目前，腫瘤發(fā)生機制提示，腫瘤主要是致癌因素作用于有遺傳先決條件的個體而產(chǎn)生。這一概念將近年分子遺傳學對癌基因和抑癌基因的研究，致癌物在體內(nèi)代謝的多型性（遺傳因素決定或誘導增強）與外環(huán)境和內(nèi)生性化學致癌物的作用統(tǒng)一起來，改變了以往將遺傳與環(huán)境因素單獨、對立地看待，或僅強調(diào)外因（環(huán)境致癌因素）的觀點。

表6-2-1　實驗性動物體內(nèi)致癌原代謝的酶學途徑

化學致癌物往往具有器官特異性，常針對上皮細胞并引起基因損傷（基因毒性）。化學因素所致的DNA損傷既可以直接來自環(huán)境暴露，也可以間接來自內(nèi)源性誘變途徑激活（如oxyradicals）。大部分化學因素引起的腫瘤起源于單細胞克隆，從正常細胞至癌前直到癌癥狀態(tài)需要一個多階段的基因改變積累過程。非基因毒性內(nèi)源性和外源性暴露及各種因素、持續(xù)暴露相同或不同基因毒性致癌物都可以改變化學誘致腫瘤的危險度。因此，化學致癌作用有明顯的致癌對象種屬、品系、家族、個體差異，以及器官與細胞特異性，其主要原因是由于代謝活化和受體的不同，而這些又為遺傳及環(huán)境因素所決定或影響。動物實驗發(fā)現(xiàn)，動物暴露于致癌物后，體細胞產(chǎn)生了與癌癥發(fā)病機制有關的一系列基因變化。對人類培養(yǎng)細胞的研究證實：哺乳動物對致癌物的反應在質(zhì)上極其相似，在量上差異很大，這提高了對人類化學致癌過程的認識。

（一）化學致癌過程

化學致癌過程至少有3個階段，即激發(fā)、促進、演變，其連續(xù)作用的最后結果是形成腫瘤。

1.激發(fā)（initiation）　是指化學致癌作用的第一步，即不可逆地將正常細胞轉變?yōu)槟[瘤細胞的起始步驟，一般認為是細胞增殖分裂過程中，基因受致癌因素作用發(fā)生突變，而這種突變又經(jīng)細胞分裂增殖被固定，并能傳代。激發(fā)劑一般被認為具有基因毒性（或遺傳毒性）。

2.促進（promotion）　是指促進激發(fā)階段形成的腫瘤細胞分裂生長的作用階段，其特點是單獨作用無效，必須在激發(fā)之后間隔數(shù)周給予，才能使腫瘤出現(xiàn)加速生長。促進作用有可逆性，有劑量效應關系及閾劑量?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些促癌物，如巴豆油及其提純的有效成分佛波醇酯、煙草中的兒茶酚胺類化合物、鹵代烴類對肝癌的促進作用。有的學者認為促進作用的主要機制是，促進劑作用于膜表面的受體，激活蛋白激酶C。蛋白激酶C是增強許多組織細胞生長的共同因素。由于促癌物具有閾劑量且其作用是可逆的，故認為這是腫瘤形成過程中較易受干擾的階段，最可能取得預防成效。

3.演變（progression）　是指腫瘤形成過程的促進階段之中或之后，細胞表現(xiàn)出不可逆的基因組合，在形態(tài)或生物行為方面，如生長加速、侵襲性、轉移能力及生化、免疫性能改變等獲得了腫瘤細胞的特性。演變可能涉及遺傳物質(zhì)的重大改變，如染色體的結構改變、易位、丟失或嵌入。由于細胞惡變有時自發(fā)產(chǎn)生，以致對演變物質(zhì)（或因素）未有足夠的研究。

化學致癌物按其作用的階段或機制可分為激發(fā)劑（能激發(fā)正常細胞轉變?yōu)槟[瘤細胞的化學物）、促進劑（能引起激發(fā)細胞或細胞群增殖的化學物）、惡變劑（能引起激發(fā)細胞或促進過程中的細胞轉變?yōu)闈撛趷盒约毎幕瘜W物）。如果能誘導正常細胞轉化惡變?yōu)槟[瘤細胞，兼具激發(fā)、促進和演變3種作用的化學致癌劑則成為完全致癌物。

（二）化學致癌作用原理

1.DNA修復失敗——致突變、致激發(fā)　致癌物經(jīng)過酶活化最終形成帶有親電子基團的終致癌物后，可與細胞的生物大分子結合，其中DNA是終致癌物攻擊的主要目標。終致癌物與DNA結合導致DNA的化學修飾，形成致癌物-DNA加合物。DNA加合物形成后可以造成多種形式的DNA損傷，如堿基替代、缺失、插入、顛換；甲基硝基亞硝基胍（MNNG）可導致堿基烷化；雙功能烷化劑可導致DNA交聯(lián)，亞硝胺類致癌物可引起DNA單鏈或雙鏈斷裂。這些損傷則進一步造成移碼突變、點突變，使DNA復制時發(fā)生堿基配對錯誤；DNA單鏈或雙鏈的斷裂及交聯(lián)損傷則影響DNA復制與轉錄，從而形成體細胞惡變的分子基礎。在多數(shù)情況下，這些損傷可被修復，受損細胞被清除，否則將導致可遺傳性的改變，最終誘發(fā)癌。DNA修復缺陷誘致癌的典型例子是白化病患者，這種患者缺乏DNA切除修復功能，對紫外線特別敏感，受紫外線照射后易發(fā)皮膚癌。作為惡性腫瘤激發(fā)階段的靶基因主要有2類，即原癌基因和抑癌基因。

（1）原癌基因突變：原癌基因是一類高度保守的基因，主要涉及到細胞生長、信號傳遞和核轉錄的蛋白質(zhì)，包括生長因子、生長因子受體、細胞間信號傳遞因子（如G蛋白和蛋白激酶）、核轉錄因子等。在生長因子或激素的作用下，原癌基因正常的、暫時的表達產(chǎn)物增加對機體的生長、發(fā)育和組織分化是必要的。但其持續(xù)激活、過度表達將導致惡性腫瘤。遺傳毒性化學致癌劑常誘發(fā)原癌基因突變，即為癌基因，編碼突變的蛋白質(zhì)，若該蛋白質(zhì)具有更強的活性，則可引發(fā)細胞癌變。如ras蛋白即是一個相對分子質(zhì)量為21000的家族，位于胞質(zhì)膜表面，能與GTP/GDP結合，功能是調(diào)控細胞對生長因子作用的敏感性。

（2）抑癌基因突變：抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)在細胞分裂周期起抑制作用，突變的抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)失去該功能。如p53基因的突變在多種誘發(fā)腫瘤時發(fā)現(xiàn)，缺乏p53基因的小鼠多在6～9個月齡時生癌致死。

2.凋亡障礙——突變促進和克隆生長　—遺傳毒性化合物和γ射線所致的DNA損傷的細胞中，p53基因編碼的蛋白質(zhì)水平大幅度升高，這種蛋白質(zhì)可阻斷細胞分裂的G1期，使細胞DNA在復制前修復或誘發(fā)凋亡。凋亡對已激發(fā)的細胞的克隆性增長有很強作用，前腫瘤細胞或突變細胞比正常細胞更易凋亡。凋亡可使腫瘤消退，如對激素依賴性腫瘤用抗性激素藥物可抑制腫瘤生長，似與性激素抑制凋亡有關。

3.非遺傳性致癌——有絲分裂促進劑和凋亡抑制劑　有些化學物質(zhì)不與DNA反應或誘發(fā)突變，但是長期接觸后也會致癌，這些化學物稱為非遺傳性毒性致癌劑，包括外源性有絲分裂劑（苯巴比妥、佛波醇酯類等）、內(nèi)源性有絲分裂劑（生長因子等）和作用于特殊細胞能促使有絲分裂的激素（如TSH、LH），以及慢性投藥可致細胞損傷的化學物（如氯仿）。這些物質(zhì)大多數(shù)可促進被遺傳性毒物激發(fā)的腫瘤細胞的生長，所以稱為促進劑。以前認為促進劑本身不能誘發(fā)腫瘤，但現(xiàn)在的研究表明，長時間接觸后促進劑也能誘發(fā)腫瘤。

非遺傳毒性致癌可促進自發(fā)或誘發(fā)突變細胞的癌變，可能與通過增加有絲分裂過程中自發(fā)突變的頻率以及抑制凋亡而增加DNA損傷細胞和突變細胞的數(shù)量，進而致癌有關。