一、制藥衛(wèi)生的意義

藥品質(zhì)量的性質(zhì)是安全、有效、經(jīng)濟(jì)、穩(wěn)定和均一。因此，在藥物制劑的過程中，不僅要保證藥物的療效，更要保證藥品沒有微生物的污染。直接注入人體的、創(chuàng)傷表面的、眼睛、手術(shù)的無菌產(chǎn)品應(yīng)該不含有活的微生物；口服的藥物可以有一定的微生物，但不能含致病菌。

二、藥品的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

1．制劑通則、品種項(xiàng)下要求無菌的制劑及標(biāo)示無菌的制劑 應(yīng)符合無菌檢查法規(guī)定。

2．口服給藥制劑

（1）細(xì)菌：每克不得過1 000cfu。每毫升不得超過100cfu。

（2）真菌和酵母：每克或每毫升不得超過100cfu。

（3）大腸埃希菌：每克或每毫升不得檢出。

3．局部給藥制劑

（1）用于手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑：應(yīng)符合無菌檢查法規(guī)定。

（2）耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑：

1）細(xì)菌：每克或每毫升或每10cm2不得超過100cpu。

2）真菌和酵母：每克或每毫升或每10cm2不得超過10cpu。

3）金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌：每克或每毫升或每10cm2不得檢出。

4）大腸埃希菌：鼻及呼吸道給藥的制劑，每克或每毫升或每10cm2不得檢出。

（3）陰道、尿道給藥制劑：

1）細(xì)菌：每克或每毫升或每10cm2不得超過100cfu。

2）真菌和酵母：每克或每毫升或每10cm2應(yīng)小于10cfu。

3）金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白念珠菌：每克或每毫升或每10cm2不得檢出。

（4）直腸給藥制劑：

1）細(xì)菌：每克不得過1 000cfu。每毫升不得超過100cfu。

2）真菌和酵母：每克或每毫升不得超過100cfu。

3）金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌：每克或每毫升不得檢出。

（5）其他局部給藥制劑：

1）細(xì)菌：每克或每毫升或每10cm2不得超過100cfu。

2）真菌和酵母：每克或每毫升或每10cm2不得超過100cfu。

3）金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌：每克或每毫升或每10cm2不得檢出。

4．含動物組織（包括提取物）的口服給藥制劑 每10g或每10ml不得檢出沙門菌。

三、藥品生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生的控制方法

（一）藥物制劑對生產(chǎn)環(huán)境的衛(wèi)生要求

GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量全面管理監(jiān)控的通用標(biāo)準(zhǔn)，我國現(xiàn)行的GMP為2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會議審議通過，自2011年3月1日起施行的。我國的GMP對制劑的生產(chǎn)廠房與設(shè)施、物料與衛(wèi)生等均作了明確規(guī)定。

藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，藥廠應(yīng)設(shè)在環(huán)境安靜、空氣潔凈的地區(qū)，周圍無污染源。廠區(qū)內(nèi)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染。生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，生產(chǎn)區(qū)和生活區(qū)嚴(yán)格分開，不得互相妨礙。

（二）藥物制劑生產(chǎn)的空氣潔凈度要求

1．潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn) 潔凈室是指應(yīng)用空氣凈化技術(shù)，使室內(nèi)達(dá)到不同的潔凈級別，供不同目的使用的操作室。潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)主要涉及塵埃和微生物兩方面，目前，國際上尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。美國、英國、德國、日本等及我國都各有本國的等級標(biāo)準(zhǔn)?？諝庵械膽腋☆w粒物大多小于10μm，而且粒度分布在4μm附近及1μm以下出現(xiàn)峰值，因此將0．5μm及5μm作為劃分潔凈度等級的標(biāo)準(zhǔn)。

我國現(xiàn)行GMP中規(guī)定的空氣潔凈度等級標(biāo)準(zhǔn)如表2－1所示。

表2－1 空氣潔凈度等級標(biāo)準(zhǔn)

續(xù) 表

注：除工藝對溫濕度有特殊要求外，潔凈室溫度一般控制在18～26℃，相對濕度為45％～65％

注意：同級別潔凈室盡可能安排在一起，不同級別潔凈室之間應(yīng)按潔凈度等級依次相連，且相對保持不小于10Pa的正壓差以防止低級潔凈室的空氣逆流到高級潔凈室，門的開啟方向朝著潔凈度級別高的房間

應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測（表2－2），評估藥品生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。

表2－2 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)

注：表中各數(shù)值均為平均值

2．無菌制劑對生產(chǎn)車間潔凈度的要求

（1）A級：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0．36～0．54m／s（指導(dǎo)值），應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。在密閉的隔離操作區(qū)或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

（2）B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

（3）C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低的操作潔凈區(qū)。

3．不同制劑對生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求 如表2－3和2－4所示。

表2－3 最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作環(huán)境

續(xù) 表

表2－4 非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作環(huán)境

案例——想一想

維生素C片生產(chǎn)車間的空氣潔凈級別應(yīng)是什么？

四、空氣潔凈技術(shù)

空氣潔凈技術(shù)是指為創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境而采用的空氣調(diào)節(jié)技術(shù)。它的任務(wù)是研究并采取有效措施，控制生產(chǎn)場所中空氣的塵粒數(shù)和細(xì)菌污染程度以及保持適宜的溫濕度，以防止空氣對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

藥品的質(zhì)量是指藥品的安全性、有效性、穩(wěn)定性等諸多方面。藥品的安全性又包括藥品本身的安全和異物污染引起的各種不良影響等?？諝鉂崈艏夹g(shù)主要是針對后者而采取的一種有效措施，對藥品質(zhì)量的提高有著重要意義。

潔凈空氣在潔凈室內(nèi)的流動形式有層流式和非層流式之分。

（一）層流空氣潔凈技術(shù)

層流指空氣流線方向單一，呈平行狀態(tài)。層流的優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)為：①空氣呈層流形式運(yùn)動，室內(nèi)懸浮粒子均在層流層中直線運(yùn)動，可避免懸浮粒子聚結(jié)成大粒子而沉降，室內(nèi)空氣也不會出現(xiàn)滯留狀態(tài)。②室內(nèi)新產(chǎn)生的污染物能很快被層流空氣帶走，即有自行除塵作用。③可避免不同粒徑大小或不同藥物粉末的交叉污染，降低廢品率。

1．垂直層流潔凈 是以送風(fēng)口布滿頂棚，地板全部做成回風(fēng)口，使氣流自上而下地流動以凈化空氣的方式（圖2－1）。

2．水平層流潔凈 是以送風(fēng)口滿布一側(cè)壁面，對應(yīng)壁面為回風(fēng)墻，氣流以水平方向流動以凈化空氣的方式（圖2－2）。

圖2－1 垂直層流

圖2－2 水平層流

（二）非層流空氣潔凈技術(shù)

非層流指氣流以不規(guī)則的軌跡進(jìn)行流動，習(xí)慣上又稱紊流（圖2－3）。

此種潔凈方式是送風(fēng)口和回風(fēng)口只占潔凈室斷面的很小一部分，送入的潔凈空氣擴(kuò)散到全室，使含塵空氣被潔凈空氣稀釋而降低粉塵濃度，以達(dá)到凈化空氣的目的。一般根據(jù)送、回風(fēng)口的布置形式及換氣次數(shù)可達(dá)到不同的潔凈度。

圖2－3 非層流

五、空氣濾過

空氣中粒子大小多在2μm左右，這些粒子由于空氣的對流與布朗運(yùn)動，長期懸浮在空氣中，細(xì)菌大小一般在1μm左右，它們大部分都附著在空氣中的微粒上，因此制藥生產(chǎn)車間內(nèi)空氣潔凈方法多采用空氣濾過法?？諝鉃V過法是指含有粉塵的空氣通過空氣濾過器進(jìn)入室內(nèi)時(shí)，粉塵被吸附或截留而與空氣分離的方法，是除去空氣中微生物的一種有效措施。

（一）空氣濾過器的分類

根據(jù)濾過器的效率，分為初效、中效、高效濾過器（圖2－4～2－6）。

圖2－4 初效濾過器

圖2－5 中效濾過器

圖2－6 高效濾過器

1．初效濾過器　主要濾除粒徑大于5μm的懸浮粉塵，通常設(shè)在上風(fēng)側(cè)用于新風(fēng)濾過，因此也叫預(yù)濾過器。初效濾過器一般采用易于拆卸清洗的板型或袋型，其濾材使用的是金屬絲網(wǎng)、粗孔聚氨酯泡沫塑料、化學(xué)纖維等。

2．中效濾過器　主要濾除大于1μm的塵粒，一般置于高效濾過器之前，用于保護(hù)高效濾過器。中效濾過器多采用可拆卸清洗的袋型，其濾材主要用中細(xì)孔泡沫塑料、玻璃纖維等。

3．高效濾過器　主要濾除小于1μm的塵埃，一般裝在通風(fēng)系統(tǒng)的末端，在中效濾過器的保護(hù)下使用。其濾材用超細(xì)聚丙烯纖維或超細(xì)玻璃纖維，呈折疊狀固定在濾框中，過濾效率高、阻力大，安裝時(shí)正反方向不能顛倒。

（二）空氣濾過器的選擇與應(yīng)用

（1）根據(jù)凈化要求先確定末端濾過器，然后再選擇起保護(hù)作用的前級濾過器。

（2）末端濾過器要性能可靠，初級濾過器要價(jià)格便宜，便于更換清洗。

（3）初、中效濾過器應(yīng)根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況，定期進(jìn)行清洗，檢查過濾網(wǎng)有無破漏，如有破漏要及時(shí)更換。

（4）濾過器的實(shí)際送風(fēng)量若降至原風(fēng)量的70％，則需更換濾過器。

課堂討論

請同學(xué)們說一說：家里所用的空調(diào)和我們制藥企業(yè)生產(chǎn)車間空調(diào)一樣嗎？為什么？

案例——做一做

觀看空氣凈化系統(tǒng)視頻，請說明空氣凈化系統(tǒng)的功能有哪些。