1型糖尿病占糖尿病患者總數(shù)5%～10%，全國1型糖尿病總數(shù)至少100萬，其中多數(shù)為兒童和青少年，他們需要依靠外源性胰島素存活，造成無數(shù)家庭精神上和經(jīng)濟(jì)上的巨大壓力，1型糖尿病的防治始終是一個(gè)重要課題。

1型糖尿病是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，遺傳易感性和環(huán)境因素如病毒感染、化學(xué)毒物、牛奶喂養(yǎng)以及與1型糖尿病有關(guān)的自身抗原如胰島素、谷氨酸脫羧酶、酪氨酸磷酸酶（IA－2）、胰島細(xì)胞抗原、前列環(huán)素合成酶等導(dǎo)致免疫失衡，可以引發(fā)1型糖尿病。1型糖尿病發(fā)病前，其胰島B細(xì)胞的免疫損害常需經(jīng)歷數(shù)年的歷程，從而有一個(gè)較長的臨床前期，這就為識(shí)別1型糖尿病前期的個(gè)體、并進(jìn)行有效的干預(yù)提供了時(shí)機(jī)，而早期預(yù)防和進(jìn)行干預(yù)可減輕、延緩、和逆轉(zhuǎn)發(fā)病，改善胰島B細(xì)胞功能；而環(huán)境因素是可以改變的，改變環(huán)境因素就可減少糖尿病的發(fā)生，使預(yù)防1型糖尿病成為可能。

1型糖尿病的早期防治可分為三期：一期是只有1型糖尿病發(fā)病傾向的高危人群，如1型糖尿病的親屬或有遺傳素質(zhì)的一般人群，此時(shí)免疫學(xué)標(biāo)志尚未出現(xiàn)，但可用遺傳標(biāo)志預(yù)測；二期即免疫破壞期，此時(shí)血清內(nèi)已有抗胰島細(xì)胞的自身抗體存在，是1型糖尿病預(yù)防的關(guān)鍵；三期即1型糖尿病發(fā)病的早期，已出現(xiàn)糖尿病癥狀，但胰島B細(xì)胞尚有一定功能，干預(yù)治療可保護(hù)殘存的胰島細(xì)胞不被破壞或延緩破壞。

（一）發(fā)現(xiàn)1型糖尿病的高危人群

早期預(yù)測1型糖尿病的發(fā)生是進(jìn)行早期預(yù)防的前提。

由于遺傳和環(huán)境共同參與1型糖尿病的發(fā)生，因此，1型糖尿病的預(yù)測應(yīng)包括多項(xiàng)抗體的檢測和高危因子HLADQB1等位基因的測定。

1．家族史　1型糖尿病具有種族和家族聚集性，1型糖尿病患者的親屬尤其是一級親屬，均為1型糖尿病的高危人群，這給我們發(fā)現(xiàn)1型糖尿病的高危人群提供線索。

2．特殊HLA類型　華人1型糖尿病的易感類型包括HLA－A9，DR4，DR3，DW3，應(yīng)注意在具有這些類型HLA人群中發(fā)現(xiàn)1型糖尿病。理論上，遺傳因素是1型糖尿病預(yù)測的最早指標(biāo)，但單有HLA并不足以發(fā)病，還須有諸多因素參與。但作為一多基因遺傳性疾病，目前還沒有一項(xiàng)遺傳標(biāo)志能作為是否早期干預(yù)的指標(biāo)。

3．體液及細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)　ICA，IAA，IA－2及GADA是1型糖尿病的相關(guān)抗體，從這些自身免疫指標(biāo)陽性的個(gè)體中，可發(fā)現(xiàn)1型糖尿病的高危人群。最近，與1型糖尿病相關(guān)的細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值也引起人們的關(guān)注。

（1）胞漿胰島細(xì)胞抗體（ICAs）：影響ICA預(yù)測價(jià)值的因素有兩個(gè)，即ICA的滴度和1型糖尿病的遺傳易感性。ICA的特性為：①高滴度的ICA預(yù)測性強(qiáng)，其滴度大于40JDF（幼年糖尿病基礎(chǔ)單位）則有高度的預(yù)測性；②ICA能提示胰島B細(xì)胞自身免疫破壞過程，隨訪ICA可協(xié)助判斷B細(xì)胞功能衰竭趨勢和免疫損傷發(fā)展情況，ICA長時(shí)間持續(xù)陽性較間斷陽性的預(yù)測意義更大；③與年齡有關(guān)，高滴度的ICA（＞80JDF）的兒童比成人患1型糖尿病的危險(xiǎn)性大；④ICA的預(yù)測價(jià)值與性別有關(guān)，5歲以下男孩ICA陽性者，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大于女孩。

（2）胰島素自身抗體（IAAs）：未曾用過外源性胰島素的患者體內(nèi)檢出的可與自身胰島素相結(jié)合的自身抗體，隨著方法學(xué)的改進(jìn)，目前新診斷的1型糖尿病病人其陽性率高達(dá)40%～50%，尤其是兒童糖尿病患者。動(dòng)物試驗(yàn)及大量研究均顯示，他可出現(xiàn)在1型糖尿病臨床前期。與一級親屬相比，普通人群中單一ICA或IAA陽性對1型糖尿病的預(yù)測價(jià)值較低，但二者均陽性預(yù)測價(jià)值明顯增高，其滴度高低也很重要。有學(xué)者提出一個(gè)預(yù)測公式：預(yù)計(jì)發(fā)生1型糖尿病的時(shí)間（年）＝1．5＋0．03（IVGTT第1分鐘胰島素水平＋第3分鐘胰島素水平）－0．008（IAA滴度），對公式的客觀評價(jià)尚需更多的前瞻性研究來證實(shí)。

（3）谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）：在新發(fā)生的1型糖尿病病人中，GADA診斷敏感性最高，幾乎80%的病人GAD65抗體陽性，提示此時(shí)有B細(xì)胞功能的迅速丟失。GADA隨病程的延長而降低，它在1型糖尿病發(fā)病前就已經(jīng)出現(xiàn)，最早的可提前10年出現(xiàn)，但其滴度在發(fā)病后降低，2年內(nèi)可減少一半。在1型糖尿病一級親屬中GAD65抗體陽性率也增加，在預(yù)測1型糖尿病方面，GAD65抗體單獨(dú)或與其他胰島自身抗體一起，其預(yù)測值可能高達(dá)50%～60%，在普通人群中診斷的特異性為99%。

（4）酪氨酸磷酸酶（IA－2）：在新發(fā)生的1型糖尿病病人和糖尿病前狀態(tài)的孿生子中檢出率分別為50%，67%。是1型糖尿病病人所特有的，在GAD抗體之后出現(xiàn)，與臨床發(fā)病關(guān)系密切。有人建議將GAD65抗體、IAA和IA－2聯(lián)合檢測來替代ICA檢測。70%新診斷的1型糖尿病患者具有IA－2的自身抗體，非糖尿病者出現(xiàn)該抗體預(yù)示其1型糖尿病的高危險(xiǎn)性。

ICA陽性對是否發(fā)生1型糖尿病的預(yù)測價(jià)值，在1型糖尿病一級親屬為20%～50%，在一般人群中也可達(dá)20%～30%；IAA在1型糖尿病篩查中的應(yīng)用尚有疑問，但I(xiàn)CA陽性的1型糖尿病親屬若IAA也陽性，發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性增加；IAA水平與1型糖尿病發(fā)生的速度呈正相關(guān)，高水平IAA者發(fā)病較快；GAD抗體存在于80%確診的1型糖尿病患者中，且其水平穩(wěn)定，病程10年以上仍然存在。在糖尿病前期，患者即可表達(dá)上述3種抗體中的任意一種，也可表達(dá)所有3種。有研究認(rèn)為，98%新起病者表達(dá)其中1種，80%表達(dá)2種，35%表達(dá)3種，因此多種自身抗體聯(lián)合篩查，對1型糖尿病有較高的預(yù)測價(jià)值，3種抗體皆陽性的1型糖尿病一級親屬發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性幾乎100%。通過GAD，IA－2，IAA　3種抗體的聯(lián)合檢測，不僅在1型糖尿病一級親屬中，也可以在普通人群中進(jìn)行糖尿病的精確預(yù)測，這是1型糖尿病預(yù)防性試驗(yàn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。有人建議，IAA，GAD65，IA－2三種抗體聯(lián)合檢測可取代舊的ICA測定。

4．代謝標(biāo)志　靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（IVGTT）中胰島素反應(yīng)第一時(shí)相下降對預(yù)測1型糖尿病具有非常重要的意義，與正常人相比，IVGTT第一時(shí)相胰島素釋放（FPIR）小于正常的第一百分位數(shù)者，短期內(nèi)發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性增加。

但1型糖尿病高危人群的篩查也有許多困難和不足，目前所進(jìn)行的早期篩查，多局限于1型糖尿病的一級親屬，而這僅占1型糖尿病總數(shù)的10%，因此，需要尋找更敏感簡便的方法，在一般人群內(nèi)開展篩查工作。

（二）對1型糖尿病的高危人群給予足夠的關(guān)注

采取必要的干預(yù)措施，可減少1型糖尿病的發(fā)生。1型糖尿病早期預(yù)防動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在糖尿病起病前及早予以免疫治療可以防止自發(fā)性1型糖尿病的發(fā)生，但由于目前的預(yù)測手段特異性還不高，而免疫干預(yù)治療代價(jià)高，副作用大，因此多不主張?jiān)诙谝郧斑M(jìn)行免疫干預(yù)。

1．免疫耐受誘導(dǎo)　運(yùn)用某些自身抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，可對胰島B細(xì)胞產(chǎn)生免疫保護(hù)，但抗原決定簇的特異性，效應(yīng)及調(diào)節(jié)機(jī)制尚須加以研究。

（1）自身抗原誘導(dǎo)免疫耐受：胰島素口服、噴鼻和注射制劑能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)或誘導(dǎo)耐受的作用，使胰島處于靜息狀態(tài)，延緩胰島炎的出現(xiàn)和1型糖尿病的發(fā)生。臨床試驗(yàn)已初獲成功，另外，在1型糖尿病的蜜月期，胰島素強(qiáng)化治療也可保護(hù)患者胰島B細(xì)胞免受晚期的免疫破壞，故多數(shù)學(xué)者主張?jiān)?型糖尿病蜜月期應(yīng)堅(jiān)持使用胰島素治療。這種B細(xì)胞靜息學(xué)說認(rèn)為，在糖尿病前給胰島素可能減少與內(nèi)源性胰島素分泌有關(guān)的抗原表達(dá)。各免疫標(biāo)志物陽性的遺傳易感者皮下注射胰島素，可延緩糖尿病的發(fā)生。胰島素強(qiáng)化治療也可保護(hù)1型糖尿病病人的B細(xì)胞免于晚期破壞，對B細(xì)胞和免疫系統(tǒng)均有作用。

谷氨酸脫羧酶（GAD）：研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射GAD65可顯著延遲NOD鼠糖尿病的發(fā)生和胰島炎的進(jìn)展。給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物NOD鼠，口服GAD抗原可誘導(dǎo)對B細(xì)胞自身抗原的免疫耐受，在1型糖尿病發(fā)病早期，終止其自身免疫反應(yīng)，完全有可能使B細(xì)胞自我修復(fù)，分泌適量的胰島素，改善代謝，從根本上根治1型糖尿病。GAD的優(yōu)勢是它是機(jī)體的自身組織，無明顯的毒副作用，特異性高，安全有效，因而是很有前途的防治方法。

用于誘導(dǎo)免疫耐受且被證實(shí)有效的抗原還有：大腸埃希菌脂多糖、克雷伯桿菌脂蛋白、乳酸桿菌酪蛋白、霍亂毒素分子B亞單位。阻斷協(xié)同刺激分子也可誘導(dǎo)免疫耐受，包括給予抗CD40L抗體、抗CD28抗體治療和給予有缺陷的細(xì)胞間黏附分子（ICAM）－1基因治療。

自身抗原誘導(dǎo)耐受預(yù)防1型糖尿病的試驗(yàn)成果令人鼓舞，抗原給予的劑量和途徑似乎是影響因素，但現(xiàn)在對抗原數(shù)量的限制性可通過黏膜佐劑而克服，而且胰島素和GAD作為人體自身抗原，對機(jī)體無明顯副作用，最新研究表明，應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，可由植物生成大量優(yōu)質(zhì)、低價(jià)、可溶性動(dòng)物蛋白，這樣可食用植物就提供了一個(gè)簡單而直接的口服抗原，由該轉(zhuǎn)基因植物生成的GAD已成為飲食提供給NOD鼠，并抑制其糖尿病的發(fā)展，這就為口服胰島素的廣泛應(yīng)用開拓了廣闊的前景。

（2）核酸疫苗誘導(dǎo)免疫耐受：將編碼Ⅰ型糖尿病相關(guān)自身抗原（或肽）CD分子或Th2細(xì)胞因子的核酸序列插入質(zhì)?；虿《据d體就構(gòu)建成相應(yīng)的疫苗，再通過各種免疫途徑將該疫苗接種到1型糖尿病的模型鼠（NOD鼠）的幼鼠，誘導(dǎo)免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)，從而達(dá)到延緩或阻止糖尿病發(fā)生的目的。

用于制備核酸疫苗的有：熱休克蛋白60核酸疫苗（phsp60）、胰島素β鏈核酸疫苗、GAD核酸疫苗、改良CD80分子前胰島素原核酸疫苗、細(xì)胞因子核酸疫苗等，核酸疫苗的預(yù)防效應(yīng)受眾多因素影響，其中最主要的為接種技術(shù)、免疫途徑、抗原類型、接種時(shí)機(jī)有關(guān)。目前，所進(jìn)行的各種1型糖尿病核酸疫苗的研究，只能對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物提供部分預(yù)防作用，臨床是否有效還有待于進(jìn)一步研究，但是隨著對1型糖尿病發(fā)病機(jī)制特別是其始動(dòng)抗原的研究深入，以及分子生物學(xué)和免疫學(xué)理論和技術(shù)的不斷提高，1型糖尿病核酸疫苗必將展現(xiàn)出其廣闊的應(yīng)用前景。

2．免疫干預(yù)治療

（1）IL－18：可能通過打破Th1／Th2平衡狀態(tài)，使保護(hù)性的Th2占優(yōu)勢地位而抑制糖尿病的發(fā)展。

（2）IFN－α：新的研究表明，給予IFN－α可延緩自發(fā)性糖尿病的發(fā)展和被動(dòng)轉(zhuǎn)移糖尿病的發(fā)生，其對自發(fā)性糖尿病的作用存在劑量依賴性。

（3）阻斷多種整合素：整合素黏附分子例如α4β1和αLβ2是淋巴細(xì)胞的激活劑和歸巢因子。給予針對整合素αL和α4及其配基VCAM－1抗體治療，可通過阻斷多種黏附途徑而有效地預(yù)防1型糖尿病的發(fā)生。

3．磷酸二酯酶抑制藥　peotoxitylline（PTX）是一般性磷酸二酯酶抑制藥，而rolipram則是選擇性磷酸二酯酶Ⅳ抑制藥，給予NOD鼠口服PTX或rolipram都可降低胰島炎嚴(yán)重程度并可預(yù)防糖尿病的發(fā)生，而rolipram較PTX強(qiáng)100倍，其機(jī)制為阻斷多種炎性因子的產(chǎn)生。

4．其他干預(yù)措施還包括　牛乳回避試驗(yàn)（cow milk　avoidance）煙酰胺糖尿病干預(yù)試驗(yàn)等。

5．其他藥物

（1）煙酰胺（NA）：是一種保護(hù)細(xì)胞免受自身免疫細(xì)胞毒作用的藥物，有人對1型糖尿病的親屬用煙酰胺進(jìn)行1型糖尿病的預(yù)防，發(fā)現(xiàn)至少對那些出現(xiàn)代謝減弱、免疫指標(biāo)陽性的個(gè)體有效，對處于1型糖尿病蜜月期的患者，煙酰胺可延長其1型糖尿病蜜月期，減輕或避免胰島B細(xì)胞的自身免疫性破壞。由于煙酰胺的副作用較小，被用于1型糖尿病二期預(yù)防的研究。NA能否真正預(yù)防人類1型糖尿病的發(fā)生，關(guān)鍵在于糖尿病前狀態(tài)及患者年齡，年齡愈小，B細(xì)胞破壞愈快，NA的有效性愈小。

（2）環(huán)孢素：可選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞克隆生長和功能激活，主要作用于細(xì)胞免疫，對體液免疫也有一定影響，在臨床診斷的1型糖尿病病人中，早期采用環(huán)孢素（cyclosporin）、azathioprine，甚或糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行免疫治療可在一定的程度上保護(hù)殘存的胰島B細(xì)胞免于被破壞，促進(jìn)B細(xì)胞再生和誘導(dǎo)臨床緩解，但由于免疫抑制藥有明顯的副作用，且停藥后，1型糖尿病仍會(huì)復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)，極大地限制了免疫抑制藥的臨床引用。

（3）卡介苗和完全弗氏佐劑可預(yù)防自身免疫性胰島炎和1型糖尿病的發(fā)生。

（三）盡量減少環(huán)境致病因素的影響

1．防止病毒感染　現(xiàn)認(rèn)為，先天性風(fēng)疹病毒、腸道病毒，腮腺炎病毒、巨細(xì)胞病毒特別是柯薩奇B4和B5的感染是本癥高危易患因素，有學(xué)者檢測1型糖尿病患兒母親妊娠期間腸道病毒感染情況，證實(shí)她們在妊褥期確曾有腸道病毒感染。此外，超級抗原也是重要的致病因素，超級抗原為細(xì)菌或病毒的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞的超級抗原在易感人群中可致自身免疫。因此，增強(qiáng)體質(zhì)，減少精神壓力及心理壓力，減少病毒對胰島的侵害，對1型糖尿病的預(yù)防有重大的價(jià)值，特別是在1型糖尿病的高危人群。

2．飲食　牛奶中的牛血清白蛋白可能引起兒童體內(nèi)淋巴細(xì)胞致敏，最終導(dǎo)致體內(nèi)B細(xì)胞破壞。另外，β乳球蛋白和酪蛋白也可能與B細(xì)胞的免疫破壞有關(guān)。嬰兒期牛乳喂養(yǎng)的兒童發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性增加，因此提倡母乳喂養(yǎng)是1型糖尿病三期預(yù)防最切實(shí)可行的方法。施行母乳喂養(yǎng)，是1型糖尿病早期預(yù)防的重要手段，在過去幾年中人們已經(jīng)注意到母乳喂養(yǎng)時(shí)間長短與發(fā)生1型糖尿病間的潛在關(guān)系，已有多項(xiàng)研究結(jié)果表明，過早加入牛奶蛋白質(zhì)易致糖尿病而且對牛奶消耗量大的國家如芬蘭，糖尿病的發(fā)病研究也表明二者間存在相關(guān)性，目前認(rèn)為牛奶中某些蛋白質(zhì)成分可能是導(dǎo)致糖尿病的因素。牛奶中的牛血清白蛋白、β－乳球蛋白、酪蛋白可能是導(dǎo)致糖尿病的因素。

3．盡量少用亞硝胺食物　亞硝胺是一種很強(qiáng)的致癌物，因亞硝胺和鏈佐星（STZ）作用類似，而STZ是復(fù)制1型糖尿病動(dòng)物模型的首選藥，故目前提出改變飲食習(xí)慣，少食用熏制品、泡菜、酸菜等富含亞硝胺的食品，對預(yù)防1型糖尿病及其他疾患均有積極作用。

由于1型糖尿病早期預(yù)防的方法學(xué)的進(jìn)展，使得1型糖尿病早期預(yù)防成為可能，這是1型糖尿病治療史的里程碑。但應(yīng)在普通人群中進(jìn)行干預(yù)試驗(yàn)，針對B細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，在人一生的早期即出現(xiàn)，而且90%新診斷的1型糖尿病患者沒有家族史，因此在普通人群中開展1型糖尿病的預(yù)防將更有意義。