自1994年第一個(gè)血管緊張素受體拮抗藥（ARB）氯沙坦進(jìn)入臨床以來(lái)已有14個(gè)年頭，使我們對(duì)ARB的作用機(jī)制、藥理作用，臨床效果的認(rèn)識(shí)不斷更新。

10多年來(lái)，ARB已經(jīng)確立了其作為有效抗高血壓藥物的地位。ARB具有較好的降壓療效，耐受性與安慰劑相同。在降壓的同時(shí)對(duì)非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者及糖尿病腎病患者有較好的器官保護(hù)作用，對(duì)于有心力衰竭的高血壓患者及血壓正常的患者長(zhǎng)期治療也可獲益，因此，這類(lèi)藥物在國(guó)際上得到認(rèn)可，并廣泛應(yīng)用于臨床的高血壓治療及糖尿病腎病的治療。但由于ARB還是一類(lèi)新的降壓藥物，我國(guó)的臨床使用經(jīng)驗(yàn)還不足，特別是近期公布的Value研究的結(jié)果，使臨床醫(yī)生對(duì)ARB在高血壓患者的治療產(chǎn)生了一些疑慮，到底ARB在臨床高血壓治療中的地位如何，要進(jìn)一步深入研究觀察，長(zhǎng)期隨防。

一、ARB與ACE抑制藥（ACEI）作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的深化

ACEI通過(guò)阻斷ACE的作用，顯著減少了ATⅡ的生成。近年來(lái)對(duì)腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)RAAS的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AngⅠ不僅可以在ACE的作用下生成AngⅡ，還可以在特異性肽鏈內(nèi)切酶的作用下生成Ang－（1～7）片斷。Ang－（1～7）作用于特異性的Ang－（1～7）受體，引起血管擴(kuò)張、血壓下降、抗增殖，起到拮抗AngⅡ的不良作用。ACEI可使Ang－（1～7）增加。與ACEI不同，ARB不增高緩激肽（BK）水平，從而顯著減少咳嗽等副作用的發(fā)生率，但也無(wú)BK血管擴(kuò)張等心血管保護(hù)作用。

ARB高度選擇性地作用于AngⅡ的靶受體AT1水平，過(guò)高濃度AngⅡ的不利作用主要通過(guò)AT1受體介導(dǎo)。目前發(fā)現(xiàn)ARB在阻斷AT1受體的同時(shí)，增加的AngⅡ與AT2受體結(jié)合，可激活BK、一氧化氧（NO）系統(tǒng)及細(xì)胞凋亡等許多心臟保護(hù)作用。體內(nèi)的AngⅡ還可通過(guò)胃促胰酶、組織蛋白酶G和組織型纖溶酶原激活劑（t－PA）等“非經(jīng)典途徑”促成AngⅡ的生成。如心臟內(nèi)80%以上的AngⅡ來(lái)自于“非經(jīng)典途徑”，ACEI對(duì)此不能發(fā)揮作用，而理論上ARB在受體水平能完全阻斷AngⅡ的毒性作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一些患者在長(zhǎng)期接受ACEⅠ治療后，降低的AngⅡ水平又會(huì)逐漸增高，甚至恢復(fù)到治療前水平。盡管這種所謂AngⅡ“逃逸現(xiàn)象”的機(jī)制以及臨床意義尚不完全清楚，但至少?gòu)睦碚撋蟻?lái)說(shuō)，有可能使ACEI的治療效益下降。在受體水平上阻斷AngⅡ作用的ARB可防止AngⅡ“逃逸現(xiàn)象”的出現(xiàn)。

二、AngⅡ受體的不同作用

目前臨床使用的ARB均為選擇性的AT1受體拮抗藥，阻斷了經(jīng)AT1受體介導(dǎo)的AngⅡ的病理生理及生物學(xué)作用。長(zhǎng)期ARB治療后血漿AngⅡ濃度可增高7倍，而ACEⅠ治療后，由于ACEI抑制了AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，AngⅡ水平降低，ARB治療后升高的AngⅡ更多地作用于AT2受體。最初認(rèn)為，AT2受體的作用與AT1受體相拮抗，ARB治療的效益部分來(lái)自于對(duì)AT2受體的刺激。目前對(duì)于AngⅡ受體的認(rèn)識(shí)還很欠缺，有許多問(wèn)題需要深入研究。例如ARB拮抗AngⅡ與AT1的結(jié)合，過(guò)高濃度的AngⅡ蓄積會(huì)產(chǎn)生什么樣的效應(yīng)？AT2在病理狀態(tài)下如何變化？其可能發(fā)生的正效應(yīng)和副效應(yīng)是什么？如何評(píng)估對(duì)機(jī)體的臨床意義？此外，AT3和AT4的生理、病理作用及機(jī)制是什么？有何臨床意義？

三、ARB是否為ACEI的替代物

在高血壓的治療中，目前ARB完全可以作為一線或初始的降壓藥物。在ARB上市后國(guó)際上做過(guò)一項(xiàng)大型的ARB與其他降壓藥物降壓療效及耐受性的臨床試驗(yàn)，比較ARB、ACEI、鈣離子拮抗藥、β受體阻滯藥、利尿藥之間的降壓療效及耐受性和安全性。研究證實(shí)ARB降壓療效肯定，不良反應(yīng)少，安全耐受性高，用于高血壓治療有其作用及地位。AECI與ARB在降壓機(jī)制和器官保護(hù)上有許多相似的地方，雖然有不同的抑制RAS激活的途徑但確有共同的抑制RAS激活的作用，同時(shí)ACEI又有許多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，加上醫(yī)生們有長(zhǎng)期臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)，所以許多人將ARB作為ACEⅠ的替代藥物，而沒(méi)有將其作為主動(dòng)應(yīng)用的初始藥物。事實(shí)上ARB與ACEI有許多的不同。

ARB在選擇性方面存在著差異，氯沙坦對(duì)ATⅠ受體的親和力比對(duì)ATⅡ受體的親和力大約高1　000倍，替米沙坦對(duì)ATⅠ受體的親和力比ATⅡ受體的親和力大約強(qiáng)3　000倍，厄貝沙坦對(duì)這兩種受體親和力的差異在8　500以上，坎地沙坦酯為10　000倍，對(duì)ATⅠ受體親和力最高的纈沙坦為30　000倍。由于不同的受體親和力及組織特異性，因此，不同的ARB臨床降壓效果也有所不同。氯沙坦無(wú)劑量依賴(lài)性血壓下降，而厄貝沙坦、坎地沙坦酯及纈沙坦在降壓中存在隨著劑量增加降壓治療增加的特點(diǎn)，臨床治療高血壓時(shí)應(yīng)當(dāng)關(guān)注這種特性。ACEI對(duì)組織親和力的高低決定降壓療效，而沒(méi)有對(duì)受體親和力的特點(diǎn)。ARB治療的順從性為64%，而ACEI治療的順從性為58%，ARB要比ACEI有更好的治療順從性。因此，ARB的特殊特點(diǎn)決定了它的臨床降壓效果。

ARB進(jìn)入臨床才10余年，作為一種新藥，需要接受臨床的檢驗(yàn)，可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和深入的基礎(chǔ)研究，將不斷促進(jìn)對(duì)ARB的臨床實(shí)踐和認(rèn)識(shí)的深化。