當(dāng)前，利尿藥已成為心力衰竭治療的基礎(chǔ)療法，2008年歐洲和2009年美國心力衰竭治療指南都把利尿藥作為現(xiàn)有水鈉潴留或曾有水鈉潴留心力衰竭患者的推薦用藥（Ⅰ類C級）。實(shí)際應(yīng)用中，ADHERE注冊研究也顯示，88%的心力衰竭患者使用了利尿藥。可見，無論理論還是實(shí)踐上，利尿藥都成為了當(dāng)今治療心力衰竭的重要基石。然而，一些大型心力衰竭治療臨床試驗(yàn)的回顧性分析結(jié)果卻顯示，無論是全因死亡還是心血管事件的發(fā)生率在靜脈利尿藥使用組均明顯增高，而且隨利尿藥用量的遞增而遞增。因此，靜脈應(yīng)用利尿藥對心力衰竭病人而言有可能是一把雙刃劍，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的高度重視。

一、靜脈應(yīng)用利尿藥治療心力衰竭的優(yōu)越性

大多數(shù)急、慢性左側(cè)心力衰竭存在不同程度的水鈉潴留和肺淤血，靜脈應(yīng)用的利尿藥通過強(qiáng)烈抑制腎小管水鈉的重吸收能迅速、有效地降低循環(huán)負(fù)荷，解除肺淤血引起的呼吸困難和體循環(huán)淤血引起的水腫。尤其是其緩解心力衰竭水鈉潴留的“快速性”是其他治療心力衰竭的藥物（如洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB），β受體阻滯藥）遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法達(dá)到的。因?yàn)殪o脈應(yīng)用利尿藥的這些作用能在5～10min內(nèi)起效，1～1.5h內(nèi)達(dá)高峰，維持2～6h，它們能在增加20%～25%的尿鈉排出同時(shí)排出大量體內(nèi)水分，即使在中度腎功能減低時(shí)仍然有效。實(shí)踐證明，單純用ACEI難以代替利尿藥減少肺水腫和肢體水腫的發(fā)生。Andrews等采用隨機(jī)對照、交叉試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)利尿藥呋塞米與多巴胺受體激動藥異波帕明相比，呋塞米明顯減少急性肺水腫發(fā)生（0／14vs 4／14）和改善運(yùn)動耐力，認(rèn)為這與呋塞米明顯增加尿鈉、尿量排出有關(guān)。但是，非常有意思的是，盡管利尿藥在心力衰竭的治療中應(yīng)用廣泛，迄今為止，卻沒有大型、多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)以證實(shí)利尿藥對心力衰竭病人的好處。因此，上述的《心力衰竭治療指南》對利尿藥治療心力衰竭的推薦證據(jù)也僅為C級。之所以出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象，主要與利尿藥的短期療效太確切，目前尚無可代替它的藥物讓人們采用不用利尿藥治療心力衰竭、尤其是治療急性左側(cè)心力衰竭的長期隨機(jī)對照試驗(yàn)有關(guān)。

二、靜脈應(yīng)用利尿藥治療心力衰竭的負(fù)面表現(xiàn)和可能的機(jī)制

（一）靜脈應(yīng)用利尿藥治療心力衰竭的負(fù)面表現(xiàn)

利尿藥包括口服和靜脈使用兩種劑型，根據(jù)作用原理主要包括作用于亨氏襻的襻利尿藥、作用于遠(yuǎn)曲小管的噻嗪類利尿藥和作用于集合管的氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯。目前用于靜脈途徑給藥的主要是袢利尿藥，如呋塞米（furosemide）、托拉塞米（torasemide）、布米他尼（bumetanide）等。近年來，一些回顧性分析的結(jié)果顯示靜脈應(yīng)用的利尿藥可能對心力衰竭患者產(chǎn)生不利的影響。

急性失代償性心衰國家注冊研究（ADHERE）62 866個(gè)接受＜160mg和19 674個(gè)接受≥160mg靜脈呋塞米的注冊患者比較顯示，使用大劑量呋塞米組住院病死率和腎損害發(fā)生率明顯升高、住院時(shí)間和需要住ICU時(shí)間明顯延長。來自ESCAPE研究的資料顯示病死率與靜脈利尿藥用量明顯相關(guān)。DIG研究則顯示使用利尿藥（包含靜脈和口服袢利尿藥）與高的全因病死率（HR1.31）、全因再住院率（HR1.15）、因心力衰竭再住院率（HR1.37）相關(guān)。雖然，這些研究由于是回顧性的，尚不足以說明一定是使用利尿藥造成的不良后果，不良后果也可能與需要用大劑量利尿藥者本身心功能較差、預(yù)先存在腎功能減低、合并使用的藥物較多等有關(guān)。但是，提醒我們，利尿藥尤其是大劑量使用靜脈利尿藥存在增加患者不良預(yù)后發(fā)生率的可能。

（二）靜脈應(yīng)用利尿藥治療心力衰竭負(fù)面影響的可能機(jī)制

1.低血壓 伴有水腫的心力衰竭病人表面上看體內(nèi)水容量是增多的，因?yàn)榛颊咄憩F(xiàn)為體重增加。實(shí)際上，由于毛細(xì)血管靜水壓的增高，血液內(nèi)的水分滲出到壓力較低的組織中并潴留在那里，因此血管內(nèi)液體容量不是增高而是減低。靜脈利尿藥強(qiáng)力利尿使血容量迅速下降，加上襻利尿藥本身的血管擴(kuò)張作用（主要是大靜脈的擴(kuò)張）造成回心血量的進(jìn)一步降低，前負(fù)荷不足加之心臟疾病本身心肌收縮力下降（如缺血性心臟病、心肌病等）可使心排血量迅速下降而導(dǎo)致低血壓。低血壓可以造成心、腦、腎等重要器官的低灌注，尤其是本身動脈有病變的冠心病和腎動脈硬化病人，更易因此發(fā)生器官功能的下降，引發(fā)多種事件，使病人的預(yù)后變差。

2.電解質(zhì)異常 目前靜脈應(yīng)用的利尿藥均為排鉀的襻利尿藥。這類藥物除了抑制髓襻升支鈉、氯的重吸收外，也抑制鉀、鎂、鈣的重吸收，同時(shí)由于進(jìn)入集合管的鈉增加，鈉－鉀交換增強(qiáng)也使鉀排出增加。此外，利尿造成的血容量下降可以激活腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RASS），使醛固酮分泌增加，后者可促進(jìn)集合管鉀離子分泌。因此，靜脈應(yīng)用的利尿藥，尤其是大劑量使用時(shí)容易發(fā)生低鉀、鎂。由于繼發(fā)的甲狀旁腺激素上調(diào)可以通過增加集合管的鈣重吸收，患者往往不會發(fā)生低鈣血癥。血鉀、鎂的降低已證實(shí)容易導(dǎo)致心律失常尤其是有致命性的室性心律失常的發(fā)生。SOLVD研究發(fā)現(xiàn)使用排鉀利尿藥的心力衰竭患者血鉀水平明顯降低（4.32vs 4.40mEq／dl，P＜0.000 1），相應(yīng)地，該組患者心律失常病死率明顯升高，即使在對其他合并變量（包括疾病嚴(yán)重程度、合并臨床用藥、合并的臨床疾病等）進(jìn)行調(diào)整后仍然升高（RR：1.33，P＝0.02），而使用保鉀利尿藥或合并使用保鉀利尿藥組心律失常病死率則無明顯升高（RR：0.90，P＝0.6）。

3.腎功能惡化（worsening renal function，WRF） WRF通常定義為治療期間血肌酐升高≥25%（或≥0.3mg／dl）。WRF的心力衰竭患者病死率較高。有諸多因素可以導(dǎo)致心力衰竭患者的WRF，其中，使用靜脈利尿藥是發(fā)生WRF的重要獨(dú)立預(yù)測因子。靜脈應(yīng)用利尿藥可以通過以下途徑使腎功能惡化。①如前所述的利尿藥導(dǎo)致的迅速全身血壓下降，降低了腎動脈灌注壓；②因腎血管低灌注造成近端腎小球球旁細(xì)胞和致密斑壓力感受器激活導(dǎo)致腎小球入球小動脈收縮；③抗心力衰竭時(shí)經(jīng)常合并使用的ACEI舒張出球小動脈作用強(qiáng)于入球小動脈。這三者單獨(dú)或共同作用可使腎小球血管床血容量明顯減少，腎小球?yàn)V過壓下降，腎濾過減少導(dǎo)致腎功能惡化。此外，腎小管缺血缺氧性壞死也可能是導(dǎo)致WRF的原因之一。

腎功能惡化本身既是心力衰竭患者預(yù)后差的重要標(biāo)志，同時(shí)也是心力衰竭患者高心血管事件的重要原因。腎功能不全時(shí)電解質(zhì)紊亂、胰島素抵抗、凝血／纖溶系統(tǒng)異常、內(nèi)皮功能的損害、交感腎上腺系統(tǒng)（SRS）和RASS的激活和反應(yīng)性增高等使患者產(chǎn)生致命性心律失常、血脂代謝異常和動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展、血栓性事件易發(fā)、心臟重構(gòu)加劇，從而對心力衰竭患者生存產(chǎn)生不利的影響。

4.神經(jīng)激素激活 研究發(fā)現(xiàn)靜脈推注呋塞米可以使心力衰竭患者出現(xiàn)血漿去甲腎上腺素、腎素、加壓素水平明顯升高，同時(shí)伴有短暫的心搏量下降、全身動脈阻力和左心室充盈壓升高。SOLVD研究也發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血漿去甲腎上腺素、腎素、加壓素活性明顯升高；沒有心力衰竭的心功能異常患者如果沒有使用利尿藥，血漿腎素活性正常，使用了利尿藥則血漿腎素活性明顯升高。靜脈應(yīng)用利尿藥激活神經(jīng)激素可能與血容量的急劇下降、直接刺激致密斑細(xì)胞腎素分泌和上調(diào)腎素基因表達(dá)有關(guān)。高去甲腎上腺素、加壓素和腎素引起的高血管緊張素可以使動脈阻力增加，RASS激活使醛固酮繼發(fā)性升高導(dǎo)致水鈉潴留增加。這些因素一方面可使心力衰竭加重，另一方面可導(dǎo)致利尿藥抵抗。

三、我們該怎么辦

（一）改用其他藥物或方法代替靜脈利尿藥治療心力衰竭

由于以襻利尿藥為代表的靜脈利尿治療心力衰竭存在如此多的負(fù)面表現(xiàn)，近年來，人們一直在尋找比利尿藥更好的治療心力衰竭的藥物和非藥物療法。這些療法包括加壓素受體拮抗藥、腺苷A1受體拮抗藥和超濾療法等。

初步的研究顯示，在包含襻利尿藥的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加上加壓素受體拮抗藥能較好地改善心力衰竭癥狀、減輕體重和減少住院期間呋塞米的用量，同時(shí)不對心率、血壓和腎功能產(chǎn)生不良影響，但隨訪（中位數(shù)為9.9個(gè)月）未發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者生存率和再住院率的改善。腺苷A1受體主要分布在近端腎小管和入球小動脈，腺苷A1受體拮抗藥（如Rolofylline）通過抑制腎小管近端鈉的重吸收和阻斷腺苷誘導(dǎo)的入球小動脈血管收縮作用，增加尿鈉的排出、增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率。雖然PROTECT研究的先導(dǎo)研究顯示急性心力衰竭患者在包含襻利尿藥標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加上早期靜脈使用Rolofylline可使腎功能惡化發(fā)生率和心、腎原因的病死率、再入院率降低。這一結(jié)果在2008年ACC發(fā)布后曾一度燃起人們的希望，但最近公布的后續(xù)大型隨機(jī)雙盲多中心研究結(jié)論是，Rolofylline既不改善急性心力衰竭治療的主要終點(diǎn)也不改善腎功能和60d的心腎原因再住院率。

血液超濾是一種通過機(jī)器快速清除體內(nèi)多余水分和鈉的有創(chuàng)性治療。隨機(jī)對照超濾和靜脈利尿藥治療急性心力衰竭的UNLOAD研究顯示，超濾比靜脈呋塞米更明顯減低體重和排出體內(nèi)水分，降低90d的因心力衰竭再住院率，而兩者對腎功能的影響相似。但超濾存在插管相關(guān)并發(fā)癥和因使用肝素易致出血等不利問題。

（二）通過改變利尿藥的種類和用法

托拉塞米是一種新型的襻利尿藥，雖然動物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用顯示與呋塞米相比，托拉塞米具有較低的病死率和心力衰竭再住院率、較少的腎功能損害和低血鉀、減輕心肌纖維化降低心肌質(zhì)量指數(shù)等優(yōu)越性。但這些資料主要來源于慢性心功能不全病人的口服制劑之間的對比，尚缺乏靜脈制劑用于心力衰竭治療的對比資料和嚴(yán)格的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)資料，因此，尚不能認(rèn)為該藥是一種可以代替呋塞米的更優(yōu)越的靜脈利尿藥，但也給我們一個(gè)提示，探索新型的利尿藥有可能改善目前靜脈應(yīng)用利尿藥的負(fù)面作用。

由于靜脈推注呋塞米可能引起神經(jīng)激素的激活或分泌增加。近年來開展了一系列比較呋塞米靜脈推注和靜脈滴注哪種方法對急性心力衰竭患者更優(yōu)的研究。薈萃研究的結(jié)果顯示，靜脈滴注呋塞米比靜脈推注呋塞米利出尿量更大，住院的時(shí)間更短，耳毒性作用和病死率更低。但也有前瞻性隨機(jī)對照研究認(rèn)為在同樣總劑量的前提下，兩種用法在住院時(shí)間、血肌酐改變、尿量排出方面沒有差異。隨機(jī)對照研究還顯示，對難治性心力衰竭患者，靜脈滴注大劑量呋塞米（每30分鐘500～1 000mg，2／d）加小量低張氯化鈉（1.4%～4.6%NaCl每次150ml）比單純的等量呋塞米，更能增加尿量和尿鈉排出、升高血鈉水平，明顯降低病死和再住院率（隨訪期31±4個(gè)月）。但這些研究的樣本量不夠大，僅局限在特定劑量和人群，尚缺乏全面推廣的證據(jù)力度。

綜上所述，雖然一些新類型藥物也可以增加心力衰竭患者的尿量排出，減輕肺淤血和體重，但缺乏與靜脈利尿藥的頭對頭比較，因此提出讓它們替代利尿藥為時(shí)尚早。其他靜脈使用的襻利尿藥是否優(yōu)于呋塞米也未定論。靜脈應(yīng)用利尿藥是單獨(dú)還是合并使用低張鹽水、是推注還是滴注好也還需進(jìn)一步探索。血液超濾雖然有一定的優(yōu)勢（如可以用于利尿藥抵抗），但由于其本身也有一些不足，因此，難以作為全面的首選用于心力衰竭的治療。

四、結(jié) 語

盡管靜脈應(yīng)用利尿藥存在這樣那樣的負(fù)面影響，它仍然以其迅速、有效、方便地改善肺淤血和全身水腫的突出優(yōu)點(diǎn)而占據(jù)著當(dāng)今治療心力衰竭的“霸主”地位。但是，我們必須高度重視其帶來的低血壓、低血鉀、低血鎂、神經(jīng)激素激活、腎功能惡化、心律失常發(fā)生率增高等不良反應(yīng)。以下幾條可能對安全使用靜脈利尿藥有幫助。

1.應(yīng)用靜脈利尿藥前必須評估其血漿電解質(zhì)水平并在使用過程中嚴(yán)密追蹤觀察，對于血鉀、鎂偏低者應(yīng)予適當(dāng)補(bǔ)充，避免過大劑量利尿藥和合并使用保鉀利尿藥可減少低血鉀、鎂和其導(dǎo)致的心律失常的發(fā)生。

2.認(rèn)真評估腎功能和監(jiān)測血肌酐，治療期間血肌酐升高≥25%或≥0.3mg／dl提示腎功能惡化，應(yīng)積極采取防治措施。

3.采用靜脈滴注、合并使用其他增加水鈉排出和增加腎灌注的藥物（如加壓素受體拮抗劑和腺苷A1受體拮抗藥）、相對長效的襻利尿藥能否改善目前靜脈使用利尿藥的不利面值得進(jìn)一步探討。

4.對一些利尿藥抵抗需要用超大劑量靜脈利尿治療的患者，由于藥物不良反應(yīng)會隨劑量增大而增加，改用血液超濾或合并使用低張氯化鈉可能可以改善。

（周萬興）

圖105-1　近幾年各類醫(yī)院院均中藥藥品收入情況（數(shù)據(jù)來源于中醫(yī)藥管理局網(wǎng)站）