椎間盤(pán)退變是指椎間盤(pán)的生物化學(xué)和組織結(jié)構(gòu)的改變，這種改變是所有生命個(gè)體自然老化過(guò)程中的一部分，生理性椎間盤(pán)退變的過(guò)程并無(wú)疼痛發(fā)生，但可降低椎間盤(pán)的生物力學(xué)性能，并影響脊柱運(yùn)動(dòng)單位之間的相互關(guān)系。對(duì)于椎間盤(pán)組織來(lái)說(shuō)，年齡的增長(zhǎng)和椎間盤(pán)退變的發(fā)生可以視為是兩種不同的過(guò)程，二者常合并存在，較難區(qū)分，而椎間盤(pán)退變對(duì)椎間盤(pán)疾病的影響作用更大。椎間盤(pán)作為人體最大的無(wú)血管組織，本身缺乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，又要承受人體軀干和上肢的重量，在日常的生活和勞動(dòng)中，勞損比其他組織更為嚴(yán)重，從而極易發(fā)生退變。

有關(guān)椎間盤(pán)退變的原因極其復(fù)雜，其確切的機(jī)制目前尚未明了。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了大量的研究認(rèn)為，椎間盤(pán)的退變過(guò)程可能與椎間盤(pán)組織的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少、椎間盤(pán)細(xì)胞的過(guò)度凋亡、基質(zhì)酶活性改變、炎癥及細(xì)胞因子、生物力學(xué)改變、自身免疫等因素有關(guān)，是一個(gè)多因素參與的過(guò)程，是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。

（一）椎間盤(pán)組織營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少是發(fā)生退變的始動(dòng)因素

大量的研究認(rèn)為，在椎間盤(pán)退變（intervertebral disc degeneration，IVDD）過(guò)程中，最重要的原因是椎間盤(pán)細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）中營(yíng)養(yǎng)成分的減少。

椎間盤(pán)細(xì)胞以軟骨樣細(xì)胞為主，營(yíng)養(yǎng)代謝作用極其緩慢。正常情況下軟骨細(xì)胞保持非常低的代謝率，其細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換率極低。即使在高氧環(huán)境下軟骨細(xì)胞也主要通過(guò)乳酸途徑進(jìn)行能量代謝。

椎間盤(pán)中髓核組織的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)極為復(fù)雜。從組織學(xué)觀察來(lái)看，在出生后8個(gè)月以前，纖維環(huán)周?chē)难芫嚯x髓核組織較遠(yuǎn)，而椎體骨髓的血管距離椎間盤(pán)髓核較近，僅隔一層約50μm厚的骨－軟骨終板，并且骨－軟骨終板內(nèi)有微血管穿過(guò)，直接與軟骨終板接觸，提供了髓核的營(yíng)養(yǎng)。8個(gè)月以后，這些微血管逐漸閉合，不再參與髓核組織的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使椎間盤(pán)成為人體最大的無(wú)血管組織，其本身的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和代謝產(chǎn)物的處理需要通過(guò)椎間盤(pán)以外的血管來(lái)進(jìn)行，髓核組織的營(yíng)養(yǎng)代謝主要依靠滲透作用，而軟骨終板本身具有半透膜的性質(zhì)，可以在不同滲透壓的情況下，參與椎間盤(pán)髓核的營(yíng)養(yǎng)代謝。

研究表明，營(yíng)養(yǎng)椎間盤(pán)的途徑主要有兩條：一是終板途徑，即營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)椎體周?chē)难苓M(jìn)入椎體的骨髓腔經(jīng)過(guò)血竇后再通過(guò)軟骨終板界面擴(kuò)散滲透到椎間盤(pán)，主要營(yíng)養(yǎng)纖維環(huán)（annulus fibrosus，AF）的內(nèi)層及髓核組織（nucleus pulposus，NP）；二是纖維環(huán)途徑（AF途徑），即營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)過(guò)纖維環(huán)表面的血管，主要營(yíng)養(yǎng)纖維環(huán)外層。軟骨終板既具有屏障功能，又有營(yíng)養(yǎng)中介作用。Ogata等使用氫廓清的方法研究了狗腰椎間盤(pán)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而證實(shí)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)軟骨終板滲透是椎間盤(pán)的主要營(yíng)養(yǎng)途徑。

軟骨終板為透明軟骨，其細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分是Ⅱ型膠原和蛋白多糖（proteoglycans，PG），蛋白多糖合成和轉(zhuǎn)化與受力環(huán)境、年齡增長(zhǎng)過(guò)程等密切相關(guān)。終板內(nèi)的軟骨細(xì)胞可以合成髓核的基質(zhì)成分，產(chǎn)生蛋白多糖。如果軟骨終板發(fā)生鈣化，產(chǎn)生的蛋白多糖就會(huì)減少，使髓核組織的含水能力降低，導(dǎo)致椎間盤(pán)進(jìn)一步退變。實(shí)驗(yàn)證明，蛋白多糖對(duì)軟骨終板的鈣化和骨化作用有一定的抑制作用。蛋白多糖中的硫酸軟骨素（chondroitin sulfate，CS）的合成是個(gè)需氧過(guò)程，而硫酸角質(zhì)素（keratan sulfate，KS）的合成是個(gè)無(wú)氧過(guò)程，在缺氧環(huán)境中CS合成明顯減少，導(dǎo)致蛋白多糖聚合體解聚，含量減少，構(gòu)成成分發(fā)生變化，對(duì)軟骨終板鈣化的抑制作用減弱，導(dǎo)致椎間盤(pán)發(fā)生退變。

在生長(zhǎng)過(guò)程中椎間盤(pán)體積增大，而供應(yīng)椎間盤(pán)動(dòng)脈的數(shù)量也會(huì)隨著機(jī)體的老化而減少，椎間盤(pán)周?chē)┑臏p少，降解的基質(zhì)大分子在局部積聚和椎間盤(pán)含水量的降低影響了代謝產(chǎn)物通過(guò)基質(zhì)的彌散，進(jìn)一步損害了椎間盤(pán)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，以致形成惡性循環(huán)。Nerlich、Buckwalter等的研究證實(shí)，椎間盤(pán)發(fā)生退變的關(guān)鍵因素是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)減少。他們認(rèn)為軟骨終板發(fā)生硬化、鈣化、增厚后會(huì)導(dǎo)致椎間盤(pán)和軟骨終板有氧血液的供應(yīng)減少，同時(shí)妨礙代謝產(chǎn)物的排出，使乳酸產(chǎn)物積聚，局部pH降低，加速了椎間盤(pán)內(nèi)細(xì)胞死亡或凋亡，并可形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致椎間盤(pán)基質(zhì)降解。有學(xué)者認(rèn)為，椎間盤(pán)退變的標(biāo)志是軟骨終板退變后有新生血管侵入椎間盤(pán)組織。Oda等研究了從新生兒到老年人的頸椎間盤(pán)，發(fā)現(xiàn)軟骨終板退變的標(biāo)志是軟骨內(nèi)鈣化，并觀察到髓核組織與軟骨終板交界處的細(xì)胞活力最強(qiáng)，進(jìn)而推測(cè)髓核的軟骨細(xì)胞可能起源于軟骨終板的軟骨細(xì)胞表層，并認(rèn)為只要軟骨終板保持良好狀態(tài)，髓核組織就可再生。因此，如何阻止軟骨終板鈣化，增加椎間盤(pán)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，將是預(yù)防軟骨終板鈣化乃至整個(gè)椎間盤(pán)退變的關(guān)鍵?？梢?jiàn)軟骨終板鈣化等引起椎間盤(pán)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)減少是導(dǎo)致椎間盤(pán)退變的始動(dòng)因素。

（二）椎間盤(pán)細(xì)胞的過(guò)度凋亡是導(dǎo)致椎間盤(pán)內(nèi)細(xì)胞減少的直接原因

退變性疾病是在多種因素作用下機(jī)體某些器官功能的過(guò)早衰退，組織學(xué)上表現(xiàn)為特定器官內(nèi)的功能細(xì)胞數(shù)量減少。椎間盤(pán)內(nèi)活細(xì)胞減少以及隨之而來(lái)的細(xì)胞外基質(zhì)的合成減少和成分的變化，是導(dǎo)致椎間盤(pán)退變的病理基礎(chǔ)，而椎間盤(pán)細(xì)胞的過(guò)度凋亡則是引起活細(xì)胞下降的直接原因。

研究表明，椎間盤(pán)的退變與細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)機(jī)制異常有關(guān)。退變椎間盤(pán)的活性細(xì)胞有較高的凋亡發(fā)生率。有學(xué)者認(rèn)為椎間盤(pán)組織營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少、局部乳酸代謝產(chǎn)物積聚、pH值降低、氧自由基增多、生長(zhǎng)因子減少等可能是誘導(dǎo)椎間盤(pán)內(nèi)活細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞凋亡的微環(huán)境，但其確切的機(jī)制目前尚不清楚。

目前認(rèn)為，椎間盤(pán)細(xì)胞凋亡最重要的始動(dòng)因素是椎間盤(pán)承受了過(guò)度載荷。Ariga等將鼠尾椎間盤(pán)組織離體后進(jìn)行培養(yǎng)，同時(shí)向培養(yǎng)瓶中施加0～1．0MPa的靜態(tài)壓迫載荷24h，發(fā)現(xiàn)不加載荷時(shí)檢測(cè)不到細(xì)胞凋亡，隨著所加載荷逐漸增大，細(xì)胞的凋亡指數(shù)（apoptotic index，AI）也會(huì)逐漸增高。Lotz等的研究同樣證實(shí)了這一結(jié)果，還進(jìn)一步提出椎間盤(pán)細(xì)胞凋亡程度，與所施加的載荷大小和作用時(shí)間相關(guān)?？梢?jiàn)，椎間盤(pán)承受過(guò)度的負(fù)荷會(huì)誘導(dǎo)或加重椎間盤(pán)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，但具體的生物力學(xué)作用機(jī)制如何，尚需進(jìn)行深入的研究。

有關(guān)椎間盤(pán)細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，目前尚無(wú)一致的看法。金明熙等首先發(fā)現(xiàn)在退變的椎間盤(pán)組織中Fas/APO－1蛋白有較高的表達(dá)，而Fas/APO－1是一個(gè)重要的細(xì)胞凋亡信號(hào)受體，提示退變的椎間盤(pán)組織中可能存在著死亡受體細(xì)胞凋亡途徑。而隨后Park等發(fā)現(xiàn)在破裂型椎間盤(pán)組織中Fas陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)較非破裂型中得多，從而提示椎間盤(pán)內(nèi)細(xì)胞可能是通過(guò)Fas/FasL途徑發(fā)生凋亡。這些研究表明，椎間盤(pán)細(xì)胞可能是通過(guò)死亡受體途徑發(fā)生細(xì)胞凋亡。Rannou等的研究發(fā)現(xiàn)，在退變椎間盤(pán)組織中凋亡指數(shù)和抗細(xì)胞色素C染色的陽(yáng)性程度均增高，以過(guò)度載荷誘導(dǎo)鼠的纖維環(huán)細(xì)胞凋亡時(shí)，發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞色素C強(qiáng)烈釋放而未見(jiàn)FasL的產(chǎn)生；通過(guò)對(duì)兔纖維環(huán)細(xì)胞的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)的caspase－9活性增高，線(xiàn)粒體的膜電位降低，他們認(rèn)為椎間盤(pán)細(xì)胞可能是通過(guò)線(xiàn)粒體途徑凋亡的。這一發(fā)現(xiàn)似乎與Park等的研究結(jié)果不一致，但Li等的研究提示，細(xì)胞凋亡過(guò)程中死亡受體途徑和線(xiàn)粒體途徑是可以交叉的。

目前發(fā)現(xiàn)，白介素－1β轉(zhuǎn)化酶（interleukin－1βconverting enzyme，ICE）是細(xì)胞凋亡的核心，各種引起凋亡的因素均需先激活I(lǐng)CE才能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。李小川等發(fā)現(xiàn)ICE在退變的椎間盤(pán)組織中含量高于正常椎間盤(pán)，提示ICE在椎間盤(pán)退變的發(fā)生發(fā)展中有一定作用。

研究表明，某些生長(zhǎng)因子對(duì)椎間盤(pán)細(xì)胞凋亡具有一定的抑制作用，這為椎間盤(pán)退變的防治提供了新的思路。Gruber等將椎間盤(pán)細(xì)胞進(jìn)行體外單層培養(yǎng)，并在培養(yǎng)液中加入不同濃度的胰島素樣生長(zhǎng)因子－1（insulinlike growth factor－1，IGF－1）和血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet－derived growth factor，PDGF），結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種生長(zhǎng)因子均可降低椎間盤(pán)細(xì)胞的凋亡指數(shù)，并且抑制效應(yīng)與生長(zhǎng)因子的濃度相關(guān)，但在體外進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)尚不能充分模擬椎間盤(pán)的體內(nèi)環(huán)境，其抑制效應(yīng)仍需進(jìn)一步深入研究。

總之，普遍認(rèn)為椎間盤(pán)細(xì)胞的過(guò)度凋亡是椎間盤(pán)細(xì)胞減少的直接原因，而椎間盤(pán)細(xì)胞減少和基質(zhì)合成的減少及成分的改變是椎間盤(pán)退變的病理基礎(chǔ)，但細(xì)胞凋亡的具體誘因、信號(hào)傳導(dǎo)途徑、調(diào)節(jié)機(jī)制以及在椎間盤(pán)退變和突出中所起的作用如何，目前尚不明了。

（三）基質(zhì)酶活性的改變?cè)谧甸g盤(pán)退變中的作用

椎間盤(pán)組織的特征是有大量的細(xì)胞外基質(zhì)、稀疏的細(xì)胞以及缺少血管、淋巴管和神經(jīng)纖維（除纖維環(huán)的最外層），這種特點(diǎn)使得椎間盤(pán)更容易發(fā)生退行性變。椎間盤(pán)的主要基質(zhì)成分是膠原和蛋白多糖，膠原提供彈性和將椎間盤(pán)錨固在椎體和軟骨終板上，蛋白多糖通過(guò)與水的結(jié)合而具有黏彈性，可對(duì)抗壓應(yīng)力、分散和吸收負(fù)荷。椎間盤(pán)退變的過(guò)程涉及基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白的破壞，包括存在于細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原和蛋白多糖，椎間盤(pán)基質(zhì)成分的改變是椎間盤(pán)力學(xué)特征喪失的直接原因。

一般認(rèn)為，基質(zhì)蛋白酶在椎間盤(pán)退變中具有主要作用，基質(zhì)酶活性的改變是椎間盤(pán)退變的中間環(huán)節(jié)，基質(zhì)降解酶活性升高，可對(duì)相應(yīng)的底物產(chǎn)生分解、破壞作用，加劇了椎間盤(pán)的進(jìn)一步退變。也有人認(rèn)為，椎間盤(pán)中基質(zhì)酶及其抑制劑的數(shù)量及活性維持了椎間盤(pán)基質(zhì)合成與降解之間的平衡，若平衡被打破必將導(dǎo)致基質(zhì)成分的改變：如Ⅰ型膠原取代Ⅱ型膠原，Ⅲ型膠原的出現(xiàn)，非還原性共價(jià)交聯(lián)的累積，蛋白多糖特別是聚合體含量下降，髓核含水量減少等是退變的椎間盤(pán)基質(zhì)成分的主要生化改變，異?；蜻^(guò)量的基質(zhì)降解酶的出現(xiàn)是其重要原因。

椎間盤(pán)是一個(gè)無(wú)血管的組織，其基質(zhì)成分的降解主要依靠自身各種降解酶的作用。大量的研究表明，在椎間盤(pán)基質(zhì)中存在基質(zhì)代謝的酶系統(tǒng)，這些酶在中性pH條件下降解基質(zhì)成分。其中最重要的基質(zhì)降解酶是中性蛋白酶，可分為兩大類(lèi)：基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和絲氨酸蛋白酶（serine proteinase，SP）。

MMPs是細(xì)胞外基質(zhì)的固有成分，由軟骨細(xì)胞分泌，是一組依賴(lài)于Zn2＋并以細(xì)胞外基質(zhì)成分為底物的蛋白水解酶。MMPs可分4個(gè)亞型：膠原酶（MMP－1、MMP－8、MMP－13）、基質(zhì)溶解酶（MMP－3、MMP－10、MMP－11）、明膠酶（MMP－2、MMP－9）和膜蛋白酶（MMP－12、MMP－19等），這些酶在通常情況下處于無(wú)活性狀態(tài)，可通過(guò)蛋白水解作用而激活，又能被基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinases TIMPs）和乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）所抑制。

TIMPs是一類(lèi)由細(xì)胞分泌的糖蛋白酶，可與活化狀態(tài)的MMPs以1∶1克分子比例不可逆且穩(wěn)定地非共價(jià)結(jié)合。TIMPs可阻止或延緩酶原型MMPs轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ钚蚆MPs，有效抑制MMPs對(duì)膠原的過(guò)度降解。

對(duì)人腰椎間盤(pán)組織進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)能夠合成基質(zhì)降解酶，而且基質(zhì)降解酶可以在基質(zhì)中活化，但對(duì)椎間盤(pán)細(xì)胞產(chǎn)生不同的金屬蛋白酶的能力知之甚少。近年來(lái)，許多學(xué)者在椎間盤(pán)的培養(yǎng)體系和組織提取物中證實(shí)了MMPs的存在。Sedowofia等研究了人腰椎間盤(pán)纖維環(huán)和髓核的組織提取物，在所有樣本中均發(fā)現(xiàn)了膠原酶、明膠酶和彈性蛋白酶，髓核組織內(nèi)膠原酶的活性比纖維環(huán)內(nèi)得高，明膠酶和彈性蛋白酶沒(méi)有明顯差別；明膠酶的活性比膠原酶高5倍，膠原酶以活性和非活性形式存在，而其他酶均以活性形式存在。并認(rèn)為隨著椎間盤(pán)老化，酶抑制物合成減少，溶酶體內(nèi)的組織蛋白酶的釋放，激活潛伏狀態(tài)的膠原酶，使細(xì)胞外基質(zhì)分解加速。姜為民等認(rèn)為血管侵入椎間盤(pán)可滿(mǎn)足MMPs激活所需要的條件，進(jìn)而導(dǎo)致基質(zhì)的快速降解。Liu等發(fā)現(xiàn)椎間盤(pán)內(nèi)存在MMP－3和TIMP－1活性，MMP－3可降解蛋白聚糖聚合體，減少髓核的親水作用。Nishida的研究發(fā)現(xiàn)，隨著椎間盤(pán)退變的加劇，椎間盤(pán)細(xì)胞的MMP－3染色和TIMP－1染色陽(yáng)性率增加，且血清水平也增加，還認(rèn)為兩者的不平衡加速了椎間盤(pán)基質(zhì)破壞。這些研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶在椎間盤(pán)的退變過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，但其確切的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步深入研究。

絲氨酸蛋白酶（serine proteinase，SP）主要包括胰蛋白酶、彈性蛋白酶、凝血因子Ⅺ、凝血酶和激肽釋放酶。其中與椎間盤(pán)退變有關(guān)的SP為彈性蛋白酶，能裂解多種底物，如椎間盤(pán)的蛋白聚糖、明膠及彈性蛋白等。Fujita等首先從人尸體椎間盤(pán)中獲得一些中性蛋白酶，這些酶能夠在中性pH條件下降解彈性蛋白和明膠，后被認(rèn)為是絲氨酸蛋白酶，并發(fā)現(xiàn)此酶在正常椎間盤(pán)終板僅有輕度活性，在纖維環(huán)和髓核中沒(méi)有活性，但在退變椎間盤(pán)，特別是在髓核和軟骨終板內(nèi)有較高的活性，并認(rèn)為這是引起椎間盤(pán)退變的重要因素。許多研究表明正常椎間盤(pán)內(nèi)存在多種絲氨酸蛋白酶抑制劑（serine proteinase inhibitory，SPI）。Melrose等證實(shí)椎間盤(pán)內(nèi)存在SPI，可強(qiáng)力抑制人白細(xì)胞彈性蛋白酶，它在維持椎間盤(pán)基質(zhì)穩(wěn)定性方面起重要作用，而在退變椎間盤(pán)中，SPI水平明顯低于正常人，這可能導(dǎo)致絲氨酸蛋白酶與其抑制劑的比例失衡，加劇了椎間盤(pán)基質(zhì)成分的降解，促進(jìn)了椎間盤(pán)的退變。

目前對(duì)基質(zhì)降解酶在椎間盤(pán)退變中的作用的認(rèn)識(shí)大多來(lái)源于對(duì)手術(shù)切除的突出的椎間盤(pán)和椎間盤(pán)組織的培養(yǎng)體系，但突出的椎間盤(pán)與椎間盤(pán)的退變不是同一概念。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在突出的椎間盤(pán)中基質(zhì)降解酶大多來(lái)源于肉芽組織中的巨噬細(xì)胞，這可能表明，突出椎間盤(pán)中的降解酶可能與椎間盤(pán)突出物的降解吸收有關(guān)，抑或是炎癥介質(zhì)參與了椎間盤(pán)基質(zhì)的降解。但基質(zhì)降解酶活性改變及基質(zhì)降解酶抑制物減少的原因目前尚不清楚，其引起椎間盤(pán)退變的具體作用機(jī)制還需深入研究。

（四）炎癥及細(xì)胞因子在椎間盤(pán)退變中的作用

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和分子免疫學(xué)的迅速發(fā)展以及對(duì)細(xì)胞因子研究的深入，炎性細(xì)胞因子在椎間盤(pán)退變中作用越來(lái)越受到重視。大量的研究表明，退變的椎間盤(pán)組織能產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，這就提示椎間盤(pán)的退變與其局部的炎癥反應(yīng)及炎性細(xì)胞因子有關(guān)。在椎間盤(pán)退變中，炎性細(xì)胞因子的存在是疾病的原因還是結(jié)果，目前還不清楚。最有可能的解釋是炎性細(xì)胞因子可能是通過(guò)自分泌或旁分泌的方式作用于椎間盤(pán)細(xì)胞，通過(guò)改變其生物學(xué)行為和（或）產(chǎn)生病理效應(yīng)，而參與椎間盤(pán)的退變。退變的椎間盤(pán)細(xì)胞生物化學(xué)行為改變后，可產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞因子從而引起椎間盤(pán)突出。椎間盤(pán)突出后，又反過(guò)來(lái)刺激各種炎性因子的產(chǎn)生。二者相互促進(jìn)，互為因果。有研究認(rèn)為，退變的椎間盤(pán)髓核組織可釋放炎癥介質(zhì)并發(fā)生漏逸，炎性細(xì)胞因子的出現(xiàn)，可能既是椎間盤(pán)退變的結(jié)果，但同時(shí)又是重要的炎性促進(jìn)劑，能進(jìn)一步加劇椎間盤(pán)的退變。

有關(guān)的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子種類(lèi)繁多，目前認(rèn)為白細(xì)胞介素－1（interleukin－1，IL－1）、白細(xì)胞介素－6（IL－6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）、磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等是與椎間盤(pán)退變有關(guān)的重要的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子。

研究發(fā)現(xiàn)，IL－1在椎間盤(pán)退變的病理過(guò)程中占有重要的地位，IL－1可通過(guò)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，引起蛋白多糖的降解。田慶顯等發(fā)現(xiàn)IL－1可以通過(guò)影響MMPs的生物活性以及抑制基質(zhì)中蛋白多糖的合成而導(dǎo)致椎間盤(pán)退變的發(fā)生，而且這種作用呈現(xiàn)明顯的時(shí)間和濃度依賴(lài)性。Rannou等發(fā)現(xiàn)IL－1能促使椎間盤(pán)細(xì)胞產(chǎn)生的前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）和磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）增加，且分泌量呈劑量依賴(lài)性增加，而后兩者作為重要的炎癥介質(zhì)，能導(dǎo)致椎間盤(pán)的退變，IL－1還能同時(shí)能誘導(dǎo)酪蛋白酶（casease）mRNA的產(chǎn)生，減少纖維環(huán)中總的蛋白多糖含量，從而導(dǎo)致椎間盤(pán)退變加劇。

IL－6是一種來(lái)源廣泛的細(xì)胞因子，它可被多種淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞自發(fā)地或在各種因素刺激下產(chǎn)生。IL－6是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中一種多效應(yīng)的細(xì)胞因子，對(duì)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及其基因表達(dá)都有影響，IL－6是重要的炎癥促進(jìn)劑，可刺激炎癥細(xì)胞聚集、激活和炎癥介質(zhì)的釋放，促進(jìn)腰椎間盤(pán)退變的炎癥過(guò)程。有實(shí)驗(yàn)證明，腰椎間盤(pán)中的IL－6可能是通過(guò)自分泌或旁分泌方式產(chǎn)生，并作用于椎間盤(pán)細(xì)胞而產(chǎn)生了病理學(xué)效應(yīng)。也有人認(rèn)為，IL－6在突出的腰椎間盤(pán)中，可能是通過(guò)影響椎間盤(pán)基質(zhì)降解酶抑制劑而發(fā)揮作用的。有資料提示IL－6可引起軟骨基質(zhì)的蛋白多糖丟失，抑制成纖維細(xì)胞合成膠原，從而在腰椎間盤(pán)退變中發(fā)揮作用。李新友等對(duì)正常和突出的椎間盤(pán)組織分別進(jìn)行體外培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)突出的腰椎間盤(pán)組織培養(yǎng)液中IL－6含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常的椎間盤(pán)組織，提示IL－6可能參與了腰椎間盤(pán)退變的過(guò)程。研究認(rèn)為，在椎間盤(pán)退變的病理過(guò)程中有自身免疫反應(yīng)機(jī)制參與，IL－6還可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能而促進(jìn)椎間盤(pán)自身免疫反應(yīng)，從而加劇椎間盤(pán)的退變過(guò)程?？傊琁L－6在腰椎間盤(pán)退變中的作用是多方面的，具體作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步深入研究。

TNF－α是由活化的單核細(xì)胞和（或）巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，在人體內(nèi)能產(chǎn)生TNF－α的細(xì)胞種類(lèi)很多。目前認(rèn)為，TNF－α主要有以下作用：可以上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性和基因表達(dá)；能刺激產(chǎn)生其他炎性細(xì)胞因子，如IL－1、IL－6、IL－8和PGE2等；能刺激細(xì)胞遷徙，改變內(nèi)皮細(xì)胞的通透性；能降低基質(zhì)中膠原和蛋白多糖的合成；能刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。

Olmarker等應(yīng)用單克隆抗TNF－α抗體對(duì)椎間盤(pán)組織進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)退變的髓核細(xì)胞中存在TNF－α，并證明突出的椎間盤(pán)髓核所釋放的TNF－α可啟動(dòng)一系列的神經(jīng)病理變化。趙太茂等的研究也證實(shí)，TNF－α在退變的椎間盤(pán)組織中有高度表達(dá)，并認(rèn)為其作用與IL－1類(lèi)似。Murakami等發(fā)現(xiàn)IL－1 及TNF－α可以導(dǎo)致Sox9基因mRNA和蛋白表達(dá)水平降低，從而進(jìn)一步影響Ⅱ型膠原等的基因表達(dá)及軟骨細(xì)胞的發(fā)育成熟。

但關(guān)于椎間盤(pán)組織中TNF－α的來(lái)源及其機(jī)制，目前仍未明了。有研究認(rèn)為，在椎間盤(pán)退變和突出的同時(shí)，椎間盤(pán)細(xì)胞就開(kāi)始產(chǎn)生TNF－α和IL－1等炎性細(xì)胞因子，而這些炎性細(xì)胞因子可以從細(xì)胞內(nèi)遷移到細(xì)胞外，導(dǎo)致突出的椎間盤(pán)內(nèi)巨噬細(xì)胞集聚，由于聚集的巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的吞噬功能及其釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶的作用，突出的椎間盤(pán)組織可逐漸被吸收。

磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）調(diào)控著許多生理和病理過(guò)程。它是一種脂降解酶，能使細(xì)胞膜糖磷脂水解為溶血磷脂、游離脂肪酸和花生四烯酸，而花生四烯酸在脂氧化酶作用下又可分別生成5－脂氧化酶產(chǎn)物（如白三烯A4、B4、D4、E4等）和環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物（如PGG2、PGH2等）。其中PLA2的活性可被糖皮激素抑制。而環(huán)氧化酶活性可被非甾體類(lèi)抗炎藥物（NSAIDS）抑制。因此PLA2在此鏈?zhǔn)椒磻?yīng)中是限速酶，PLA2不僅是重要的炎癥介質(zhì)和致痛物質(zhì)，也被認(rèn)為是局部組織炎癥的特殊標(biāo)志。Saal等發(fā)現(xiàn)在突出的腰椎間盤(pán)中PLA2活性異常高，并認(rèn)為可能是椎間盤(pán)變性致神經(jīng)根痛的主要產(chǎn)生機(jī)制。PLA2是如何產(chǎn)生的，目前尚不清楚。Joseph Chang等發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素－1（Interleukin－1，IL－1）能刺激對(duì)其敏感的細(xì)胞釋放PLA2而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

BMP是TGF－β超家族成員之一。Takae等發(fā)現(xiàn)BMP及其受體在退變的椎間盤(pán)組織中有異常高的表達(dá)，認(rèn)為BMP及其受體在椎間盤(pán)退變的過(guò)程中起了重要作用。戎利民等通過(guò)用抗BMP單抗對(duì)退變的椎間盤(pán)組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)退變組中椎間盤(pán)組織中BMP抗體呈陽(yáng)性，而非退變組中的BMP抗體為陰性，提示BMP的高表達(dá)與椎間盤(pán)退變及邊緣鈣化等病理過(guò)程密切相關(guān)。陳巖等報(bào)道不同濃度的TGF－β對(duì)纖維環(huán)及髓核細(xì)胞中的Ⅰ型、Ⅲ型膠原mRNA發(fā)揮劑量依賴(lài)性的正向調(diào)節(jié)作用，TGF－β在正常椎間盤(pán)中發(fā)揮其生理性調(diào)節(jié)作用，而在退變的椎間盤(pán)中其含量不斷增多，結(jié)果導(dǎo)致Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成進(jìn)一步增加，并逐漸取代Ⅱ型膠原，最終椎間盤(pán)纖維化，使得髓核生物力學(xué)特性降低，這與退變的椎間盤(pán)的病理檢測(cè)是一致的。

胡有谷等使用椎間盤(pán)退變細(xì)胞模型，證實(shí)TGF－β對(duì)間盤(pán)細(xì)胞中Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA有調(diào)節(jié)作用。TGF－β對(duì)椎間盤(pán)細(xì)胞發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，這種作用在傳代細(xì)胞更為明顯，提示TGF－β與退變椎間盤(pán)中Ⅰ、Ⅲ型膠原的不斷增多有密切關(guān)系。TGF－β對(duì)Ⅲ型膠原的調(diào)節(jié)作用明顯弱于Ⅰ型膠原，它通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞等合成Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA水平的增多，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)膠原的合成為最主要的作用方式，同時(shí)TGF－β可介導(dǎo)由于缺氧而刺激Ⅰ型膠原mRNA水平的提高。隨著椎間盤(pán)退變，髓核中脊索細(xì)胞逐漸消失，類(lèi)軟骨細(xì)胞也開(kāi)始?jí)乃溃⒅饾u去分化而成為纖維樣細(xì)胞外觀，功能上也由表達(dá)Ⅱ型膠原轉(zhuǎn)化為表達(dá)Ⅰ、Ⅲ型膠原，而TGF－β起正反饋?zhàn)饔?，使Ⅰ、Ⅲ型膠原合成進(jìn)一步增加，髓核纖維化，促進(jìn)椎間盤(pán)退變的發(fā)生。

NO作為一種新型的炎癥介質(zhì)在椎間盤(pán)退變中可能起重要作用，但許多詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在腰椎間盤(pán)退變的發(fā)生機(jī)制中，NO產(chǎn)生的自由基可抑制椎間盤(pán)細(xì)胞合成及分泌蛋白多糖和膠原蛋白，并促進(jìn)基質(zhì)中蛋白多糖和膠原蛋白的降解來(lái)促使其退變的發(fā)生。

NO的作用主要涉及兩方面：一方面影響椎間盤(pán)退變中的炎癥反應(yīng)進(jìn)程；另一方面影響椎間盤(pán)細(xì)胞外基質(zhì)的正常代謝。NO具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性功能，它可通過(guò)兩種途徑產(chǎn)生組織損傷。其一，高濃度的NO能抑制多種與線(xiàn)粒體電荷傳遞系統(tǒng)及檸檬酸循環(huán)有關(guān)的酶，通過(guò)與酶的硫鐵中心結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞中鐵減少而抑制線(xiàn)粒體呼吸鏈，引起細(xì)胞損傷；其二，NO與超氧化陰離子O2－反應(yīng)生成過(guò)氧化亞硝基陰離子ONOO－。ONOO－在堿性條件下相當(dāng)穩(wěn)定，一旦遇到酸性條件，便迅速分解為具有很強(qiáng)毒性作用的OH－和NO2－自由基。這兩種自由基的氧化性都非常強(qiáng)，且具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，從而造成組織細(xì)胞損傷。Palmer等證實(shí)，IL－1可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生NO，而NO具有介導(dǎo)抑制軟骨細(xì)胞合成蛋白多糖的作用，低劑量的NO即可刺激軟骨細(xì)胞合成PGE2。Taskiran等的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一結(jié)果，并表明NO可介導(dǎo)IL－1刺激軟骨細(xì)胞合成PGE2，從而抑制Ⅱ型、Ⅸ型膠原合成，促進(jìn)Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成，最終造成椎間盤(pán)中Ⅰ型和Ⅱ型膠原的比值發(fā)生改變，促進(jìn)椎間盤(pán)退變。Kohyama等發(fā)現(xiàn)NO可通過(guò)抑制胸腺嘧啶脫氧核苷（thymine deoxyriboside，3H－TdR）合成而加劇DNA斷裂，誘導(dǎo)椎間盤(pán)細(xì)胞凋亡的加劇而影響細(xì)胞外基質(zhì)的正常代謝。這些研究表明，NO在體內(nèi)有加速椎間盤(pán)退變的作用。

總之，炎癥及炎性細(xì)胞因子在椎間盤(pán)退變的過(guò)程中起著重要作用，大部分炎性細(xì)胞因子主要起炎癥介質(zhì)的作用，其含量增加會(huì)促進(jìn)椎間盤(pán)細(xì)胞外基質(zhì)降解、促進(jìn)椎間盤(pán)中的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致椎間盤(pán)退變及相關(guān)癥狀的發(fā)生，但這些炎性細(xì)胞因子的來(lái)源如何，具體作用和調(diào)節(jié)機(jī)制怎樣仍需進(jìn)行深入研究。

（五）年齡增長(zhǎng)與椎間盤(pán)退變的關(guān)系

普遍認(rèn)為，腰椎間盤(pán)的退變與年齡增長(zhǎng)密切相關(guān)。隨年齡的增長(zhǎng)，椎間盤(pán)的體積、形狀、結(jié)構(gòu)及其基質(zhì)成分發(fā)生了巨大變化，椎間盤(pán)中的基質(zhì)成分和細(xì)胞減少，改變了脊柱的力學(xué)特性，使椎體之間的運(yùn)動(dòng)能力降低。其中最重要的原因是椎間盤(pán)中央營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的降低，細(xì)胞代謝廢物的堆積及降解的基質(zhì)產(chǎn)物的積累，引起pH降低，并進(jìn)而影響盤(pán)內(nèi)細(xì)胞的功能甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此隨著年齡的增長(zhǎng)，椎間盤(pán)退變是不可避免的。有研究表明，椎間盤(pán)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)減少、椎間盤(pán)內(nèi)活性細(xì)胞減少、隨著年齡增長(zhǎng)椎間盤(pán)細(xì)胞開(kāi)始衰老、翻譯后蛋白質(zhì)的修飾、基質(zhì)降解分子的積累、基質(zhì)的疲勞等機(jī)制可能參與了與增齡有關(guān)的椎間盤(pán)退變。

（六）椎間盤(pán)退變與自身免疫反應(yīng)的關(guān)系

腰椎間盤(pán)突出癥的自身免疫學(xué)說(shuō)，最早是由Naylar等基于椎間盤(pán)的特殊解剖結(jié)構(gòu)而提出來(lái)的。髓核是人體內(nèi)最大的無(wú)血管組織，根據(jù)免疫學(xué)家Bumet的克隆選擇學(xué)說(shuō)，髓核作為“隔離抗原”存在，一旦突出暴露于免疫系統(tǒng)可能成為不能被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別的“非已”成分，即可導(dǎo)致免疫應(yīng)答形成，激發(fā)機(jī)體自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致慢性炎癥發(fā)生，引發(fā)臨床癥狀。

一般認(rèn)為，椎間盤(pán)組織中的Ⅰ、Ⅲ　型膠原和蛋白聚糖等都是潛在的自身抗原。正常椎間盤(pán)組織中Ⅰ型膠原、Ⅱ型膠原、蛋白多糖及軟骨終板的細(xì)胞外基質(zhì)等均具有自身抗原性，而且抗原性相近。當(dāng)外傷或退變導(dǎo)致椎間盤(pán)抗原成分與免疫系統(tǒng)相接觸后，即可激發(fā)自身免疫反應(yīng)，具體表現(xiàn)為血液和腦脊液中免疫球蛋白的增高。有學(xué)者認(rèn)為，椎間盤(pán)纖維環(huán)破裂后淋巴細(xì)胞對(duì)椎間盤(pán)的基質(zhì)成分極其敏感，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，Tc細(xì)胞）可改變椎間盤(pán)軟骨細(xì)胞的溶酶體膜的通透性，釋放出多種溶酶體酶。而由Tc細(xì)胞活化介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和由遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞（delayed hypersensitivity T cell，TDTH細(xì)胞）介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)在椎間盤(pán)退變的早期發(fā)揮作用。Takenake等建立了自身免疫性椎間盤(pán)炎的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，發(fā)現(xiàn)炎性椎間盤(pán)組織中存在IgG沉積，表明炎癥反應(yīng)是由抗原抗體復(fù)合物激活補(bǔ)體引起的。Olmarker等認(rèn)為髓核組織引起的自身免疫反應(yīng)對(duì)椎間盤(pán)退變有一定影響，并可導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)根損傷。

正常椎間盤(pán)組織中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)IL－1α、IL－1β、IL－6、TNF、MMP－3等免疫反應(yīng)性細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)，而Kang等在退變的頸、腰椎間盤(pán)組織的培養(yǎng)液中檢測(cè)到IL－6的存在，其分泌量可因IL－1β的刺激而明顯增加。還有學(xué)者切取與神經(jīng)根毗鄰的突出腰椎間盤(pán)組織，測(cè)定這些標(biāo)本及其組織培養(yǎng)液中各種細(xì)胞因子的含量，發(fā)現(xiàn)各型突出的椎間盤(pán)組織中均含有一定濃度的IL－1α、IL－1β、IL－6，這可能提示這些炎癥介質(zhì)是自身免疫反應(yīng)的結(jié)果。研究認(rèn)為，這些由免疫活性細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌的多種生物效應(yīng)的物質(zhì)可作為免疫調(diào)節(jié)因子和促炎因子，而在自身免疫性炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

總之，大多學(xué)者都認(rèn)為，免疫機(jī)制在椎間盤(pán)退變中有一定的作用，但其確切機(jī)制及與臨床的相關(guān)性尚需進(jìn)一步證實(shí)。