自主神經(jīng)病變是常見的神經(jīng)病變并發(fā)癥之一，幾乎所有存在其他類型神經(jīng)病變的糖尿病病人均存在自主神經(jīng)受累。糖尿病自主神經(jīng)病變可累及全身各器官系統(tǒng)，其表現(xiàn)豐富而多樣，獨(dú)立診斷自主神經(jīng)病變相當(dāng)困難，主要臨床表現(xiàn)如下：

1．胃腸道系統(tǒng)　可累及食管、胃、膽囊、小腸、大腸、直腸和肛門。表現(xiàn)為消化器官的排空和分泌功能下降。臨床上出現(xiàn)食欲減退、咽下困難、胃脹滿、呃逆、惡心、嘔吐和頑固性便秘等，亦有腹瀉與便秘交替，有的出現(xiàn)頑固性夜間或餐后腹瀉，大便呈水樣，經(jīng)過數(shù)周或數(shù)月可自行緩解。因膽囊收縮不良，膽石癥和膽囊炎發(fā)生率非常高。

2．泌尿生殖系統(tǒng)　糖尿病膀胱病變（DC）和糖尿病勃起功能障礙（ED）可于糖尿病早期階段發(fā)生，且病情的發(fā)生與加重可呈隱襲性，因此給眾多患者帶來痛苦。DC的發(fā)病率與糖尿病病程有關(guān)，病程長者DC發(fā)病率高，其中糖尿病病程10年者DC發(fā)病率約25%，而病程45年的患者DC發(fā)病率＞50%。DC的特征是膀胱充盈感受損、容量增加、收縮能力減弱以及殘余尿增多。另外DC起病呈隱襲性，往往待病情發(fā)展至嚴(yán)重階段才顯現(xiàn)出臨床癥狀。DC?？蓪?dǎo)致繼發(fā)性尿路感染等合并癥，殘余尿的存在或尿潴留是引起尿路感染的主要原因。DC的其他并發(fā)癥還包括膀胱輸尿管反流，輸尿管積水性腎病，有時(shí)可出現(xiàn)腎盂腎炎、腎石病甚至是尿毒癥，最終在糖尿病腎小球硬化的基礎(chǔ)上可導(dǎo)致尿毒癥。糖尿病ED男性表現(xiàn)為陽萎、早泄，女性月經(jīng)失調(diào)、性冷淡等。ED約占男性糖尿病患者的35%～70%?；颊叱Ｖ髟V勃起硬度減退、維持勃起狀態(tài)困難。其病因通常為器質(zhì)性而非系心理性因素。因ED的發(fā)生與年齡有關(guān)，2型糖尿病亦常見于年長者，故年長的糖尿病患者合并ED常被認(rèn)為是“老年性ED”。在1型糖尿病患者中，ED的發(fā)病約早于正常人10年以上。ED可類似于其他慢性并發(fā)癥在糖尿病早期隱襲性出現(xiàn)，但在部分未獲診斷的男性糖尿病患者中，ED可以是首發(fā)臨床癥狀。

3．汗腺　汗腺受累引起泌汗異常，雙下肢及軀體下半部皮膚少汗或無汗，足部皮膚干裂甚至破損，但上半身及頭部皮膚多汗；有的進(jìn)食時(shí)面部、手、頸部大量出汗，這是由于受損的副交感膽堿能唾液腺纖維與交感膽堿能纖維迷行性再生進(jìn)入汗腺的緣故；另外也可出現(xiàn)少汗癥、局限性多汗癥等。

4．瞳孔改變　正常狀態(tài)下瞳孔縮小，對(duì)光反射遲鈍或消失，瞳孔散大遲緩，即使應(yīng)用擴(kuò)瞳藥物也不敏感。

5．糖尿病心血管自主神經(jīng)病變（CAN）　有20%～40%的糖尿病患者合并有自主神經(jīng)病變，尤其是心血管自主神經(jīng)病變（CAN）。CAN可引起糖尿病無痛性心肌梗死和猝死，是糖尿病患者死亡率增加的一個(gè)重要原因。以往認(rèn)為，自主神經(jīng)病變是糖尿病晚期并發(fā)癥。隨著新技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，現(xiàn)已證實(shí)，在糖尿病早期甚至在糖尿病癥狀及體征出現(xiàn)之前，患者已可有心血管及其他系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能異常，而且在那些父母為糖尿病患者的非糖尿病子女中，也已經(jīng)存在心血管自主神經(jīng)功能異常。

（1）CAN臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

①持續(xù)性竇性心動(dòng)過速：CAN早期表現(xiàn)為持續(xù)性竇性心動(dòng)過速，這主要與支配心臟的副交感神經(jīng)受損有關(guān)。另外，研究發(fā)現(xiàn)無神經(jīng)病變的糖尿病患者及正常對(duì)照人群于18：00～24：00時(shí)心率較慢，連續(xù)的心率曲線形成“低谷”，而糖尿病自主神經(jīng)病變患者則無此“低谷”。

②對(duì)運(yùn)動(dòng)及一些藥物的耐受性差：有的患者心率相對(duì)固定，立臥位心率差和深吸、呼氣心率差常＜15／min。通過使患者進(jìn)行不同程度的運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者心血管自主神經(jīng)功能愈差，心臟功能下降及全身血管和心率反應(yīng)愈顯著，直立性低血壓患者血清去甲腎上腺素釋放愈少。CAN患者往往同時(shí)有心臟血管和心肌病變，心功能下降，在低血糖、服用β受體阻滯藥、補(bǔ)液等因素誘發(fā)下，易發(fā)生心力衰竭。

另外CAN患者心血管系統(tǒng)穩(wěn)定性差，手術(shù)過程中易發(fā)生意外。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病CAN患者手術(shù)時(shí)更需要升壓藥的支持，因其正常的縮血管和心動(dòng)過速等自主神經(jīng)反應(yīng)不能完全代償麻醉藥引起的擴(kuò)血管作用。Kitamura等也證實(shí)，CAN與手術(shù)過程中的反應(yīng)性低體溫有關(guān)系，后者可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如降低藥物代謝效率并損害傷口愈合。還有研究發(fā)現(xiàn)，在一些合并自主神經(jīng)病變的糖尿病患者中，低氧驅(qū)動(dòng)的通氣增加作用明顯下降。因此，糖尿病患者手術(shù)前應(yīng)該做心血管神經(jīng)功能方面的檢查，以及早發(fā)現(xiàn)有手術(shù)并發(fā)癥危險(xiǎn)性的患者。

③無癥狀性心肌缺血和無痛性心肌梗死：糖尿病CAN患者由于心臟傳入神經(jīng)受損，因此當(dāng)發(fā)生心肌缺血乃至心肌梗死時(shí)可無胸痛癥狀。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病CAN患者的無癥狀性心肌缺血的發(fā)生率為64．7%，無CAN的糖尿病患者僅為4．1%。還有研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，糖尿病患者ST段壓低出現(xiàn)時(shí)間早，但心絞痛感覺閾值平均延遲86s；乏式動(dòng)作時(shí)心率反應(yīng)低于正常，深呼吸時(shí)心率反應(yīng)異常且心絞痛感覺閾值明顯延遲；自主神經(jīng)功能試驗(yàn)均異常。

由于患者對(duì)缺血性疼痛的感覺下降，影響了對(duì)心肌缺血或梗死的及時(shí)識(shí)別，甚至延誤治療。不能解釋的疲乏、迷糊、倦怠、水腫、惡心和嘔吐、出汗、心律失常、咳嗽、咳血痰或呼吸困難均提示糖尿病患者有無痛性心肌梗死的可能性。合并CAN的糖尿病患者也可以發(fā)生痛性心肌梗死。

糖尿病患者合并心肌梗死預(yù)后差，急性期病死率高，心律失常、猝死、心力衰竭的發(fā)生率均明顯高于非糖尿病對(duì)照者，這些均與CAN有關(guān)。另外，糖尿病CAN患者發(fā)生心肌梗死時(shí)血糖控制更重要，也更困難。發(fā)病時(shí)血糖愈高，預(yù)后愈差；CAN患者易發(fā)生無癥狀性低血糖，而低血糖又是心肌梗死的誘因或加重病情的因素，因而需要對(duì)這些患者加強(qiáng)血糖監(jiān)測。

④心臟去神經(jīng)支配綜合征：不均一的心肌去交感神經(jīng)使糖尿病復(fù)雜化，也是糖尿病患者發(fā)生猝死的原因之一。Schmid等采用交感神經(jīng)遞質(zhì)類似物［11　C］氫化腎上腺素（［11　C］HED）核素照相來了解心肌交感神經(jīng)去神經(jīng)化，發(fā)現(xiàn)非糖尿病大鼠的遠(yuǎn)端和近端心肌的［11　C］HED和去甲腎上腺素含量沒有差別，而鏈佐星誘導(dǎo)的糖尿病大鼠6個(gè)月后心肌近端［11　C］HED含量下降9%，而遠(yuǎn)端心肌下降33%，神經(jīng)生長因子蛋白含量在左心室近端心肌下降52%，遠(yuǎn)端心肌則下降82%。研究提示，糖尿病大鼠存在不均一的心肌交感神經(jīng)去神經(jīng)化，且遠(yuǎn)端病變更嚴(yán)重，心肌局部的神經(jīng)生長因子蛋白含量下降在心肌去交感神經(jīng)化中起一定作用。Stevens等報(bào)道，輕度神經(jīng)病變患者D示蹤劑缺陷僅僅見于左心室遠(yuǎn)側(cè)壁，而在嚴(yán)重的神經(jīng)病變患者中這種缺陷擴(kuò)展到遠(yuǎn)端和近端的前側(cè)壁和側(cè)壁。另外，在嚴(yán)重糖尿病CAN患者的心肌遠(yuǎn)端［11　C］HED潴留下降33%；而無CAN的糖尿病患者則僅下降21%。糖尿病可引起左心室交感神經(jīng)紊亂，表現(xiàn)為近端活性過強(qiáng)而遠(yuǎn)端則去神經(jīng)化，導(dǎo)致心肌電生理不穩(wěn)定從而威脅生命。這也可以解釋?duì)率荏w阻滯藥在這些患者中的心臟保護(hù)作用。

心臟交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)心肌血液灌注中起著重要作用。Carli等研究發(fā)現(xiàn)，正常對(duì)照者充血時(shí)血流增加要比糖尿病患者更加顯著；而合并交感神經(jīng)功能障礙（SND）的糖尿病患者冷加壓試驗(yàn)引起的血流增加要明顯低于無SND的糖尿病患者和正常對(duì)照者，受試者對(duì)冷的血流反應(yīng)與心肌攝入［11　C］HED量明顯相關(guān)；糖尿病患者中血流介導(dǎo)的支氣管動(dòng)脈擴(kuò)張也受損。研究認(rèn)為，糖尿病自主神經(jīng)病變與患者冠狀動(dòng)脈阻力血管對(duì)交感神經(jīng)刺激產(chǎn)生的擴(kuò)張反應(yīng)受損有關(guān)。

一些糖尿病患者當(dāng)心率固定在80～90／min時(shí)，對(duì)輕度活動(dòng)、應(yīng)激或睡眠無反應(yīng)，可以解釋為這些患者的心臟已不受神經(jīng)支配。心臟去神經(jīng)支配為糖尿病患者發(fā)生無痛性心肌梗死的原因之一。一些糖尿病患者在失去神經(jīng)支配后對(duì)腎上腺素過于敏感乃至猝死。例如當(dāng)CAN患者發(fā)生低血糖時(shí)，血清腎上腺素水平上升與正常人相同，但心率增快超過正常人；另外病程長的糖尿病患者與正常人相比，對(duì)靜脈滴注的兒茶酚胺敏感性增加，另一種解釋是自主神經(jīng)系統(tǒng)拮抗機(jī)制受損，即對(duì)腎上腺素反應(yīng)過度是由于缺乏對(duì)心臟副交感神經(jīng)的拮抗。

⑤直立性低血壓：糖尿病患者直立性低血壓癥狀可時(shí)輕時(shí)重，輕者可無癥狀，即使同一患者，不同時(shí)期甚至一天中不同時(shí)間其癥狀及血壓變化也可不一致。一般而言，糖尿病患者以上午直立性血壓下降及低血壓癥狀最明顯，下午的臨床表現(xiàn)則相對(duì)要輕，晚上則更輕，許多患者可以僅表現(xiàn)為早晨的直立性低血壓。多數(shù)患者由臥位變立位時(shí)的即刻血壓下降最明顯，但也有患者在站立后幾分鐘甚至十幾分鐘血壓才達(dá)最低點(diǎn)。

通常認(rèn)為，CAN先表現(xiàn)為副交感神經(jīng)病變，而直立性低血壓則為晚期的交感神經(jīng)病變表現(xiàn)。但有研究亦指出，病程短（＜5年）的老年糖尿病患者可在無其他糖尿病并發(fā)癥之前，先有直立性低血壓表現(xiàn)，交感神經(jīng)病變可先于副交感神經(jīng)病變，且這些患者中直立性低血壓的發(fā)生率相對(duì)較高。

⑥Q－T間期延長：CAN可導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重心律失常和猝死。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者無論其有無CAN，其Q－T間期校正值（QTc）均明顯較正常對(duì)照組延長。有一項(xiàng)以上心臟自主神經(jīng)功能試驗(yàn)異常者較對(duì)照組有更長的QTc，且QTc延長的發(fā)生率隨著心血管自主神經(jīng)功能試驗(yàn)異常指標(biāo)的增加。Pourmoghaddas等研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中QTc間期延長的發(fā)生率為8%，而對(duì)照組為2%；有一半的糖尿病患者存在自主神經(jīng)功能試驗(yàn)異常，其中副交感神經(jīng)功能異常的發(fā)生率是對(duì)照組的9倍，發(fā)生猝死的危險(xiǎn)性大大增加。另有研究發(fā)現(xiàn)，CAN嚴(yán)重程度與QTc間期延長程度明顯相關(guān)。

最近Takebayashi等發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的QTd（QT離散度）較正常對(duì)照組明顯增加，且反映心臟副交感神經(jīng)功能的指標(biāo)即心率變異頻域中高頻成分對(duì)數(shù)值（log　HF）和收縮壓與QTd獨(dú)立相關(guān)。

許多研究均證實(shí)，糖尿病患者尤其是合并心肌梗死的患者其室性心律失常、心力衰竭和猝死的發(fā)生率明顯高于非糖尿病對(duì)照者，這與Q－T間期延長及自主神經(jīng)功能的失衡有一定關(guān)系。

（2）CAN的診斷：CAN常見于糖尿病病程長、并發(fā)癥多的患者，臨床表現(xiàn)隱匿，缺乏特異性，易被其他并存癥的表現(xiàn)所掩蓋，而CAN又使這些并發(fā)癥表現(xiàn)的更為復(fù)雜，處理上更困難。因此，如不進(jìn)行一系列的心臟自主神經(jīng)功能試驗(yàn)，臨床上易漏診，而另一方面如不考慮到自主神經(jīng)病變乃至糖尿病的復(fù)雜性，也易誤治。近20年來，已開展了多種方法來診斷CAN，這些方法大多是無創(chuàng)傷性的功能試驗(yàn)，且能進(jìn)行定量測試。Ewing于1986年報(bào)道的5種心血管自主神經(jīng)功能試驗(yàn)，目前已得到學(xué)術(shù)界的廣泛肯定和應(yīng)用。

①R－R間距變異：常用的測定R－R間距變異的方法為每分鐘6次深呼吸時(shí)觀察心電圖上R－R間距分別換算出心率，并計(jì)算心率差。60歲以下正常人每分鐘心率差≥15次，11～14次為可疑，≤10次為異常。還可通過測量平靜呼吸時(shí)R－R間距標(biāo)準(zhǔn)差來反映自主神經(jīng)功能，標(biāo)準(zhǔn)差愈小說明心率變異愈小，心臟副交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，與心臟死亡率增加有關(guān)。用R－R間距變異作為診斷指標(biāo)應(yīng)注意影響因素，老年、有否冠狀動(dòng)脈病變、進(jìn)食、呼吸頻率、體位、血容量變化、吸煙、肥胖程度、咖啡及一些藥物等均可影響心率變異。血游離脂肪酸（FFA）濃度增加可降低健康人心率變異。

動(dòng)態(tài)心電圖的廣泛使用使心率變異的研究更加深入，由過去的一段心電圖來分析患者呼吸時(shí)心率改變發(fā)展為利用心電監(jiān)測來進(jìn)行頻域分析。一般認(rèn)為，迷走神經(jīng)興奮一般以高頻（HF）來反映，低頻（LF）則反映交感神經(jīng)活動(dòng)，LF／HF則代表交感與迷走的平衡狀態(tài)。

②乏式動(dòng)作：乏式動(dòng)作是指在特定時(shí)間內(nèi)用最大力量吹氣。乏式動(dòng)作反應(yīng)指數(shù)即乏式動(dòng)作后最大的R－R間距與乏式動(dòng)作時(shí)最小R－R間距之比值，此值＞1．21為正常，1．11～1．12為臨界值，＜1．10為異常。乏式動(dòng)作反應(yīng)指數(shù)是一個(gè)簡單的、可重復(fù)的指標(biāo)。通常認(rèn)為，該指數(shù)下降提示副交感神經(jīng)受損。需注意的是，心臟、血管神經(jīng)張力下降及壓力受體敏感性下降都可降低乏式動(dòng)作反應(yīng)指數(shù)。在反映自主神經(jīng)病變方面，R－R間距變異較乏式動(dòng)作反應(yīng)指數(shù)更敏感，當(dāng)自足神經(jīng)病變嚴(yán)重時(shí)，以乏式動(dòng)作反應(yīng)指數(shù)異常更明顯。

③體位試驗(yàn)：最常用于診斷CAN的體位試驗(yàn)為觀察臥位變立位時(shí)的心率和血壓變化。常用的反映臥位變立位后心率變化的兩項(xiàng)指標(biāo)為臥立位心率差和30／15比值。立臥位心率差＞15／min為正常，11～14／min為臨界值，＜10／min為明顯異常。臥位起立后第30次與第15次R－R間距值比值即30／15比值，＞1．04為正常，1．01～1．03為臨界值，＜1．00為異常。嚴(yán)重直立性低血壓患者由臥位變坐位時(shí)血壓已明顯下降即可作出診斷。

④緊握試驗(yàn)：肌肉用力活動(dòng)時(shí)，例如持續(xù)握拳，可引起心率增快和血壓上升。此試驗(yàn)主要反映心血管交感神經(jīng)功能。試驗(yàn)時(shí)，舒張壓上升＞2kPa（15mmHg）為正常，1．3～2kPa（10～15mmHg）為臨界值，＜1．3kPa（10mmHg）為異常。

⑤血漿兒茶酚胺含量檢測：病程長的糖尿病患者及合并CAN的糖尿病患者血漿中去甲腎上腺素含量下降，如無應(yīng)激、低血容量等影響因素，測定血去甲腎上腺素可幫助診斷CAN。

由于一種功能試驗(yàn)往往敏感性高而特異性不強(qiáng)，或特異性強(qiáng)而敏感性差，且易受一些因素干擾，目前常用一組多種試驗(yàn)來測試心血管自主神經(jīng)功能。

（3）CAN的預(yù)后：僅有自主神經(jīng)功能試驗(yàn)異常而無癥狀的糖尿病CAN患者，預(yù)后不良。嚴(yán)重自主神經(jīng)病變患者預(yù)后更差，Ewing報(bào)道50%的患者于2．5年內(nèi)死亡。腎病為這些患者的主要死亡原因，其次是心、腦血管疾病。

迄今的有關(guān)糖尿病CAN的研究在某些方面已經(jīng)得到共識(shí)，如自主神經(jīng)病變可能在糖尿病確診時(shí)已經(jīng)存在，CAN的發(fā)病及進(jìn)展與糖尿病類型和是否急性起病有關(guān)，高血糖在CAN發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，加強(qiáng)治療可以延緩自主神經(jīng)病變的發(fā)展，使用自主神經(jīng)功能試驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)早期的亞臨床自主神經(jīng)病變，與交感神經(jīng)損害有關(guān)的自主神經(jīng)病變屬于相對(duì)晚期的糖尿病并發(fā)癥，CAN增加了糖尿病患者的死亡率等。但在糖尿病CAN的發(fā)病機(jī)制以及治療方面，研究進(jìn)展緩慢。