Sussman等在1958年最早應(yīng)用溶栓方法治療急性腦梗死。但早期研究的缺陷在于從發(fā)病到溶栓治療的時(shí)間過長，且有許多研究沒有在治療前行頭顱CT檢查，以除外腦出血等情況。進(jìn)入20世紀(jì)80年代，許多應(yīng)用鏈激酶（SK）或尿激酶（UK）溶栓治療頸動脈系和椎基底動脈系缺血性腦卒中的臨床研究結(jié)果顯示，部分患者可得益于溶栓治療。隨后越來越多的基礎(chǔ)及臨床溶栓治療研究相繼報(bào)道。早期溶栓大幅度提高了急性腦缺血的治療效果，但應(yīng)慎重選擇患者，因?yàn)椴磺‘?dāng)?shù)奶幚頃T發(fā)出血性的并發(fā)癥，尤其是梗死后腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血的危險(xiǎn)性更高。

（一）溶栓治療的理論基礎(chǔ)

1.急性腦梗死分5個(gè)類型

（1）大動脈粥樣硬化型。

（2）心源性梗死型。

（3）小動脈閉塞型。

（4）其他病因明確的急性卒中，如非動脈粥樣硬化型腦血管病、高凝狀態(tài)、血液病等。

（5）病因不明的腦卒中。

2.急性腦梗死可由局部動脈內(nèi)血栓形成、遷移栓子栓塞及血流動力學(xué)紊亂等所致，其中絕大多數(shù)是由于腦血栓形成或栓子阻塞腦動脈所致。清除缺血后產(chǎn)生的毒性代謝物或恢復(fù)腦血供可能挽救缺血腦組織并改善預(yù)后，有如下2個(gè)途徑：

（1）保護(hù)缺血但仍存活的腦組織免受毒性代謝物的繼續(xù)損害。

（2）改善缺血腦組織血供?，F(xiàn)有的治療方法，如鈣離子通道阻滯劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、血液稀釋療法和抗血栓形成藥物（肝素、阿司匹林）等均不能解決根本問題。治療的關(guān)鍵在于早期再通閉塞的血管，恢復(fù)腦血液供應(yīng)，以減少缺血腦組織出現(xiàn)不可逆損傷。

（3）Astrup根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)首次提出“缺血性半暗帶”（Penumbra）的概念，即腦動脈阻塞后，缺血中心區(qū)腦血液嚴(yán)重不足可在數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)不可逆損害，但其周圍的“缺血性半暗帶”內(nèi)的腦組織雖然失去正常的突觸傳遞功能，但仍可存活數(shù)小時(shí)。如能及時(shí)恢復(fù)局部腦組織的血液再灌流，可以改善神經(jīng)功能。

（二）溶栓治療的時(shí)機(jī)

1.溶栓治療的時(shí)限 神經(jīng)細(xì)胞對缺氧極為敏感。實(shí)驗(yàn)證明，局部腦血流量保持在30ml/100g以上時(shí)，腦神經(jīng)功能不受明顯影響；當(dāng)?shù)陀?0ml/100g時(shí)，有確切的神經(jīng)功能損害；只有腦血流量低于8～10ml/100g時(shí)，才會出現(xiàn)不可逆性腦細(xì)胞壞死。所以在一定時(shí)間內(nèi)，神經(jīng)功能的障礙并不等于神經(jīng)細(xì)胞的死亡，因腦梗死的半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞由于側(cè)支循環(huán)的存在而保留部分血液供應(yīng)，但僅能存活4～8h，平均為6h。這是臨床進(jìn)行溶栓治療的基本時(shí)間依據(jù)。因此，腦梗死灶形成的大小由腦缺血的時(shí)間和程度來決定，若腦梗死是漸進(jìn)性加重，則提示側(cè)支循環(huán)的代償能力較急性梗死強(qiáng)，故近年有報(bào)道，對進(jìn)展性腦卒中的溶栓時(shí)間可延長到發(fā)病后12h內(nèi)。

在影像學(xué)上，腦梗死發(fā)生后3～5h內(nèi)的頭顱CT掃描往往沒有明顯的梗死征象，但可明確除外腦內(nèi)或腦蛛網(wǎng)膜下腔的出血，這正是行溶栓治療的重要條件。值得指出的是，早期腦梗死和TIA發(fā)作的鑒別具有重要的意義。一般來說，絕大多數(shù)TIA發(fā)作持續(xù)不足1h；若超過2h，僅不足2%的病例可自行恢復(fù)。對CT和MRI普通加權(quán)像不能發(fā)現(xiàn)的早期腦梗死，行MRI彌散加權(quán)時(shí)，可清楚地顯示超早期梗死灶的存在。因此，當(dāng)偏癱發(fā)作時(shí)間大于2h后，應(yīng)行積極的溶栓治療以獲得最早的再灌流，而不是被動的等待其自行恢復(fù)。

2.時(shí)間窗的確認(rèn) 從發(fā)病到溶栓治療的時(shí)間即為治療時(shí)間窗，溶栓治療受時(shí)間限制。在一定的時(shí)間內(nèi)開始治療，可以減輕腦損害并改善神經(jīng)功能的恢復(fù)及最終結(jié)局。由于動物實(shí)驗(yàn)多為急性大腦中動脈或其他動脈完全閉塞模型，所以缺血的極限時(shí)間為2～8h。在人類腦缺血2～3h通常不會造成腦梗死或僅有局灶性腦梗死，而嚴(yán)重缺血6h后通常被認(rèn)為溶栓風(fēng)險(xiǎn)增大。

目前，臨床研究采用的時(shí)間窗一般為6h，理由是Astrup根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)首次提出“缺血性半暗帶”的概念，清楚地表明時(shí)間就是大腦，超過3h只留有很小的半暗帶。迄今為止許多臨床研究均證明，患者收治晚是治療失敗的主要原因。如果腦卒中患者在發(fā)病3～6h內(nèi)入院接受治療，一般可獲得良好療效。但采用統(tǒng)一的時(shí)限可能是不恰當(dāng)?shù)摹?/p>

美國神經(jīng)疾病和腦卒中研究所開展了靜脈內(nèi)應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑（r-tPA）治療急性缺血腦卒中的臨床研究（NINDS研究），提示缺血性腦卒中起病3h內(nèi)靜脈用r-tPA是可行的；起病超過3h者，靜脈用r-tPA療效不肯定。目前，對大多數(shù)患者而言將時(shí)間窗定為3h顯然難以做到。

歐洲急性腦卒中協(xié)作研究（ECASS）選擇發(fā)病6h內(nèi)的患者靜脈應(yīng)用r-tPA，結(jié)果顯示，治療組和對照組Barthel指數(shù)無差異，但用r-tPA的患者神經(jīng)功能預(yù)后，恢復(fù)速度等稍優(yōu)。一項(xiàng)隨機(jī)對照雙盲的大腦中動脈閉塞6h內(nèi)，局部動脈內(nèi)用r-ProUK治療研究顯示，血管再通治療組明顯高于對照組，2者差異顯著。

Theron等總結(jié)142例頸動脈系腦梗死患者的動脈內(nèi)溶栓經(jīng)驗(yàn)指出，血管閉塞累及豆紋動脈的患者，由于溶栓后再通易并發(fā)腦出血，時(shí)間窗應(yīng)定為6h。國內(nèi)進(jìn)行尿激酶靜脈及動脈溶栓試驗(yàn)將時(shí)間窗定為6h，表明有40%～73%的血管再通率。若梗死累及豆紋動脈時(shí)，溶栓后底節(jié)區(qū)出血的機(jī)會隨時(shí)間延長而增多。

由于椎基底動脈閉塞死亡率高達(dá)約50%，所以動脈內(nèi)溶栓可以延長在24h內(nèi)開始治療，有學(xué)者提示，血栓引起的基底動脈短段閉塞和閉塞周圍有良好側(cè)支循環(huán)的患者做溶栓治療較理想。對基底動脈長段并側(cè)支循環(huán)差及動脈粥樣硬化血栓形成引起閉塞的患者，不太主張溶栓治療。由于椎基底動脈系卒中有臨床進(jìn)行性加重的特點(diǎn)，結(jié)局主要依賴于腦干功能已受損的多少而不是發(fā)病到治療的時(shí)間，因此沒有限定治療時(shí)間而是限定治療前臨床表現(xiàn)，認(rèn)為深昏迷、去腦強(qiáng)直超過6h為禁忌。

總之，腦組織損傷程度演變過程是由腦缺血的時(shí)間和程度決定的，前者與治療時(shí)間有關(guān)，后者與殘存血流有關(guān)。對某些患者即使發(fā)病15min開始治療也可能太遲，而對其他患者超過6h治療窗后開始治療仍有效。

（三）溶栓藥物的選擇及應(yīng)用

溶栓藥物通過纖溶酶原激活途徑促進(jìn)血栓溶解，常用溶栓藥物有SK、UK、r-tPA。SK和UK為非常特異性溶栓藥物，r-tPA具有纖溶特異性。這3種藥物各有不同的藥理學(xué)特性。

應(yīng)用溶栓藥物有靜脈和動脈2種給藥途徑。目前，歐美等國的5項(xiàng)靜脈應(yīng)用溶栓藥物的大規(guī)模臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，其中3項(xiàng)應(yīng)用SK的臨床研究結(jié)果顯示療效差，出現(xiàn)癥狀性腦出血及死亡率明顯增多，因此應(yīng)放棄靜脈用SK溶栓治療。

TheronJ等指出，如腦動脈閉塞累及豆紋動脈時(shí)，應(yīng)放棄使用SK動脈溶栓。而r-tPA藥物價(jià)格昂貴，因而限制了其臨床上廣泛應(yīng)用。ECASS的r-tPA靜脈溶栓臨床采用劑量是1.1mg/kg體重至總劑量為100mg。1～2min內(nèi)給1/10的沖擊量，其余在1h內(nèi)滴完。NINDS研究r-tPA靜脈溶栓，建議0.9mg/kg體重最大劑量為90mg。劑量的10%靜脈沖擊，其余在隨后1h內(nèi)滴完，國內(nèi)動脈和靜脈內(nèi)溶栓研究采用UK總量50萬～250萬U，用藥總時(shí)間不超過2h，一般1h內(nèi)完成。靜脈內(nèi)溶栓簡捷省時(shí)，但受藥物極量的限制和藥物濃度被動稀釋的影響，難以在血栓區(qū)形成有效的藥物濃度，而且許多靜脈溶栓的研究未在治療前行腦血管造影確定其病變類型，亦不能監(jiān)測用藥，所以較動脈溶栓有許多不足之處。

動脈內(nèi)用藥使血管再通的有效劑量個(gè)體差異很大，UK的劑量為18萬～120萬U，SK為0.06萬～25萬U，r-tPA為20～100mg。動脈內(nèi)溶栓雖然用藥過程操作復(fù)雜，較靜脈用藥費(fèi)時(shí)，但只要導(dǎo)管操作術(shù)熟練便可以省時(shí)。治療前行腦血管造影可以從影像上確定其病變類型，從而可指導(dǎo)治療。而且治療過程中造影證實(shí)血管再通后可立即停藥。行接觸性溶栓時(shí)，可將微導(dǎo)管穿入或穿過血栓注入藥物，同時(shí)加用微導(dǎo)絲機(jī)械性破壞血栓，增加栓子與纖溶藥物接觸的表面積，增加化解栓子的效果。對某些在動脈內(nèi)溶栓時(shí)難以糾正局部動脈嚴(yán)重狹窄的患者，可同時(shí)行血管內(nèi)成形術(shù)，這樣可能會提高阻塞動脈血管的再通率。

亦有臨床研究采用先靜脈內(nèi)用藥，再行腦血管造影，根據(jù)具體情況加用動脈內(nèi)用藥，這被稱為聯(lián)合溶栓。此外腦保護(hù)藥物的聯(lián)合應(yīng)用亦需要研究，如常規(guī)的自由基清除劑和神經(jīng)節(jié)苷脂等藥物都可能獲得較好的效果。