一、血管擴(kuò)張藥治療心力衰竭的理論基礎(chǔ)

血管擴(kuò)張藥治療心力衰竭開始于1968年，它的應(yīng)用是心力衰竭治療歷史上重大進(jìn)展之一。血管擴(kuò)張藥的臨床應(yīng)用是基于對心肌性能的進(jìn)一步了解，對心臟生理學(xué)特性尤其是對控制心肌做功和力學(xué)的知識有了進(jìn)一步了解。這項(xiàng)研究的一個突出成果是應(yīng)用作用于外周循環(huán)的血管擴(kuò)張藥來治療急性和慢性心力衰竭。因?yàn)檎Ｈ诵呐K做功是左心室負(fù)荷及其內(nèi)在收縮狀態(tài)之間相互作用的表現(xiàn)。實(shí)質(zhì)上，心力衰竭患者的心肌收縮力變化較小，而心臟做功更直接地由外周循環(huán)所決定。這樣就有理由用直接作用于外周血管的藥物來影響患者癥狀的參數(shù)一心室充盈壓和心排血量。而且明確了心泵功能是受心肌收縮力、心率、心臟前后負(fù)荷和Frank－Starling心室功能曲線的影響，以及心力衰竭時在上述參數(shù)變化的基礎(chǔ)上才將血管擴(kuò)張藥付諸臨床使用。正因?yàn)檠軘U(kuò)張藥能使小動脈、小靜脈擴(kuò)張，從而改變心臟的前后負(fù)荷，改善心力衰竭時不利于機(jī)體的血流動力學(xué)狀態(tài)，解除外周血管阻力增加的異常反饋機(jī)制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了治療心力衰竭的作用。心力衰竭的血流動力學(xué)表現(xiàn)見表21－9。

表21－9　心力衰竭的血流動力學(xué)表現(xiàn)

PADP－PAWP：肺動脈舒張壓和嵌壓梯度；PAWP：肺動脈嵌壓；RAP：右心房壓。

二、血管擴(kuò)張藥的分類

血管擴(kuò)張藥有廣義及狹義兩類。廣義血管擴(kuò)張藥是指凡能使血管擴(kuò)張，提高血管容量，降低外周血管阻抗的藥物；狹義的血管擴(kuò)張藥又稱直接血管擴(kuò)張藥，這類藥并不通過自主神經(jīng)或其他血管活性物質(zhì)顯效，而是直接作用于血管壁以松弛血管平滑肌，降低了血管張力。

（一）血管擴(kuò)張藥的廣義分類

1．直接血管擴(kuò)張藥：硝酸酯類、肼屈嗪、硝普鈉、二氮嗪、米諾地爾等。

2．作用于α受體的藥物

（1）α1及α2受體阻滯藥：酚妥拉明，酚芐明，氯丙嗪等。

（2）α1受體抑制藥：哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，曲馬唑嗪，布那唑嗪等。

（3）中樞性α2興奮藥：甲基多巴、可樂定、胍法辛等。

3．β及多巴胺受體（DA）興奮藥

（1）完全性β受體興奮藥：異丙腎上腺素。

（2）β2受體興奮藥：沙丁胺醇、丁胺吡啶、特布他林等。

（3）DA興奮藥：多巴胺。

4．血管緊張素阻滯藥

（1）血管緊張素Ⅱ拮抗藥：沙拉新。

（2）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利，依那普利，貝那普利等。

5．神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)節(jié)后阻滯藥：美卡拉明，胍乙啶等。

6．鈣拮抗藥：維拉帕米，硝苯地平，地爾硫等。

7．利尿藥

（1）袢利尿藥：呋塞米、布美他尼等。

（2）噻嗪類利尿藥：嗪甲唑酮。

（二）按血管擴(kuò)張藥的作用部位分類

1．?dāng)U張容量血管減低前負(fù)荷的藥物：如硝酸甘油、硝酸異山梨酯。

2．?dāng)U張阻力血管減輕后負(fù)荷的藥物：如肼屈嗪、硝苯地平、米諾地爾。

3．均衡擴(kuò)張靜脈和動脈的藥物：如硝普鈉、哌唑嗪、卡托普利、曲馬唑嗪。

（三）按血管擴(kuò)張藥的作用機(jī)制和作用部位分類（1983年）見表21－10：

表21－10　血管擴(kuò)張藥的作用機(jī)制和主要作用部位

三、經(jīng)典的血管擴(kuò)張藥

（一）硝酸酯類

亞硝酸異戎酯是一種很強(qiáng)的血管擴(kuò)張藥，是最早用來治療心絞痛的硝酸酯，已有130余年歷史。該藥的作用時間非常短，還有限制其使用的其他因素存在，故已不再應(yīng)用于臨床。然而也因其作用時間短之優(yōu)點(diǎn)，故可用來檢查冠脈最大血流量。

硝酸甘油是第二個用于臨床的硝酸酯，僅遲于亞硝酸異戊酯。1879年，Murell報道了舌下含服硝酸甘油的作用與吸入亞硝酸異戊酯的療效相似，從而開始了其正式臨床應(yīng)用。硝酸甘油治療心力衰竭的機(jī)制與下列因素有關(guān)：

1．降低左心室充盈壓　傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為硝酸甘油是靜脈擴(kuò)張藥，給藥后產(chǎn)生靜脈容積增大，將靜脈血隔置于靜脈系統(tǒng)中，由此減少了回心血量，進(jìn)而降低了左心室充盈壓。

2．增加心排血量

（1）硝酸甘油引起外周小動脈擴(kuò)張，血管阻力降低。

（2）肺血管擴(kuò)張作用。肺血管擴(kuò)張對左心室衰竭患者有重要作用。因?yàn)橛倚氖夜δ苁亲笮氖宜ソ呋颊哌\(yùn)動耐力的一項(xiàng)主要因素。血管擴(kuò)張藥治療過程中運(yùn)動耐力的改變與右心室功能的改變的關(guān)系，比左心室功能改變的關(guān)系更為密切。而且，有右心室功能明顯不全及右心室充盈壓明顯升高者，對血管擴(kuò)張藥不能起有益效應(yīng)。因此，這些概念提示，面對體循環(huán)血管擴(kuò)張時，只有在右心室功能保持良好時，或雖有右心室衰竭但出現(xiàn)明顯肺血管擴(kuò)張，以致右心室射血阻抗減低時，左心室排血才會增加。因此，硝酸甘油不僅通過降低體循環(huán)血管阻力，同時也通過肺血管床的直接擴(kuò)張而發(fā)揮許多有益作用。

3．?dāng)U張靜脈，降低肺及體循環(huán)阻力　使中央血容量轉(zhuǎn)移到周圍循環(huán)，緩解心內(nèi)膜下缺血，并使左心室內(nèi)的壓力－容積關(guān)系朝著有利于心功能方向改變。

（二）硝普鈉

1972年，F(xiàn)ranciosa首次報道了靜脈輸注血管擴(kuò)張藥硝普鈉治療心力衰竭。

1975年，Palmer報道硝普鈉的作用機(jī)制是影響血管平滑肌細(xì)胞Ca2＋流入，從而松弛血管平滑肌而達(dá)到血管擴(kuò)張作用。

1977，Miller報道硝普鈉與多巴胺合并使用，治療心力衰竭的效果更佳。

迄今的研究表明，硝普鈉的擴(kuò)血管作用主要是通過升高細(xì)胞內(nèi)在肌肉松弛過程中起重要作用的3′，5′－環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）所致。具體過程可能是由亞硝基或硝普鈉的降解產(chǎn)物，或由硝普鈉與硫氰基作用生成的S－亞硝基硫醇，激活鳥苷酸環(huán)化酶而升高cGMP。硝普鈉是選擇性最好的血管擴(kuò)張藥，是均衡型血管擴(kuò)張藥，對動、靜脈的作用相等。

（三）肼屈嗪

是一種動脈直接擴(kuò)張藥。于20世紀(jì)70年代中期開始用來治療心力衰竭，肼屈嗪可以直接松弛小動脈平滑肌，減少血管阻力，對于靜脈的擴(kuò)張作用較小。該藥松弛血管平滑肌的確切機(jī)制尚不清楚，可能是它能絡(luò)合某些對平滑肌收縮來說是必需的微量金屬元素，從而使血管平滑肌松弛而達(dá)到擴(kuò)張血管的作用。

（四）哌唑嗪

是喹唑啉類衍生物，可降低周圍血管阻力。哌唑嗪既可擴(kuò)張小動脈，又可擴(kuò)張小靜脈。其作用機(jī)制是可選擇性阻斷節(jié)后α1腎上腺素能受體。由于本藥有長時間血管擴(kuò)張的特性，故近年來成功地用來治療心力衰竭。

四、合理選用血管擴(kuò)張藥

不同類型的心力衰竭，其血管阻力增高發(fā)生機(jī)制可能不同。其一是神經(jīng)機(jī)制：交感神經(jīng)興奮增高，釋放去甲腎上腺素增多；其二是體液機(jī)制：血中去甲腎上腺素或血管緊張素的直接作用；其三是組織機(jī)制：血管平滑肌鈉水蓄積或反應(yīng)性改變，對去甲腎上腺素及血管緊張素敏感性增高，對缺氧所致代謝性擴(kuò)張血管物質(zhì)刺激的敏感性降低。心力衰竭患者的外周阻力增高，可能來自上述一種或數(shù)種機(jī)制，因此選用血管擴(kuò)張藥時應(yīng)予以考慮。血管擴(kuò)張藥往往具有對阻力血管與容量血管的雙重作用，但又有各自的特點(diǎn)。因此，使用時應(yīng)依據(jù)患者血流動力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行適當(dāng)選擇。為了降低射血流阻抗，以增加心排血量與做功效益，應(yīng)以小動脈擴(kuò)張藥為主；為了減少回心血量，降低心室充盈壓，以減輕肺充血與呼吸困難，應(yīng)以小靜脈擴(kuò)張藥為主。如果同時有心室充盈壓過高及心排血量過低，則應(yīng)聯(lián)合用藥或選擇具有雙重作用的藥物。具體依個體化原則選用不同藥物。

（一）慢性充血性心力衰竭，不論左心功能不全的原因如何，都可應(yīng)用血管擴(kuò)張藥治療。在用常規(guī)的洋地黃和利尿藥治療時，若癥狀仍持續(xù)存在，應(yīng)考慮應(yīng)用血管擴(kuò)張藥治療。

（二）根據(jù)特定患者的主要血流動力學(xué)缺陷的血管擴(kuò)張藥預(yù)期的血流動力學(xué)效應(yīng)，選用血管擴(kuò)張藥：

1．肺靜脈壓明顯升高，心排血量足夠時，可選用靜脈擴(kuò)張藥（硝酸酯類）。

2．心排血量顯著降低，體循環(huán)阻力增加，而肺毛細(xì)血管楔壓正?；蚵愿邥r，可選用小動脈擴(kuò)張藥（肼屈嗪或米諾地爾）。

3．心排血量低，而肺毛細(xì)血管楔壓高時，可選用哌唑嗪、曲馬唑嗪和卡托普利類，也可伍用肼屈嗪和硝酸酯類。

（三）有低血壓時，避免應(yīng)用使靜脈壓降低的藥物，如哌唑嗪、卡托普利。

（四）初始劑量宜小，逐漸增加劑量，以達(dá)到最佳血流動力學(xué)效應(yīng)和臨床效果。

（五）某些血管擴(kuò)張藥可以引起體液潴留，應(yīng)加用利尿藥或加用醛固酮拮抗藥。

五、血管擴(kuò)張藥的潛在不利作用

近年來，血管擴(kuò)張藥治療左心室功能不全和心力衰竭有了長足的發(fā)展。血管擴(kuò)張藥的應(yīng)用，對低血壓的心力衰竭患者不能用擴(kuò)血管的方法治療這一經(jīng)典觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。因良好的臨床療效鼓舞了臨床醫(yī)師用血管擴(kuò)張藥治療心力衰竭的熱情。然而應(yīng)該指出的是，血管擴(kuò)張藥也像其他藥物一樣，有其潛在的不利作用：①某些病例可產(chǎn)生不利的血流動力學(xué)作用，如當(dāng)充盈壓過低時，靜脈擴(kuò)張藥可使其更低，導(dǎo)致心排血量減少、低血壓和反射性心動過速。②交感神經(jīng)張力及對兒茶酚胺反應(yīng)性增加時，亦可導(dǎo)致潛在不利的作用，如發(fā)生心絞痛或心律失常。③具有增加心肌收縮作用的血管擴(kuò)張藥，可因增加耗氧量而使病情惡化。④血管擴(kuò)張藥最重要的不利影響是降低動脈壓，因?yàn)閯用}舒張壓代表著冠狀動脈的灌壓，左心室舒張末期內(nèi)壓的升高又限制了心內(nèi)膜灌注。因此，降低動脈舒張壓而不降低左心室舒張末期內(nèi)壓的血管擴(kuò)張藥，可使冠脈灌注的壓力階差減小，影響了心肌的有效灌注。冠脈狹窄患者的動脈舒張壓必須高于8．0kPa（60mmHg）時才能維持心肌的有效灌注。⑤血管擴(kuò)張藥另一可能不利作用為“冠脈偷竊癥候群”，用血管擴(kuò)張藥后，由于供應(yīng)正常心肌血管床的小動脈阻力減少，使流向正常心肌的血流量增加，而流向缺血組織的血流反而減少。⑥損害了心肌收縮功能。

血管擴(kuò)張藥的臨床應(yīng)用是否延長心力衰竭患者的壽命尚不明確。盡管血管擴(kuò)張藥仍存在一些潛在的不利作用，但是，用血管擴(kuò)張藥治療急、慢性心力衰竭仍然是一個很活躍的臨床研究領(lǐng)域。目前這一研究工作在三個領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行：新藥評價，血管擴(kuò)張藥的血流動力學(xué)效應(yīng)及其代謝效應(yīng)，血管擴(kuò)張藥的長期臨床效果。