎮(zhèn)痛藥兩類。大多數(shù)患者，阿片類鎮(zhèn)痛藥作用明顯、口服方便且易于管理。為了安全和合理使用，應該弄清其藥理作用機制。

阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用與機體依賴性的產(chǎn)生和耐受性有關。在用藥過程中，這是正常的藥理反應。機體依賴性的特點是所謂“撤退綜合征”，即突然停藥或使用拮抗藥時，可出現(xiàn)一系列不適。耐受性是指在用藥過程中，療效降低或需加大劑量。實際上，機體的這種依賴性和耐受性不妨礙使用。病情穩(wěn)定的患者，在數(shù)周或數(shù)月之內(nèi)常常需要一個穩(wěn)定的劑量。

心理依賴或“藥物依賴”是一種行為方式，其特點是渴望獲得某種藥物并千方百計搞到它。過度的心理依賴導致醫(yī)師和患者不適當?shù)丶哟笫褂冒⑵愃幬?。大量臨床經(jīng)驗表明，服用阿片類鎮(zhèn)痛藥的癌癥患者并未出現(xiàn)心理依賴，尤其是兒童和成年人。

應該強調(diào)，如果通過抗癌治療（如放療或化療）疼痛已經(jīng)消失，可以停用阿片類鎮(zhèn)痛藥。為避免出現(xiàn)撤退綜合征，應逐漸減量。在疼痛突然減輕之后（如神經(jīng)阻滯或神經(jīng)切斷后），應給予1/4的維持量。如果這個過程穩(wěn)定，其劑量還可以逐漸減少。如果沒有反復，可以全部停用，在有效地鎮(zhèn)痛之后，應及時總結(jié)經(jīng)驗：既往使用阿片類藥物情況；疼痛的程度及性質(zhì)；病人年齡；腫瘤浸潤范圍，肝腎是否受累；有無伴發(fā)疾病等。

因個體差異，應選擇最佳藥物和最適劑量，即所謂個體化。沒有標準的推薦劑量。老年人應從小劑量開始，由于阿片類藥物動力學的變化，作用可能增加。兒童的最初劑量應依其體重而定。

大多數(shù)阿片類鎮(zhèn)痛藥最初在肝臟代謝，其排泄也依賴于肝臟功能。但是，肝臟疼痛不是阿片類藥物應用的禁忌證。肝硬化患者，右丙氯芬和哌替啶在體循環(huán)中的藥效性增加。同時，藥物血液清除率下降，藥物的作用強度和存留時間增加。這樣，效低的藥物劑量可能產(chǎn)生較強的藥效。

大多數(shù)阿片類藥物的代謝產(chǎn)物由腎臟排出。因此，腎功能下降可導致代謝產(chǎn)物蓄積，尤其是嗎啡。因為嗎啡6-葡糖苷酸是一種活性高的代謝產(chǎn)物，它在血漿中的半衰期為2.5～7.5h。除非降低嗎啡用量，否則將產(chǎn)生中樞抑制（鎮(zhèn)靜作用和呼吸抑制）。慎用嗎啡。某些肝腎患者伴有低蛋白血癥，可降低藥物與蛋白的結(jié)合，阿片類藥物的作用將增加。重度營養(yǎng)不良可改變藥物在體內(nèi)的分布和效能，作用降低，對營養(yǎng)不良患者要慎用，但非禁忌證。嗎啡在新生兒體內(nèi)血漿半衰期較長，作用時間較持久。1個月以上的嬰兒，嗎啡的代謝與成年人相似甚至較快。

阿片類鎮(zhèn)痛藥的應用　可待因和嗎啡為基本藥物?？诜纱颍嚎纱蚩擅?小時口服30～120mg。高于此劑量，增加的不良反應超過其增強鎮(zhèn)痛的能力?？纱虻牟涣挤磻c其他阿片類藥物基本相同。

口服嗎啡：嗎啡可按下列方法使用。硫酸鹽或鹽酸鹽溶液，每4小時1次；片劑，每4小時1次；緩釋片，每12小時1次。

嗎啡的有效鎮(zhèn)痛劑量變化相當大，每4小時可小至5mg，也可大于1 000mg。大多數(shù)患者，每4小時10～30mg即可止痛。之所以有如此大的差異，是因為個體一系列生物藥效率的不同。恰當?shù)膭┝渴侵腹ぷ鲃┝?。應定時給藥，不要等到患者疼痛發(fā)作后再給。要根據(jù)疼痛程度使用，不要受估計壽命的限制。如果患者突感劇痛，應立即給予一次救急量。必要時1h后重復。疼痛緩解后，應規(guī)則用藥，必要時增加劑量。

其他阿片類鎮(zhèn)痛藥：大多數(shù)患者中至重度疼痛需使用阿片類鎮(zhèn)痛藥。嗎啡有效而易得，可作首選。如果患者不能耐受，可改用其他藥物。

標準化阿片：標準化阿片即稀釋后的嗎啡，其嗎啡含量可以不同，一般占10%。在某些國家，常和阿司匹林一起加工成片劑。

曲馬朵：曲馬朵是一種合成的中樞性鎮(zhèn)痛藥。具有阿片類和非阿片類藥物特性。胃腸道吸收迅速，保存70%的藥效。其藥效似乎是可待因的2倍，為嗎啡的1/5。胃腸外給藥時，曲馬朵的效能大約是嗎啡的1/10。生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的活性代謝物，其效能高于曲馬朵2～4倍，而血漿內(nèi)半衰期約6h。常用口服劑量為50～100mg，每4～6小時1次。與其他阿片類藥相比，同等劑量的曲馬朵很少出現(xiàn)便秘和呼吸抑制。曲馬朵不易成癮。

氫嗎啡酮：口服氫嗎啡酮的藥效約為嗎啡的8倍，注射時僅為嗎啡的6倍。活性維持3～4h。通常，最初劑量為：口服1～2mg，或皮下注射1mg。注射之前，患者應口服1/3～1/2口服劑量。

美沙酮：美沙酮是一種合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥，效能類似于嗎啡。口服給藥是皮下注射效能的1/2。血漿半衰期8～80h。7～14d后達穩(wěn)定水平。此特點應加以注意，否則易產(chǎn)生蓄積中毒，特別是病殘及老年患者。有效劑量類似嗎啡，鎮(zhèn)痛效果達6～12h。與嗎啡比較而言，使用美沙酮時應更加小心，特別是在開始時，因為病人的反應還未完全表現(xiàn)出來。如果同時使用精神性藥物更是如此?？菇Y(jié)核藥物利福平可以加速美沙酮的代謝，偶爾導致撤退綜合征。

左啡諾（左嗎喃）：左啡諾大約是嗎啡效能的5倍，鎮(zhèn)痛效果達6h。與美沙酮相似，反復使用可產(chǎn)生蓄積和鎮(zhèn)靜作用。正常情況下，最初劑量2mg，口服，每日4次。注射時，劑量減半。

由于哌替啶易成隱等毒副作用，目前臨床已較少使用，而以嗎啡代替。

氫可酮：氫可酮是一種合成的二甲基嗎啡衍生物，其結(jié)構(gòu)與可待因相似。鹽酸氫可酮具有較好的口服生物藥效性（50%～70%），效能類似嗎啡。鎮(zhèn)痛效應持續(xù)3～5h。極限劑量尚存爭議。加工成栓劑，可直腸給藥，產(chǎn)生相對較長的鎮(zhèn)痛作用。不良反應類似嗎啡。

丁丙諾啡：丁丙諾啡是一種部分性激動藥，它產(chǎn)生嗎啡樣作用。每日“天花板”劑量為3～5mg，因此它不能完全取代嗎啡。如果和嗎啡等同時應用，有可能降低鎮(zhèn)痛效果。因為部分阿片受體被丁丙諾啡取代。丁丙諾啡服用30min后起效，峰值在3h之后，有效時間為6～9h。多數(shù)患者8h1次，即能達到滿意效果。應舌下含服或胃腸外用藥（舌下用0.4mg相當于皮下注射0.3mg）。如口服，因被肝臟首先代謝，效能明顯降低。舌下含化丁丙諾啡的效能約為口服嗎啡的60倍，也就是說，每8小時舌下含化0.2mg丁丙諾啡，相當于每4小時口服6mg。如果丁丙諾啡不再能控制疼痛，應改用硫酸鹽嗎啡。此種情況下，嗎啡的始用劑量每日應100倍于先前丁丙諾啡的全日劑量。此劑量分為4h1次。

阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應

（1）便秘：便秘是最常見的不良反應?？奢o以緩瀉藥。

（2）惡心和嘔吐：中重度疼痛患者在服用阿片類藥物之后，有50%發(fā)生惡心和嘔吐?？杉佑弥雇滤?。

（3）嗜睡和意識模糊：應提醒患者，開始用藥時會出現(xiàn)嗜睡和意識模糊情況。常常在持續(xù)用藥3～5d后好轉(zhuǎn)。尤其是老年患者。但是，如果病人嗜睡過度，意識模糊加重，應該減少用量。一小部分患者可有明顯的持續(xù)性的鎮(zhèn)靜作用。除非瀕死患者，持續(xù)嗜睡狀態(tài)往往見于聯(lián)合使用精神性藥物的病人，如抗焦慮藥物和精神抑制藥物等。為避免出現(xiàn)持續(xù)嗜睡，精神性藥物可減量使用，也可以改為鎮(zhèn)靜作用輕一些的藥物，如把氯丙嗪改為氟哌啶醇等。有時可以用中樞興奮藥如利他林等。也可以改用其他阿片類鎮(zhèn)靜藥，例如，把嗎啡換成氫可酮、鹽酸嗎啡酮、左啡諾或美沙酮等。如果這些努力都不能使疼痛緩解，可以采用脊髓阻滯麻醉。

（4）呼吸抑制：由于阿片類藥物的劑量和疼痛水平持平，很少出現(xiàn)呼吸抑制。如果鎮(zhèn)靜作用過度，也可出現(xiàn)呼吸抑制，可見于治療之初，也可見于代謝異?；颊?。如果出現(xiàn)呼吸抑制，可立即靜脈注射納洛酮0.2～0.4mg，納洛酮是阿片受體拮抗藥。如果使用半衰期長的鎮(zhèn)痛藥物，如美沙酮或左啡諾，需每隔2～3h用1次納洛酮。用于丙諾啡導致的呼吸抑制，納洛酮的用量要大，最多可達4mg。

（5）罕見反應：偶爾出現(xiàn)阿片類藥物誘導的精神癥狀，也有由于組胺釋放有關的癥狀，如瘙癢、支氣管痙攣。對這類病人應換用更強的阿片類鎮(zhèn)痛藥。

阿片類鎮(zhèn)痛藥的其他給藥途徑：嗎啡及其他多數(shù)阿片類鎮(zhèn)痛藥都可口服給藥。然而到垂危期，由于不能服用，應使用其他途徑。

（1）直腸給藥：嗎啡可以直腸給藥，作用和口服類似。對于免疫力低下，白細胞減少的病人禁用。有嗎啡栓劑制品，劑量10～60mg。如果沒有栓劑，也可把嗎啡溶于10～20ml生理鹽水中灌腸。也可用緩釋制劑。其他一些阿片類鎮(zhèn)痛藥也可經(jīng)直腸給藥。但不適于腹瀉患者或大便失禁者。

（2）皮下給藥：既不能口服又不能直腸給藥的病人，可皮下注射。應盡量避免反復皮下注射，以免給病人增加痛苦。需要持續(xù)皮下注射的病人，可皮下置泵，以便間斷注入嗎啡，鹽酸嗎啡酮和左啡諾也能皮下注射。

（3）靜脈注射：可以靜脈推注，也可靜脈滴注。

無論是皮下注射，還是肌內(nèi)注射和靜脈注射，嗎啡和其他阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用劑量是相同的。

（4）椎管內(nèi)用藥：硬膜外及蛛網(wǎng)膜下隙用藥，不良反應很少見。對于不良反應大，疼痛又難以控制的患者可用此法。因為椎管內(nèi)用藥需要某些專門技術和導管器械，使用受到某些限制并應注意護理。

常規(guī)使用阿片類鎮(zhèn)痛藥并且出現(xiàn)機體依賴的患者，椎管內(nèi)給藥后可出現(xiàn)“撤退綜合征”?？山?jīng)原用藥途徑給予原量的1/4，連用幾日，逐漸減量，加以預防。

（5）經(jīng)皮膚給藥：使用枸櫞酸芬太尼，血漿中的濃度緩慢增高，12～24h達高峰濃度。在最初24h之內(nèi)，可能需要救急量，其劑量每小時75～350μg。病人一般都樂意接受這種用法，但是價格貴，有時貨源受限，此法會受到限制。

3.神經(jīng)病理性疼痛治療藥物　神經(jīng)受損所引起的疼痛，藥物鎮(zhèn)痛是主要手段?？蛇x用三環(huán)抗抑郁藥、抗驚厥藥、局部協(xié)同藥等。

治療神經(jīng)病理性疼痛，阿片類鎮(zhèn)痛藥可能有效，尤其是神經(jīng)受壓的患者。但是，神經(jīng)受壓的患者，只有把阿片類鎮(zhèn)痛藥和皮質(zhì)類固醇合用才能見效。嗎啡可以治療混合性神經(jīng)病理性疼痛，而三環(huán)抗抑郁藥和抗驚厥藥對體表燒灼痛和突然的刺痛效果較好。

（1）三環(huán)抗抑郁藥：阿米替林和丙米嗪應用廣泛。去甲替林無鎮(zhèn)靜作用，地昔帕明（去甲丙咪嗪）鎮(zhèn)靜作用輕，且有微弱的抗膽堿能作用。首次用量應視病人年齡、體重、先前用藥情況以及合并用藥情況而定。對有些病人，用10mg的小劑量即可見效，但是大多數(shù)需要25～50mg。根據(jù)鎮(zhèn)靜情況，有無直立性低血壓，有無口干情況，如能耐受應盡快增至30～50mg。之后，視1周來的用藥情況，疼痛是否緩解，不良反應是否克服，再決定逐步增加劑量。除去甲替林外，全日劑量應在就寢時服用。因為大部分三環(huán)抗抑郁藥具有鎮(zhèn)靜作用。幾天之后，50～100mg的量即可止痛。但是，止痛效果常不夠徹底。

兒童的推薦劑量為每千克體重0.5mg，必要時增加到每千克體重1mg。

（2）抗驚厥藥：大量臨床經(jīng)驗表明，神經(jīng)受損所致的疼痛，尤其是錐刺樣疼痛，抗驚厥藥如卡馬西平聯(lián)合丙戊酸，效果良好。

卡馬西平：卡馬西平開始應用時，劑量100mg，每日2次?？梢灾饾u加大劑量，隔幾天增加至200mg?？R西平能引起體內(nèi)酶的自主誘導，由此加速其自身代謝。所以，隨著時間的延長，一些不良反應（如嗜睡、共濟失調(diào)）可以得到改善。偶爾，卡馬西平也能引起白細胞減少。6周歲以下的兒童禁用此藥。年齡較大的兒童，開始劑量每日100mg（每千克體重2～3mg）。如有必要，某個階段內(nèi)可增至每日500mg?？R西平可以加劇化療引起的骨髓抑制。

丙戊酸：丙戊酸血漿半衰期長，且具有鎮(zhèn)靜作用?？梢猿Ｒ?guī)于就寢前一次給藥，初始量為500mg，老年患者為200mg。如有必要，每天增加200mg，3～4d后最大可達1～1.5g。因其會在體內(nèi)蓄積，之后需要逐漸減量。該藥有肝細胞毒性，有時是致命性的，2歲以下小兒禁用。

局部麻醉協(xié)同藥：靜脈給予的利多卡因和口服的氟卡尼、美西律是膜性穩(wěn)定藥物，能緩解神經(jīng)病理性疼痛。氟卡尼用量為50～200mg，一日2次；美西律150mg，一日2～4次。因為抗心律失常藥在某些環(huán)境下有時也能導致心律失常，因此，一般不主張將氟卡尼或美西律與三環(huán)抗抑郁藥同時應用。

4.輔佐藥物　輔佐藥物主要用于對抗鎮(zhèn)痛藥的不良反應或提高鎮(zhèn)痛效果，治療并存的精神疾病，如失眠、焦慮和抑郁等。

（1）止吐藥物：初次使用阿片類藥物，患者出現(xiàn)惡心時，應同時使用抗精神病藥，如氟哌啶醇1～2mg，每日1次，最大量可達5mg。也可用普魯氯哌嗪5mg，每8小時1次。最大劑量可達10mg，每4小時1次。少部分患者服用嗎啡后出現(xiàn)的惡心和嘔吐，不能被抗精神病藥解除，可能是藥物誘導的胃排空延遲所致?？捎眉籽趼绕瞻分委?，每8小時10mg，最大劑量為每4小時20mg。如嘔吐持續(xù)存在，可考慮改為皮下連續(xù)滴注嗎啡和甲氧氯普胺，每日60mg，連用數(shù)日。如果患者一天有數(shù)次嘔吐，最初2d，可注射給藥。

（2）緩瀉藥：通常，開始使用阿片類鎮(zhèn)痛藥時，就應給予緩瀉藥。其劑量各不相同。需1～2周才能摸準適宜劑量。除口服緩瀉藥之外，1/3至50%的患者需要使用緩瀉栓藥或者灌腸，尤其是在治療初期。多數(shù)病人需要有規(guī)律地使用腸蠕動刺激藥物，如番瀉葉，以對抗阿片類藥物導致的便秘。其劑量依病人而定。服用阿片類藥物的患者可以每日2次、每次2片服用番瀉葉片劑，必要時每4小時服用2片。

（3）皮質(zhì)類固醇：對晚期癌癥患者有較寬的指征。神經(jīng)受壓、脊髓受壓及顱內(nèi)壓增高的患者，使用皮質(zhì)類固醇有較好效果。潑尼松龍和地塞米松效果都較滿意。1mg地塞米松相當于7mg潑尼松龍。劑量應依具體情況而定。神經(jīng)受壓引起的疼痛，可每日用潑尼松龍20～40mg或地塞米松4～6mg，逐步減量，1周后用維持量。維持量多少也應根據(jù)鎮(zhèn)痛情況而定，一般不低于每日潑尼松龍15mg或地塞米松15mg。有時亦需要較大的劑量。顱內(nèi)壓增高的患者，開始每日量地塞米松以8～16mg為宜。1周后，減為維持量。脊髓受壓的病人，最初用量高達每日100mg，放射治療期間減至16mg。不良反應有水腫、消化不良，偶爾見胃腸道出血。也可出現(xiàn)近心端肌肉組織病變，易激動，輕度躁狂和機會性感染。如果和非類固醇抗炎藥物聯(lián)合應用，胃腸道不良反應將會增加。

（4）抗精神病藥：許多癌癥疼痛的患者需要使用抗精神病藥。有時，這可能是最好的止痛辦法。例如：對神經(jīng)損傷的病人使用三環(huán)抗抑郁藥就很好。另外一些患者可能需要止吐藥，如用氟哌啶醇治療阿片類藥物引起的嘔吐。還有一些患者，可能需用抗焦慮藥物，如地西泮（安定）。地西泮還可用于肌痙攣或肌筋膜炎癥所引起的疼痛。某些患者夜間需用鎮(zhèn)靜藥，而另外一些需用抗抑郁藥。如果體弱或營養(yǎng)不良癌癥患者，同時使用兩種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，如嗎啡加抗精神病藥，或兩種抗精神病藥合用，將產(chǎn)生較強的鎮(zhèn)靜效果。

（張來柱　李慎廉　于學勇）