一、細(xì)菌移位的概念

1966年Wolochow等首先把腸道內(nèi)細(xì)菌通過黏膜的遷移過程定義為“細(xì)菌移位”，目前公認(rèn)的概念是寄生于腸道的腸道微生物及其毒素越過腸道黏膜進(jìn)入正常是無菌的黏膜組織和腸壁內(nèi)、腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈及其他遠(yuǎn)隔臟器或系統(tǒng)的過程為細(xì)菌移位。

早在20世紀(jì)50年代Fine等就提出細(xì)菌及內(nèi)毒素可從腸道“漏出”，引起全身感染和不可逆休克。然而以上見解沒得到重視，細(xì)菌移位的重要性被忽視了20余年。

20世紀(jì)70年代許多學(xué)者提出MODS的原因是體內(nèi)存在未能控的感染灶，認(rèn)為如臨床未發(fā)現(xiàn)肯定發(fā)的感染灶，則應(yīng)進(jìn)行剖腹探查。嗣后，對(duì)MODS病人大量的探查卻發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)病人無論在臨床上還是尸檢中體內(nèi)均不存在感染灶。人們也注意到感染、創(chuàng)傷、燒傷及心力衰竭等各種不同原因發(fā)展到一定時(shí)期都表現(xiàn)為相同的可以預(yù)料的臨床和病理過程，即導(dǎo)致MODS。為何不同病因時(shí)機(jī)體的臨床過程如此相同呢？其共同的原因是什么呢？腸道革蘭陰性桿菌內(nèi)毒素引起感染性休克致MODS是臨床上已知的事實(shí)，而且MODS病人易發(fā)生院內(nèi)感染，且多來源于腸道微生物的自身感染。以上事實(shí)導(dǎo)致一種假設(shè)：各種打擊可造成腸道屏障衰竭，腸道內(nèi)微生物及毒素，尤其是細(xì)菌內(nèi)毒素可侵犯腸腔外組織，這可能是MODS的共同原因。Goris從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了以上假設(shè)。由此，腸道屏障功能及細(xì)菌移位概念及其重要性為人們所認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)已證實(shí)，機(jī)體在休克早期，但血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)如血壓、脈搏和心排血量以及血氧尚正常時(shí)（休克代償期），內(nèi)臟血流量，尤其腸道黏膜血供首先受累，腸黏膜氧飽和度下降?，F(xiàn)可用腸道測(cè)壓裝置測(cè)定胃腸黏膜內(nèi)pH，判定黏膜缺氧程度：腸黏膜缺氧致黏膜損傷，進(jìn)而細(xì)菌移位，激發(fā)機(jī)體反應(yīng)，細(xì)菌移位數(shù)量大、機(jī)體免疫力低、機(jī)體反應(yīng)失控時(shí)導(dǎo)致MODS。

二、細(xì)菌移位的原因

腸道屏障功能損傷是細(xì)菌移位的原因。腸道屏障可分為兩部分見表18－1。

表18－1　腸黏膜屏障損傷原因

其一是腸黏膜以外防止細(xì)菌移位的支持系統(tǒng)，主要包括腸道正常菌群構(gòu)成的生物屏障，健全的免疫系統(tǒng)構(gòu)成的免疫屏障和合適的營養(yǎng)攝入。這些支持系統(tǒng)失常本身不直接損害胃腸黏膜的完整性，但使黏膜易于受損并降低黏膜更新、修復(fù)能力。

正常腸道菌群中專性厭氧菌占主導(dǎo)，其數(shù)量超過G－菌1 000～10 000倍，這種以腸道厭氧菌為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的腸道菌群在腸道內(nèi)的定植性、繁殖優(yōu)勢(shì)及排它性大大限制了有致病作用的腸道微生物及其毒素與黏膜上皮接觸，有人把這種生物屏障稱之為“群集防御”。專性厭氧菌對(duì)抗生素敏感，醫(yī)院內(nèi)廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用致腸道菌群失調(diào)，從而損害了這種腸道的生物屏障。腸是人體最大的免疫奇器官之一，腸黏膜間質(zhì)中存在的T、B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞等在一定的免疫刺激下產(chǎn)生分泌型IgA（SIgA），它在腸內(nèi)可選擇性地包繞細(xì)菌或內(nèi)毒素，形成抗原抗體復(fù)合物，防止細(xì)菌、毒素黏附于腸黏膜，而且這種免疫復(fù)合物可刺激腸黏液分泌，加速黏液層流動(dòng)，有利于病原體和毒素排出。一旦細(xì)菌及毒素越過腸黏膜移位到腸壁內(nèi)以至腸外，腸壁和腸系膜淋巴組織及肝、脾內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等防御機(jī)制起到吞噬、解毒的作用。免疫系統(tǒng)受損，侵入的細(xì)菌和毒素易于進(jìn)入體循環(huán)及其他組織。不能正常從腸道攝食使胃腸道處于無負(fù)荷狀態(tài)，黏膜缺少食物及消化道激素的刺激、因而胃酸、膽汁、溶菌酶、黏多糖和蛋白分解酶等物質(zhì)分泌減少，腸液化學(xué)殺菌作用減弱，可促使腸道致病菌繁殖。有作者發(fā)現(xiàn)，膽汁內(nèi)的膽鹽可與內(nèi)毒素結(jié)合成難以吸收的去污劑樣復(fù)合物，有助于防止內(nèi)毒素入侵。

此外，不能從腸腔或循環(huán)中攝入足夠的營養(yǎng)底物，導(dǎo)致黏膜萎縮、黏膜群減少。黏膜變薄不一定造成黏膜完整性或通透性改變，但它使黏膜抵抗各種損傷因子能力下降，黏膜更新、修復(fù)能力下降，同時(shí)降低機(jī)體免疫力，故正常的營養(yǎng)支持是腸黏膜屏障的重要條件。

其二是胃腸黏膜本身，它是防止細(xì)菌移位的基礎(chǔ)和主要屏障。各種理化和病理原因造成黏膜通透性證增加，結(jié)構(gòu)破壞是細(xì)菌移位的基本原因。炎性腸道疾病，放療及對(duì)黏膜有致傷作用的藥物使黏膜破壞、脫落或潰瘍，可造成細(xì)菌移位。

臨床上最重要的是嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、燒傷、出血性休克等原因造成胃腸黏膜組織低灌注、低血氧，特別是內(nèi)毒素休克導(dǎo)致黏膜氧耗增加。以上原因均使黏膜細(xì)胞缺氧、無氧代謝和黏膜組織酸中毒導(dǎo)致黏膜結(jié)構(gòu)破壞。這是臨床上細(xì)菌移位導(dǎo)致NODS的重要原因。

內(nèi)臟循環(huán)血量占全身循環(huán)血量的30%，機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，存在有神經(jīng)—內(nèi)分泌介導(dǎo)的適應(yīng)性反應(yīng)，即選擇性內(nèi)臟血管痙攣以保持心臟、腦和骨骼肌等重要臟器的氧輸送，但代價(jià)是內(nèi)臟供血受損，其中又以腸黏膜受損最早。測(cè)定黏膜內(nèi)pH是早期發(fā)現(xiàn)黏膜缺氧的最好指標(biāo)。

Dogllo等發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入ICU病房時(shí)及12h后黏膜內(nèi)pH均低者病死率達(dá)87%，進(jìn)入ICU時(shí)pH降低12h后恢復(fù)正常者病死率是36%，進(jìn)入ICU時(shí)及12h后pH均正常者病死率是27%，進(jìn)入ICU時(shí)黏膜內(nèi)pH正常但12h后發(fā)生黏膜內(nèi)酸中毒者病死率是68%。以上證明黏膜內(nèi)pH測(cè)定對(duì)判定危重病人預(yù)后比目前ICU應(yīng)用的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)可靠的多。黏膜內(nèi)pH反映黏膜缺氧及損傷情況，黏膜損傷造成病人死亡顯然和細(xì)菌移位有關(guān)。以上結(jié)果反過來證明應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)菌移位的基本原因是黏膜缺氧和損傷。黏膜缺氧致黏膜破壞的機(jī)制有以下幾方面。

1．缺氧，酸中毒本身可致細(xì)胞代謝障礙，組織損傷。

2．氧自由基介導(dǎo)的再灌注損傷是黏膜損傷最重要的原因。

上述缺氧期黏膜的表淺損傷僅限于一定程度，但再灌注期由氧自由基介導(dǎo)的損傷可逐漸加重，使黏膜嚴(yán)重?fù)p傷以至不可逆。

人體腸道黏膜內(nèi)有豐富的黃嘌呤脫氫酶，缺氧時(shí)迅速轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶。缺氧情況下黏膜內(nèi)ATP降解為次黃嘌呤并大量積累。一旦再灌注，在有氧的條件下，黏膜缺氧時(shí)大量積累的次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶催化下生成黃嘌呤，而O2變成超氧化物O2－，接著產(chǎn)生大量次生的細(xì)菌毒性物質(zhì)氫氧根離子及過氧化氫H2O2。這些氧化物均有很強(qiáng)的細(xì)菌毒性，使黏膜細(xì)胞受損。

3．胃腸黏膜缺氧損傷情況下，正常存在于腸內(nèi)的鹽酸、膽鹽、細(xì)菌、細(xì)菌毒素、蛋白酶及其他消化酶可增加腸黏膜及其他組織損傷。

4．細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)在引起黏膜損傷中的作用尚不清楚。內(nèi)臟組織，特別是腸組織中存在豐富的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。巨噬細(xì)胞被內(nèi)毒素激活產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF），白介素（IL－I，IL－6），并激發(fā)血小板激活因子（PAF），激活血凝系統(tǒng)，激活中性粒細(xì)胞使與皮內(nèi)細(xì)胞黏附，激活補(bǔ)體成分，以及產(chǎn)生前列腺素，白烯酸和血栓素等發(fā)生四烯酸的代謝物。以上細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)均有細(xì)胞毒作用，引起組織水腫、破壞。有報(bào)告顯示在內(nèi)毒素攻擊下，動(dòng)物腸組織TNF和PAF增加，腸缺血壞死。

Dritch等證實(shí)，黏膜損傷和細(xì)菌移位不是通過激活的補(bǔ)體，TNF及PAF等介導(dǎo)的，是由黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的。顯然，細(xì)菌移位發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)時(shí)，以上細(xì)胞因子，炎性介質(zhì)及氧自由基均可造成腸及腸外組織如心、肺、腎等受損導(dǎo)致MODS。反過來多臟器，多系統(tǒng)損傷又加重腸黏膜缺氧、壞死和細(xì)菌移位，造成惡性循環(huán)。

氧自由基、細(xì)胞介質(zhì)及炎性介質(zhì)本身是機(jī)體應(yīng)激產(chǎn)物，是機(jī)體清除入侵微生物及毒素，清除壞死組織的反應(yīng)性產(chǎn)物。對(duì)抗體是有利的。機(jī)體存在自控機(jī)制使這些活性物質(zhì)控制在一定水平。如體內(nèi)存在內(nèi)源性酶和非酶性氧化物清除劑。不斷清除少量氧化物。但在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、缺血時(shí)以上活性物大量產(chǎn)生，機(jī)體控制失調(diào)。且以上活性物質(zhì)呈不斷循環(huán)的逐漸加大的相互激發(fā)的瀑布樣（cascad）反應(yīng)。腸黏膜損傷逐漸加重，衰竭，終致不可逆損傷。黏膜缺氧程度及延續(xù)時(shí)間長短不同，造成的損傷程度各異，從黏膜血管通透性增加，黏膜上皮水腫，上皮通透性增加，上皮從絨毛頂開始的脫落到黏膜全層脫落和黏膜下斷裂不等，細(xì)菌移位也隨之加重。黏膜缺血也產(chǎn)生心肌抑制因子，加重MODS的進(jìn)展。

三、細(xì)菌移位的預(yù)防和治療

實(shí)際上，少量的細(xì)菌和毒素移位是經(jīng)常發(fā)生的，可對(duì)機(jī)體保持經(jīng)常的免疫刺激，對(duì)免疫系統(tǒng)是有利的。侵入的微生物和毒素不斷被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除。以上這種不影響機(jī)體平衡的細(xì)菌移位是正常的。即使黏膜有輕度或局部病變也不構(gòu)成黏膜屏障功能衰竭。進(jìn)入的細(xì)菌及毒素也是有限的。只有在特定情況下，內(nèi)臟循環(huán)缺血，致腸黏膜廣泛和嚴(yán)重通透性及結(jié)構(gòu)改變時(shí)，加上腸內(nèi)菌群失調(diào)，免疫功能受損，細(xì)菌及毒素得以大量侵入組織及循環(huán)造成內(nèi)環(huán)境失調(diào)時(shí)才構(gòu)成腸黏膜屏障衰竭。

黏膜屏障衰竭，大量細(xì)菌移位一旦發(fā)生，目前還很難阻斷由活性物質(zhì)激活的一系列連鎖反應(yīng)，所以黏膜屏障衰竭的預(yù)防是首要的，主要的預(yù)防措施有：

1．嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)，迅速糾正休克，減少腸黏膜缺血時(shí)間，盡早清創(chuàng)，正確處理傷口，防止繼發(fā)感染。

2．盡早發(fā)現(xiàn)和控制體內(nèi)感染灶，及早引流膿腫，避免全身感染。全理使用抗生素，圍手術(shù)期抗生素應(yīng)在術(shù)后短期內(nèi)停止，抗菌譜應(yīng)盡可能窄，針對(duì)性強(qiáng)。

3．監(jiān)測(cè)黏膜內(nèi)pH，盡早發(fā)現(xiàn)黏膜缺氧，一旦黏膜酸中毒就應(yīng)盡早糾正。Herndon認(rèn)為燒傷后腸系膜血管痙攣，缺血致細(xì)菌移位是血栓素介導(dǎo)的，可用選擇性地對(duì)抗內(nèi)臟血管痙攣的硝基鹽類藥物對(duì)抗。Reilly等認(rèn)為循環(huán)休克引起的腸血管收縮是由血管緊張素Ⅱ引起的，可用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的抑制藥對(duì)抗。

4．營養(yǎng)支持對(duì)增強(qiáng)黏膜抗損傷能力及修復(fù)能力極為重要。

一旦腸黏膜廣泛缺氧、衰竭、大量細(xì)菌移位發(fā)生，則應(yīng)盡早在黏膜發(fā)生不可逆損傷前采取對(duì)抗措施，終止惡性循環(huán)。按黏膜損傷機(jī)制，可采取的措施見表18－2。

表18－2　抗黏膜缺氧損傷措施

表列的特殊措施目前基本上仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，雖不少以用于臨床，但結(jié)果有待于總結(jié)。此外，從作用機(jī)制來看，需早期使用才能具備保護(hù)和阻斷作用。如內(nèi)毒素抗體只有盡早使用才能不斷中和進(jìn)入體內(nèi)的內(nèi)毒素，一旦內(nèi)毒素大量入體已激發(fā)各種活性因子，用抗體對(duì)抗為時(shí)已晚。