特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因不明的肺間質(zhì)炎性疾病，與尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）是同意詞，屬于一種獨立性疾病，有別于肺間質(zhì)疾病的其他類型。其病理變化與普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）相同。根據(jù)2000年美國胸科學會（ATS）和歐洲呼吸學會（ERS）結(jié)合世界已發(fā)表的3　500篇文章共同討論，提出了有關特發(fā)性肺纖維化的定義、診斷和治療的總結(jié)。

【流行病學及發(fā)病率】

IPF是遍布全世界的常見病，其精確的發(fā)病率目前尚無確切資料證實。過去的數(shù)字認為3～6例／100　000，最近的資料認為男性病人20．2例／100　000，女性13．2例／100　000。因為大多數(shù)IPF病人未經(jīng)開胸肺活檢確診，因之統(tǒng)計數(shù)字很難準確。IPF的發(fā)病率有逐年增加的趨勢，已從20世紀60年代的少見病發(fā)展成為目前的常見病。其死亡率隨年齡的增長而增加，在日本每年男女死亡數(shù)為3例／100　000。另外的統(tǒng)計數(shù)字男性死亡率為3．3例／100　000，女性為2．5例／100　000。1988年英國統(tǒng)計IPF的死亡例數(shù)為1979年的2倍，也反應出發(fā)病率的增加。男性患病率略高于女性，多在中年后發(fā)病40～70歲，約2／3在60歲后出現(xiàn)癥狀，平均診斷年齡為66歲，患病率隨年齡增長而增加，70～80歲達高峰。35～44歲之間患病率2．7／100　000，＞75歲時患病率為175／100　000。兒童或青年很少患病。種族、地理環(huán)境和職業(yè)沒有明顯的相關性。

【發(fā)病機制】

IPF的病因不明，病毒、真菌、環(huán)境因素和毒性因子與之相關，推測這些致病因子與固有的肺免疫細胞相互作用，引起炎癥及免疫反應，直接損傷上皮細胞。IPF可能是炎癥、組織損傷和修復持續(xù)相互作用的結(jié)果。

（一）免疫和炎癥反應

IPF最早可檢測到的是下呼吸道的炎癥反應，淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞的數(shù)目在肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)增加。IPF的早期抗原特異性免疫反應即可能產(chǎn)生，T淋巴細胞的活化需要識別抗原呈遞細胞，如樹突狀細胞和補充的單核細胞表面的和主要組織相容性復合物相關的抗原。未知的致IPF因子可能引起上皮損傷和粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子的產(chǎn)生，這對樹突細胞的分化很重要。抗原特異性免疫反應的發(fā)生依賴于抗原呈遞樹突細胞向局部淋巴結(jié)的遷移，在淋巴結(jié)內(nèi)產(chǎn)生特異性淋巴細胞集落擴張，然后活化的淋巴細胞再循環(huán)最后進入肺。

T淋巴細胞可能即參與肺損傷又可對疾病進行調(diào)節(jié)，它對IPF的發(fā)展起雙重作用。自IPF病人肺泡中獲得的T淋巴細胞已被活化，表達白介素－2（IL－2）受體并分泌干擾素－γ（IFN－γ）。肺內(nèi)的T淋巴細胞還為B細胞提供過多的輔助功能，過多的幫助對免疫復合物的產(chǎn)生很重要。T淋巴細胞分泌的產(chǎn)物可同時抑制和促進纖維化。取自IPF病人的T淋巴細胞分泌可溶性因子可抑制成纖維細胞F6的增殖，可溶性因子亦可增加成纖維細胞合成膠原。肺實質(zhì)內(nèi)特異免疫反應的產(chǎn)生對引起炎癥細胞集聚到受累肺組織起到重要作用。炎癥細胞的集聚分為四步：①炎癥細胞與內(nèi)皮細胞微弱結(jié)合；②炎癥細胞與內(nèi)皮細胞的牢固黏附；③炎癥細胞滲出血管；④白細胞在趨化梯度的影響下穿過細胞外基質(zhì)。選擇素（selectin）、黏附分子、整合素黏附分子及免疫球蛋白多基因家族中的成員都在炎癥細胞／內(nèi)皮細胞的相互作用中起決定性的作用。反應早期的細胞因子如TNF－α迅速介導內(nèi)皮selectin分子的表達。selectin與其白細胞上的配體間的相互作用，不是牢固的固定這些細胞對抗血流產(chǎn)生的切應力，而是引起它們沿著內(nèi)皮滾動，不停的產(chǎn)生或失去與內(nèi)皮的接觸。

許多細胞的牢固黏附依靠細胞間黏附分子－1（ICAM－1）與白細胞功能性抗原－1（LFA－1）的相互作用。TNF－α介導內(nèi)皮細胞ICAM－1的表達。白細胞的外滲涉及LFA－1和血小板內(nèi)皮細胞黏附分子，它在白細胞以及內(nèi)皮細胞之間的連接處都有表達，肺炎癥的進展也需要尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化劑（u－PA）的存在。IPF炎癥細胞的定向游走依靠許多趨化因子，包括針對淋巴細胞的細胞因子IL－1、RANTES（活化正常T細胞表達和分泌的調(diào)節(jié)劑）、單核細胞趨化蛋白－1（MCP－1）、巨噬細胞炎癥蛋白－1α（MIP－1α）。針對單核細胞的補體成分C5a、細胞因子（MCP－1、MIP－1α）和含有RGD區(qū)的纖維連接蛋白片斷；針對中性粒細胞的白三烯B4（LTB4）、IL－8和C5a；T淋巴細胞、肺胞巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞都是這些細胞因子的重要來源。尿激酶受體（u－PAR、CD87）對單核細胞和中性粒細胞的趨化都是必須的。u－PAR可能通過調(diào)節(jié)補體受體的黏附功能來影響白細胞的運輸和激活。

（二）損傷

IPF的重要特點為上皮細胞的損傷。病毒和免疫、炎癥細胞產(chǎn)生的效應分子（氧化劑、蛋白酶）可能是這種損傷的介質(zhì)。上皮細胞的損傷和喪失使血清蛋白滲出到肺泡基底膜也可能在損傷過程中被破壞。炎癥細胞持續(xù)活化使肺泡壁的損傷持續(xù)存在。

（三）修復／纖維化

損傷肺泡的完全修復需清除進入肺泡腔的血漿蛋白，受損的肺泡被正常肺泡代替，受損肺泡細胞外基質(zhì)的恢復。炎癥過程中形成的肺泡滲出物中包括不正常的生長因子（血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子－β、胰島素樣生長因子－1）、纖維連接蛋白、凝血酶和纖維蛋白肽。肺泡上皮細胞和巨噬細胞即調(diào)節(jié)肺泡內(nèi)纖維蛋白的形成，又調(diào)節(jié)它的清除。正常肺泡腔由于u－PA的存在，有網(wǎng)狀纖維蛋白溶解活性。纖維蛋白溶酶原活化劑和纖維蛋白溶酶抑制物水平增加，如纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑－1（PAI－1），IPF病人BAL中的纖維蛋白溶解活性受到抑制，因之纖維蛋白就在肺泡中堆積。在小鼠實驗中證實PAI－1的基因劑量與肺纖維化的程度強烈相關。如肺泡內(nèi)滲出物未清除，成纖維細胞和其他細胞就會侵入并增殖，即產(chǎn)生新的基質(zhì)蛋白，將纖維蛋白豐富的滲出物轉(zhuǎn)化為瘢痕。在IPF病人的纖維化反應中，花生四烯酸代謝可能起到重要調(diào)節(jié)作用。白三烯對成纖維細胞和其他間葉細胞產(chǎn)生直接作用，它激發(fā)Fb的趨化性、增殖和膠原形成。白三烯也加強胰島素樣生長因子的促有絲分裂。IPF病人自肺分離的Fb合成前列腺素E2（PGE2）的功能降低，使白三烯對肺Fb的生長促進作用增強。

肺泡修復的重要特征為肺泡基底膜的重新上皮化，Ⅱ型上皮細胞增殖并覆蓋修復的基底膜和局部機化的滲出物。這個過程是在角化細胞生長因子和肝細胞生長因子的影響下發(fā)生的，這兩種生長因子調(diào)節(jié)上皮細胞的增殖和遷移。IPF發(fā)展過程中肺泡塌陷是失去上皮細胞的結(jié)果。暴露的基底膜可直接接觸和形成纖維組織，大量肺泡塌陷即形成密集的瘢痕。

【臨床癥狀】

IPF起病隱匿漸進，沒有明顯的發(fā)病時間，最常見而突出的臨床癥狀為進行性持續(xù)加重的呼吸困難，活動后加重。同時伴有輕重不等的干咳，可以很輕微或嚴重的陣發(fā)性咳嗽，一般咳嗽藥不能控制。部分病人起病初期呼吸困難和咳嗽同時存在，當疾病發(fā)展到一定程度咳嗽減輕或消失。早期即出現(xiàn)呼吸次數(shù)與心率增加。很少咯血，偶爾痰中帶血，不會大咯血。部分病人出現(xiàn)胸痛，輕重不一，可有盜汗、食欲減退、體重減輕、消瘦、無力等。不發(fā)熱，如有發(fā)熱應考慮為其他種肺間質(zhì)疾病。偶發(fā)生自發(fā)性氣胸。最后出現(xiàn)低氧血癥和發(fā)紺、慢性Ⅰ型呼吸衰竭。晚期由于使用免疫抑制劑和細胞毒類藥物而產(chǎn)生的副作用使免疫功能低下，易導致肺部感染，當疾病進入嚴重呼吸功能衰竭時最常見的致死原因為肺部的繼發(fā)感染，包括病毒、細菌和真菌等。病人雖缺氧嚴重仍喜臥位，不喜歡立位和坐位，由于生理功能的異常、臥位時血氧飽和度最高，稱為直立脫氧現(xiàn)象，雖然嚴重缺氧但氧療對低氧血癥的改善并不理想。由于廣泛的肺纖維化容易并發(fā)肺癌，以腺癌為主多發(fā)生在下肺及周邊部位，但根據(jù)南京鼓樓醫(yī)院呼吸病研究所的經(jīng)驗在30年內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)4例并發(fā)肺癌，發(fā)病率并不高，與IPF病程較短有關。IPF病人雖有典型的臨床癥狀，但發(fā)展速度、癥狀輕重、治療反應等在不同個體差異很大，病程長短不一。因之IPF的分期很困難，治療后療效的判定也有一定難度。體格檢查在疾病早期可無陽性體征，隨病情發(fā)展如原無慢性阻塞性肺病時，胸腔可縮小變扁平，如原有肺氣腫則胸腔縮小不明顯。約80%的病人在兩肺基底聽到吸氣末的爆裂音，隨病情加重漸向上蔓延，偶爾病變較重而聽診正常，支氣管呼吸音的出現(xiàn)表示病變有實變。杵狀指（趾）的出現(xiàn)較早，約占40%～80%，發(fā)生率較高。晚期出現(xiàn)肺動脈高壓、肺心病體征，肺動脈瓣區(qū)第二音亢進，右心室膨出，周圍性水腫等。

【診斷標準】

1．IPF是局限于肺部的慢性致纖維化肺炎，如果已具有胸腔窺鏡或開胸肺活檢病理證實為IPF者需再具下列3項即可診斷。

（1）排除由其他病因引起的肺間質(zhì)疾病，如藥物、環(huán)境暴露、結(jié)締組織疾病等。

（2）不正常的肺功能，主要為限制性通氣功能障礙（VC減少，F(xiàn)EV1／FVC比例增加）和（或）氣體交換障礙（A－aDO2加大），靜息或運動后DLco下降。

（3）常規(guī)胸片或HRCT不正常：在疾病早期肺功能或胸部X線正常或僅有輕微變化，如有抽煙史同時患慢性阻塞性肺疾病時，其肺功能和胸部X線可表現(xiàn)為非典型。

2．如無組織病理學證實，應該認為IPF的診斷未能確定，但在一個免疫功能正常的病人具有以下4項主要診斷標準和4項次要標準中3項者，基本可獲正確診斷。

（1）主要診斷標準：①排除其他肺間質(zhì)疾病。②不正常的肺功能（與上述同）。③HRCT示肺基底網(wǎng)狀紋理及少量磨玻璃陰影。④纖支鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗不支持其他疾病。

（2）次要診斷標準：①年齡＞50歲。②起病緩慢，出現(xiàn)不能解釋的呼吸困難。③病史≥3個月。④肺基底聽到爆裂性音。

【胸部X線】

實際上當病人有臨床癥狀就醫(yī)時，常規(guī)胸片都已顯示出彌漫性陰影來，如復習以往數(shù)年的X線胸片，則可見肺基底的網(wǎng)狀或線條狀的陰影。此時也可能無臨床癥狀，但如進行高分辨率CT（HRCT）或肺功能檢查，可以早期發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化并作早期治療。相反當病人有臨床癥狀而常規(guī)胸片未發(fā)現(xiàn)異常時應作HRCT，絕大多數(shù)能顯示出病變陰影來，偶而HRCT無明顯異常而肺活檢可提示有病理變化。

（一）常規(guī)胸片

絕大多數(shù)病人就診時已出現(xiàn)典型的肺彌漫性陰影，病變起源于肺部后基底段，并逐漸向中上擴展，肺周邊與胸膜下區(qū)明顯。雖為彌漫性但并不對稱。以網(wǎng)紋、線條、網(wǎng)結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)、蜂窩為主要表現(xiàn)，早期可有磨玻璃陰影為肺泡炎的表現(xiàn)，結(jié)節(jié)的大小在2～5mm，大多數(shù)為小結(jié)節(jié)，蜂窩變化多在肺周邊與下葉后基底段，為小的厚壁、形態(tài)不一的小空腔，成簇狀，以上各種變化并非同步出現(xiàn)，有些病例僅出現(xiàn)網(wǎng)紋，同時可有肺容量減少，膈肌上抬。如病人原吸煙有慢性支氣管炎、肺氣腫并發(fā)肺纖維化時肺容積可不減少，甚至增大，上肺葉血管減少。肺基底胸膜可增厚粘連，肺門及縱隔偶有增寬的高密度陰影，皆為纖維結(jié)締組織造成，而非胸水或淋巴結(jié)腫大。肺部如出現(xiàn)融合性肺泡陰影應考慮為其他種肺間質(zhì)疾病。

（二）常規(guī)CT與高分辨率CT

常規(guī)CT在診斷IPF方面比胸片有很大精確性，HRCT以1～2mm層厚對診斷IPF有更高的敏感性和特異性，有很高價值，尤其對臨床癥狀與胸片陰影不典型的病例，增加了確診機會，它是非創(chuàng)傷性不需要造影劑，十分安全的檢查手段。

IPF在HRCT上的特點為成斑片狀不同步的陰影，主要影響肺周邊（胸膜下）及肺基底的網(wǎng)狀異常，為粗細不同的線條狀陰影交叉而成。可有局灶性磨玻璃樣陰影、蜂窩樣囊腫、支氣管空氣相、支氣管壁和血管壁增厚及不規(guī)則，在病變嚴重區(qū)域可見支氣管擴張、細支氣管擴張和蜂窩樣囊腫。膈肌呈粗糙和參差不齊，以上各種變化多混合存在。

HRCT的異常與組織病理學相符，磨玻璃為模糊陰影是肺泡炎的表現(xiàn)，其中可見血管紋理，表示為活動性病變，但磨玻璃陰影也常是片狀的肺泡壁的纖維化增厚或為肺泡內(nèi)的肉芽腫組織。經(jīng)皮質(zhì)激素治療后可部分吸收，亦可治療無效向網(wǎng)狀或蜂窩狀發(fā)展。網(wǎng)紋和蜂窩囊腫是肺纖維化的特征性表現(xiàn)，雖經(jīng)治療亦不能改變其形態(tài)。HRCT病變的定量檢查可確定病變范圍，用半定量法測算磨玻璃陰影范圍與運動后用力肺活量（FVC）、PaO2有中等度相關。以網(wǎng)紋和蜂窩為主者預后差。HRCT亦可幫助肺間質(zhì)疾病的鑒別診斷，如結(jié)締組織疾病中的硬皮病、類風濕性關節(jié)炎引起的肺纖維化和石棉肺與IPF的表現(xiàn)相仿，石棉肺尚可有肺部纖維帶與胸膜斑塊。亞急性或慢性過敏性肺泡炎亦有網(wǎng)狀和蜂窩表現(xiàn)，但缺少肺基底病變廣泛的影像。磨玻璃陰影如≥30%的肺容積應考慮其他肺間質(zhì)疾病，首先考慮為脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP），亦可發(fā)生在呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺?。≧BILD）、過敏性肺泡炎、特發(fā)性閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）、非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）。當HRCT顯示中心小葉性結(jié)節(jié)，以中上肺明顯，又無蜂窩囊腫時應首先考慮過敏性肺泡炎。HRCT增加了對IPF的確診率、確定病變范圍和判斷預后，一位有經(jīng)驗的專家對IPF的確診率可高達90%。另有一項報道約2／3經(jīng)HRCT診斷的IPF，與組織病理相符合，1／3診斷不符合。沒有經(jīng)驗的觀察者診斷率將更低，總之HRCT診斷應密切與臨床癥狀、X線表現(xiàn)及各項生理檢查相配合，才能提高診斷率。

【肺功能】

最典型的肺功能變化為限制性通氣功能障礙和彌散功能降低，當有氣道阻塞性變化時肺功能不會如此典型。

（一）限制性通氣功能障礙

IPF病人肺強直失去彈性，但氣道通暢，表現(xiàn)為肺活量（VC）、肺總量（TLC）減少、功能殘氣量（FRV）和殘氣量隨病情發(fā)展而降低。呼出氣流不受影響，結(jié)果1秒時間肺活量／用力肺活量（FEV1／FVC）之比值正?；蛟黾?。流速容量曲線（MEFV）的最大峰值V50、V25均增加。

（二）彌散功能（DLco）

一氧化碳彌散功能（DLco）是靜息肺功能最敏感的測量方法，在肺容量尚無變化的情況下即已降低，DLco間接反應肺泡壁與毛細血管之間的破壞情況，肺組織的破壞程度與DLco密切相關，IPF病人的肺泡結(jié)構及毛細血管破壞和喪失，使彌散面積減少，彌散距離增加，彌散量可降至正常值的1／2～1／5。DLco與肺泡通氣量（VA）之比值，即氣體轉(zhuǎn)換因子亦降低，但單獨測定DLco的價值，更有意義和重要。

（三）通氣／血流比例

疾病早期在靜息狀態(tài)時血液氣體分析可正?；騼H有輕度低氧血癥和呼吸性堿血癥，靜息時低氧血癥的主要原因為通氣／血流比例的失衡，而不是由于彌散或動靜脈分流引起（以往曾認為是主要原因）。

（四）運動肺功能

氣體的交換異常，低氧血癥或肺泡－動脈血氧分壓差（A－aDO2）加大是IPF的重要標志，靜息時IPF病人的A－aDO2一般增加＞85%，運動時惡化，運動時A－aDO2的變化與組織病理學相吻合的程度優(yōu)于肺容量與DLco。運動肺功能可部分彌補常規(guī)肺功能的不足，當病人有呼吸困難而胸部X線和常規(guī)肺功能不能確診為IPF時，可作運動肺功能來幫助診斷或排除，氧氣從肺泡彌散到毛細血管的時間為紅細胞通過肺泡毛細血管需時的1／3。IPF病人在靜息情況下氧氣的彌散過程仍然能在大部分紅細胞離開肺泡毛細血管前完成。運動后血流加快，紅細胞來不及接受肺泡內(nèi)的氧氣即離開交換場所，結(jié)果使A－aDO2進一步拉大。運動時呼吸次數(shù)增加，每分鐘通氣量增加，PaO2、SaO2下降，PaCO2上升。

肺功能的降低與肺受損傷程度相吻合，因之測量肺功能可以觀察IPF治療后效果如何。治療3個月如肺功能無改善，表示療效不佳，有作者認為肺活量＜60%預計值，DLco＜45%預計值，則預后不良。

【支氣管肺泡灌洗】

支氣管肺泡灌洗（BAL）對闡明IPF的免疫效應細胞在啟動肺泡炎癥方面作了深入的研究工作，包括IPF病人BAL中的中性粒細胞增加、中性粒細胞的產(chǎn)物，活化的肺泡巨噬細胞及其產(chǎn)物，如細胞因子、生長因子、免疫復合物是很有價值的研究，然而臨床應用于診斷IPF的作用有限，但可以幫助診斷一些其他類型的肺間質(zhì)疾病，如感染、嗜酸粒細胞性肺炎、肺朗格罕細胞肉芽腫、惡性病變等。

約70%～90%的IPF病人BAL中的中性粒細胞＞5%，40%～60%病人的嗜酸粒細胞＞5%，10%～20%病人的淋巴細胞增加，但在肺纖維化疾病中這些細胞的百分數(shù)范圍很寬，診斷價值不高。應認識到BAL的結(jié)果?？商崾痉伍g質(zhì)疾病診斷方向，如中性粒細胞增加應考慮以肺纖維化為基礎的疾病，如IPF、結(jié)締組織疾病引起的肺纖維化、石棉肺、纖維化結(jié)節(jié)病。淋巴細胞增高應考慮非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、肉芽腫性疾病、藥物引起的肺疾病。

臨床研究曾認為BAL的嗜中性粒細胞和（或）嗜酸粒細胞增高時IPF的預后不佳。淋巴細胞增高在少數(shù)病人中對皮質(zhì)激素治療反應良好，表示肺組織中細胞成分多于纖維化或蜂窩肺。但以上結(jié)果皆為不恒定的數(shù)字，并不宜以此判斷預后，且在IPF病人的治療過程中多次作纖支鏡難以耐受，而且需要有豐富經(jīng)驗的專家及設備才能完成此項檢查。

【肺活體組織檢查】

如果IPF病人有典型的臨床癥狀、X線表現(xiàn)與肺功能變化，則診斷并不困難。對于一些不典型的病例則需要進行肺活檢。一些不典型的原因不明的肺間質(zhì)疾病，首選的肺活檢方法仍為纖支鏡肺活檢，但纖支鏡肺活檢用于診斷IPF的意義并不太大，因纖支鏡肺活檢的肺組織標本很?。?～5mm）常提示不出重要問題，如報道為纖維化亦不能肯定為IPF的診斷，因很多非IPF病人的肺組織可顯示纖維化。然而，纖支鏡肺活檢可排除IPF，用一些特殊的組織病理方法或染色確診一些其他類型的間質(zhì)疾病，如惡性腫瘤、感染、肺結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎、BOOP、嗜酸細胞肺炎、肺朗格罕細胞肉芽腫等。一次失敗可重復第二次或第三次，因纖支鏡肺活檢為非創(chuàng)傷性，安全適應范圍廣，只要給充足的氧氣，輕度的低氧血癥與老年人皆可進行。英國200例診斷為IPF的病人僅33%作了纖支鏡肺活檢，7．5%作了開胸肺活檢，大多數(shù)診斷是根據(jù)臨床診斷。美國和其他國家多根據(jù)臨床癥狀與X線檢查確診。

當不典型的IPF病人經(jīng)纖支鏡肺活檢陰性時即應開胸肺活檢或胸腔窺鏡肺活檢。這兩種肺活檢是診斷IPF或其他肺間質(zhì)疾病的金鑰匙，開胸肺活檢的適應證亦較寬松而且安全，但年齡＞70歲，極度肥胖、有心臟問題或肺功能嚴重障礙者，手術后的加雜癥較多。胸腔窺鏡肺活檢比開胸肺活檢更有優(yōu)越性，手術加雜癥減少，術后胸腔引流時間短，住院日減少。至少應在不同部位取兩塊組織，選擇中等度病變區(qū)及相對正常部位（肉眼觀察）取肺組織，避免在重病區(qū)取材，從一側(cè)肺的上葉及下葉共取2～3塊組織，不要在中葉和舌葉的尖端取組織，因此部位極易引起非特異性瘢痕或炎癥。

【病理】

早期肺外形可正常至晚期蜂窩囊腫形成。IPF肺組織的診斷基石，即最重要的診斷標準為非同步的成片狀病變，但肺周邊（胸膜下）及葉間裂兩旁部位病變較多，在不同的部位可有正常肺、早期炎癥、纖維化、蜂窩囊腫互相參差出現(xiàn)。

肉眼觀察見雙肺體積縮小，重量增加，質(zhì)地硬如橡皮。臟層胸膜有局灶性瘢痕形成，同時有肺氣腫形成的肺大泡突出肺表面。

早期肺泡內(nèi)可見肺泡巨噬細胞（即脫屑性間質(zhì)性肺炎），到中期及晚期消失，肺間質(zhì)的炎癥主要為肺泡隔有淋巴細胞、漿細胞和增生的Ⅱ型肺泡細胞。到慢性炎癥期炎癥細胞漸減少，代之以致密的膠原，散在增生的成纖維細胞形成“成纖維細胞灶”是基礎病理表現(xiàn)，肺泡被破壞后形成蜂窩，為擴張的囊樣纖維化氣腔，襯以細支氣管上皮并有黏液充填。蜂窩囊腫與肺氣腫或肺大泡的區(qū)別在于蜂窩周圍為大量的纖維結(jié)締組織。肺泡上皮除增生外還可鱗狀化生，部分病人在纖維化區(qū)及蜂窩區(qū)有增生的平滑肌。肺部血管亦為纖維化侵犯閉鎖或擴張，出現(xiàn)肺動脈高壓。氣腔被纖維化扭曲后出現(xiàn)牽拉式支氣管和細支氣管擴張。病理應與以下幾種疾病相鑒別：

（一）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）

是40～60歲間易發(fā)的罕見病，有吸煙史，呈亞急性經(jīng)過（數(shù)周或數(shù)月），表現(xiàn)為呼吸困難和咳嗽，胸片及HRCT顯示彌漫性磨玻璃陰影，主要在中下肺部，肺功能為限制性通氣功能障礙、彌散功能下降，低氧血癥。肺組織病理示彌漫、一致的肺內(nèi)巨噬細胞集聚。肺泡壁輕至中度增厚，有少量纖維化。肺間質(zhì)炎癥輕微為少量的淋巴細胞和漿細胞，范圍小。DIP預后良好，10年后仍有70%存活。

（二）呼吸性細支氣管炎伴肺間質(zhì)疾?。≧BILD）

與DIP相仿，是一種臨床綜合征，發(fā)生在吸煙病人，表現(xiàn)為咳嗽和運動性呼吸困難，聽到爆裂啰音。胸片見彌漫性細網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀間質(zhì)陰影，肺容積正常。HRCT多表現(xiàn)為肺模糊陰影（磨玻璃）。肺功能表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙，殘氣量增加，輕度低氧血癥。肺的組織病理顯示細支氣管內(nèi)有色素著色的巨噬細胞，成片狀，沿細支氣管中心分布。細支氣管周圍的肺泡腔含有大量成簇的含棕色塵埃的巨噬細胞，伴片狀黏膜下和細支氣管有淋巴細胞和組織細胞浸潤。細支氣管周圍的纖維化可擴展到相鄰的肺泡隔，肺泡隔襯以增生的Ⅱ型肺泡細胞和細支氣管型的杯狀上皮。因肺泡隔增厚、上皮增生及腔內(nèi)著塵的巨噬細胞極似DIP，不同點為細支氣管遠端氣腔不受累為BRILD的特征。RBILD的病程及預后不太清楚，但停止吸煙預后較IPF為佳。

（三）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）

其臨床癥狀與IPF相仿，咳嗽、呼吸困難持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。胸片示下肺區(qū)的網(wǎng)狀陰影亦可有雙側(cè)片狀模糊陰影。HRCT示雙側(cè)對稱性磨玻璃陰影或雙側(cè)有空氣支氣管像的實變。主要病理表現(xiàn)為均勻一致的炎癥或纖維化，這是與其他類型間質(zhì)性肺炎為非同步表現(xiàn)的區(qū)別點。隨病情進展即失去一致特點變成片狀，蜂窩肺少見。NSIP預后良好，大多數(shù)病人經(jīng)皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)。NSIP絕大多數(shù)為原因不明，少數(shù)可發(fā)生在結(jié)締組織疾病、藥物引起、慢性過敏性肺炎病人，約15%～20%5年后死亡，病理方面絕對不能將這些變化歸于IPF。

（四）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）

即Hamman－Rich綜合征，是一種急性罕見的肺損傷，病程數(shù)日到數(shù)月。最常見的臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難。實驗室檢查無特殊。胸片示彌漫性模糊陰影。HRCT表現(xiàn)為兩側(cè)對稱性片狀磨玻璃陰影，或具有空氣像的實變，有胸膜下明顯的傾向，與ARDS的X線表現(xiàn)相似，臨床癥狀亦與特發(fā)性ARDS相似。病理亦相似表現(xiàn)為機化性彌漫性肺泡損害（DAD）。肺活體組織在不同部位可表現(xiàn)輕重不同，主要為滲出、增殖及（或）纖維化，滲出期表現(xiàn)為水腫、透明膜形成及急性間質(zhì)炎癥。病情進展后Ⅱ型肺胞細胞增生明顯，可不典型。在肺泡隔內(nèi)有疏松機化的纖維組織，肺泡腔內(nèi)也可出現(xiàn)，是1／3病人的典型凸出變化，結(jié)締組織可同時出現(xiàn)。病人如能存活肺可完全恢復正常，或進行性惡化成肺纖維化或蜂窩肺。病死率＞60%，多于6個月內(nèi)死亡。

（五）特發(fā)性閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）

它是一種病因不明的臨床病理綜合征，多發(fā)生在50～70歲之間，2／5的病人起始有發(fā)熱、咳嗽、無力、體重減輕，亦可有漸進性呼吸困難，開始類似流感，3／4的病人在2個月內(nèi)癥狀消失，肺部聽到爆裂音，實驗室檢查無特殊。肺功能多顯示限制性通氣功能障礙，低氧血癥。胸片顯示雙側(cè)彌漫性肺泡模糊陰影，周邊明顯時與慢性嗜酸細胞肺炎相仿，常有游走性及反復發(fā)作性，偶為單側(cè)肺。網(wǎng)紋和結(jié)節(jié)、蜂窩罕見。HRCT見片狀氣腔實變、磨玻璃陰影、小結(jié)節(jié)、支氣管壁增厚及擴張，以肺周邊及下葉明顯。CT較常規(guī)胸片顯示的病變多而明顯。肺活體組織見小氣道和肺泡管內(nèi)有過多的肉芽組織并伸展到細支氣管內(nèi)，其周圍肺泡有慢性炎癥，其他幾種重要表現(xiàn)為：①早期有短暫的一致性；②肺結(jié)構無嚴重破壞；③呈片狀及沿細支氣管周圍分布，病變多在肺泡內(nèi)，肺泡內(nèi)常有泡沫巨噬細胞，可能因細支氣管阻塞引起。氣腔內(nèi)肉芽腫的芽含有疏松膠原，內(nèi)有成纖維細胞和肌成纖維細胞經(jīng)Kohn孔伸展到周圍肺泡中，很少有嚴重的纖維化或蜂窩肺。皮質(zhì)激素治療可使2／3的病人痊愈。

（六）淋巴細胞間質(zhì)性肺炎（LIP）

是罕見病，病理與IPF、DIP有明顯差別，在肺間質(zhì)中存在單一的淋巴細胞。在肺泡腔內(nèi)有淋巴細胞，沿淋巴道有淋巴樣集聚。此外有Ⅱ型肺泡細胞增生，肺間質(zhì)內(nèi)有單核細胞及非干酪性肉芽腫形成。LIP多與血蛋白異常癥、干燥綜合征、艾滋病（AIDS）等同時存在。如有胸水或縱隔淋巴結(jié)腫大應考慮有發(fā)展為低度淋巴瘤的可能。胸片與HRCT無特異性表現(xiàn)，主為下肺野的肺泡與肺間質(zhì)陰影。

（七）朗格罕細胞肉芽腫（組織細胞增多癥X）

是一種少見病，多影響20～40歲的青年，與吸煙有一定關系，臨床癥狀差異很大，自無癥狀（約16%）到快速發(fā)展。最常見的臨床癥狀為咳嗽、呼吸困難、胸痛、體重減輕，有時可發(fā)熱。25%可發(fā)生反復自發(fā)性氣胸，糖尿病少見。體檢及實驗室檢查無陽性發(fā)現(xiàn)。胸片在不同病期表現(xiàn)不同，可有星狀結(jié)節(jié)（2～10mm）、網(wǎng)狀紋理、結(jié)節(jié)陰影，上肺部有肺囊腔及蜂窩肺，下肺較少，發(fā)展到晚期肺囊腫布滿全肺。CT更能顯示出大小不等、壁厚薄不一的囊腫并有肺結(jié)節(jié)，肺體積不變。肺功能示限制性通氣功能障礙、彌散功能降低、運動肺功能下降。肺組織學特點為低倍鏡下看到中心瘢痕星狀結(jié)節(jié)、多形性炎癥浸潤。診斷須在炎癥浸潤中看到朗格罕細胞，約33%病人戒煙后臨床有進步，大多數(shù)病人病情持續(xù)發(fā)展，最后死于呼吸衰竭。

（八）其他

在少數(shù)情況下組織病理學歸納不到上述各種病理形態(tài)，最常見的原因是未取到合適的肺組織或取得的是終末期肺的組織，只能劃入不能分類的慢性間質(zhì)性肺炎，因之在比較正常的肺部取組織可保持所患疾病的活動期病理特性，對確診疾病很重要。

【分期和預后】

絕大多數(shù)IPF病人就診時已到晚期或終末期，因之認為IPF的病程短呈進行性發(fā)展，此時治療收效甚微，如能早期發(fā)現(xiàn)早期治療則預后將有所改善。因之應提高認識和診斷IPF的技術水平，可提高生存率。因不同病人的臨床癥狀、發(fā)展速度、治療反應各異，加上治療藥物引起的并發(fā)癥等，很難有標準尺度衡量病程的分期。觀察病程的發(fā)展速度可以臨床、放射、生理（肺功能）即CRP三方面考慮，包括呼吸困難、胸部X線、肺容量、彌散功能、靜息肺泡－動脈氧分壓差、運動氧飽和度，這一系列檢測與組織病理學的細胞及纖維化成分相關。因之反復檢測CRP并打分對判斷IPF的期別是目前最好的方法。雖然治療后，臨床癥狀有所改善，但能長期穩(wěn)定者甚少，平均病程2～4年，少數(shù)病人發(fā)展迅速6個月到1年內(nèi)死亡，也偶可存活長達10年。IPF病人存活期較長者與下列因素有關：①年齡＜50歲；②女性；③HRCT有磨玻璃及網(wǎng)格成分；④肺泡灌洗液中淋巴細胞成分20%～25%；⑤皮質(zhì)激素治療3～6個月后效果良好；⑥長期吸煙病人戒煙后反應良好者（原因不明）。

經(jīng)過正規(guī)治療后約70%的病人有主觀臨床癥狀進步，客觀檢查生理變化約20%～30%進步，肺功能（VC、DLco）比治療前的基線提高10%～15%，認為療效良好。胸部X線的評定尚難標準化。

【治療】

IPF起病隱匿，漸進，持續(xù)惡化無自然緩解的可能。原來認為治療后平均存活年限為4～6年，近年將診斷確切的病人重新統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)平均存活期為2～4年，遠不如以前所料。

由于IPF的發(fā)展是由肺實質(zhì)內(nèi)炎癥及免疫效應細胞的出現(xiàn)，引起肺泡壁、血管、氣道的損傷，最后導致肺纖維化，目前治療主要限制炎癥的發(fā)展。但都缺少評估標準，其中存在著診斷的正確性、觀察時間的長短、藥物選擇、劑量、給藥途徑、治療時間等。又缺少對照和藥理方面的證實，以上都是治療和評估IPE存在的問題。

（一）治療指征

因為IPF預后不佳，所以很多專家都建議除非有禁忌證否則所有病人都應該治療。當病人極度肥胖、嚴重心臟病、不能控制的糖尿病、骨質(zhì)疏松、嚴重蜂窩肺和極度肺功能不全者可以不予治療，因治療收獲甚少而不良反應較大。如能早期開始治療效果較好，延誤到纖維化及蜂窩形成則療效差。

（二）判斷療效標準

1．進步　治療后3個月、6個月各檢查1次，有下列2項或2項以上進步者。

（1）臨床癥狀減輕：尤其活動能力增加。咳嗽次數(shù)減少，咳嗽嚴重性減輕。

（2）胸片或HRCT病變減少。

（3）肺功能改善（2項或2項以上）：①TLC或VC≥10%（或≥200ml）；②DLco≥15%［或≥3ml／（min·mmHg）］；③常規(guī)心肺功能運動試驗后氧飽和度增加（≥4個百分點）或PaO2增加（≥4mmHg）。

2．穩(wěn)定　治療后3個月和6個月檢查1次，2項或2項以上符合者（穩(wěn)定亦應視為有效）。

（1）TLC或VC變化＜10%或＜200ml。

（2）DLco變化＜15%或＜3ml／（min· mmHg）。

（3）常規(guī)心肺運動試驗后氧飽和度無變化（或增加＜4%或PaO2增加＜4mmHg）。

3．無效

（1）呼吸困難和咳嗽增加。

（2）胸片或HRCT陰影增多或出現(xiàn)肺動脈高壓。

（3）肺功能降低2項或2項以上：①TLC或VC降低≥10%（或≥200ml）。②DLco降低≥15%［或≥3ml／（min·mmHg）］。③氧飽和度惡化（≥4%）或A－aDO2于心肺運動試驗后增加（≥4mmHg）。

（三）常規(guī)治療藥物的選擇

包括皮質(zhì)激素、細胞毒藥物（硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺），以及抗纖維化藥物秋水仙堿和D－青霉胺，以上藥物單獨或聯(lián)合使用。

1．皮質(zhì)激素　潑尼松是首選藥物，雖然普遍應用，但缺少雙盲或?qū)φ罩委熃Y(jié)果，曾有3個實驗，為不治組與治療組的對照，發(fā)現(xiàn)未治組全部無進步。治療組則根據(jù)不同作者的定量標準，根據(jù)主觀癥狀、胸片、HRCT和肺功能判斷，10%～30%甚至達40%有進步。多為部分及暫時性的進步，并可復發(fā)及惡化，在減少劑量的情況下惡化，再次加大劑量仍然有進步。以往起始治療劑量差別較大，首選潑尼松或潑尼松龍自40mg至100mg／d不等，然后逐漸減量，到維持量15～20mg／隔日1次，治療1～2年。根據(jù)中國人的體質(zhì)以及多年的臨床經(jīng)驗筆者認為一般病例潑尼松或潑尼松龍30mg／d，分3次服用為起始計量已能起到明顯作用，無需選擇大劑量，常規(guī)劑量與大劑量所起作用相仿，而大劑量的不良反應明顯加大。30mg／d持續(xù)2～3個月，待主觀及客觀指標不再進步，即逐漸減量，每次減5mg／d維持2～3個月，直至減到5～7．5mg／d為最后維持量或10～15mg／次隔日1次，如病情惡化可再加大劑量，病人于加大劑量后絕大多數(shù)病人的臨床癥狀再度好轉(zhuǎn)，持續(xù)一段時間后再慢慢減至維持量，如有效應長期應用。無效或失去療效者應加用免疫抑制劑或細胞毒藥物，但原使用的潑尼松應在減量的情況下繼續(xù)持續(xù)4～6周，然后停用，或與小劑量潑尼松聯(lián)合應用。潑尼松減量的標準及速度應根據(jù)病人的臨床癥狀及生理測驗決定。有的作者應用甲潑尼龍1～2g靜脈滴注每周1～2次，作沖擊療法，療效并不優(yōu)于常規(guī)潑尼松口服。長期使用潑尼松治療其不良反應必然會發(fā)生，但同樣劑量在不同的病人不良反應的嚴重性不同，應盡量減少不良反應。如胃潰瘍、白內(nèi)障、眼壓增高，內(nèi)分泌和新陳代謝的問題如高血糖、低血鈣、代謝性堿中毒、繼發(fā)性腎功能不全、陽萎、月經(jīng)紊亂、滿月臉、肥胖等。肌肉骨骼的并發(fā)癥包括骨質(zhì)疏松、脊椎壓縮性骨折、股骨及肱骨頭的無菌性壞死，肌病可使膈肌力量下降，精神方面有欣快、精神異常，老年人尤其容易發(fā)生加雜癥。隨后抑制免疫功能和對感染的抵抗力降低。

2．免疫抑制劑　當病人對潑尼松治療無效或具有嚴重并發(fā)癥者，年齡大于70歲、不能控制的糖尿病、高血壓、嚴重的骨質(zhì)疏松和消化性潰瘍病等，改用免疫抑制劑或細胞毒類藥物仍可獲一定療效，如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺（CTX）可獲15%～50%的進步。

（1）硫唑嘌呤：是一種免疫抑制劑。當潑尼松治療IPF無效或因不良反應不能長期使用時，可選擇硫唑嘌呤，有一定療效，曾有數(shù)篇報道單獨使用硫唑嘌呤或與低劑量潑尼松聯(lián)合使用，認為聯(lián)合治療可使IPF有中等度進步，但都缺少科學的標準及統(tǒng)計。應以小劑量為主，起始25mg／d，然后根據(jù)病情逐漸增加，最大量不超過100mg／d，選擇有效低劑量作為維持量。療程根據(jù)療效及不良反應決定。硫唑嘌呤的毒效較CTX為輕，先于CTX首選使用，但療效是否優(yōu)于CTX尚無資料證實。因起效較慢應使用4～6個月，觀察療效。常見不良反應為惡心、嘔吐、消化性潰瘍、腹瀉、無力、白細胞降低、貧血、血小板減少、全血減少。肝酶譜升高約使5%的病人停用。每2周應查血1次，白細胞應大于3　000／mm3，血小板大于100　000／mm3，每月檢查肝功能1次，約20%～30%的病人因不良反應停藥。

（2）環(huán)磷酰胺：由于不良反應大不作首選，只有因各種原因不能使用潑尼松或潑尼松無效，又無禁忌證時才選用。CTX與硫唑嘌呤療效的對比缺少可靠資料證實。由于選擇CTX治療都是在強的松治療不能持續(xù)下去的晚期病人為多，療效亦不夠滿意。但對某些病人CTX確實有一定的短期暫時性的好轉(zhuǎn)或使病情穩(wěn)定。起始量應為25mg／d，然后根據(jù)病情逐漸加量為50mg／d，75mg／d，最大量不超過100mg／d，或與低劑量潑尼松（7．5mg／d，10mg／d，或20mg／隔日1次）聯(lián)合使用。CTX可使肺泡灌洗液中的中性粒細胞下降。CTX治療IPF起效緩慢，約治療3個月后才出現(xiàn)明顯療效。劑量與療程應根據(jù)病情的進步情況及不良反應而定，可隨時調(diào)整劑量。無任何報道顯示CTX比潑尼松的療效優(yōu)良。當劑量加大時，尤其老年人常因不良反應而停藥。有的作者曾以大劑量CTX（500～1　800mg）每2周或4周靜脈滴注1次，結(jié)果并不比口服為佳。最常見的不良反應為血液方面，白細胞減少、貧血、血小板減少。機會致病菌感染與帶狀皰疹、出血性膀胱炎與膀胱癌、停經(jīng)、卵巢纖維化、男性不孕癥、肝臟損害、惡心、腹瀉，CTX亦可增加患白血病的可能。

（3）環(huán)孢菌素A：為免疫抑制劑，曾有少數(shù)報道治療IPF有效，甚至對潑尼松治療失敗的病人有效，療效為暫時的，有說服力的資料很少，且費用昂貴、不良反應大（神經(jīng)系統(tǒng)、腎、消化系統(tǒng)、多毛癥等）很少選用。

3．影響膠原和纖維化合成的藥物　由于抗炎與免疫抑制劑的療效不理想，而選用抗纖維化的藥物如秋水仙堿和D－青霉胺、但療效并未證實。

（1）秋水仙堿：可以抑制膠原的形成，用IPF及肺結(jié)節(jié)病的肺泡巨噬細胞作體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿可抑制肺泡巨噬細胞源性生長因子和纖維連接蛋白的釋放，同時降低戒煙者肺泡灌洗液中的中性粒細胞彈性蛋白酶的濃度?？墒笽PF及結(jié)締組織疾病引起的肺纖維化有進步或穩(wěn)定。一組回顧性35例治療，隨訪23例，結(jié)果5例（22%）的肺活量和DLco進步，9例（39%）穩(wěn)定，其余皆惡化，觀察時間為3～12個月，以上23例中18例曾聯(lián)合潑尼松或免疫抑制劑，其療效估計不準確，僅5例單純用秋水仙堿3例有進步。

秋水仙堿的應用病例數(shù)量尚少，又缺少科學對照，療效尚難估計。有作者認為其作用可能與潑尼松相仿，且不良反應很少，在皮質(zhì)激素治療無效的情況下可首選。常規(guī)劑量為0．6～1mg／d或0．6mg每日2次，可單獨使用或與低劑量皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。

（2）干擾素γ－1b：Ziesche應用于糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療無效的IPF，9例用干擾素γ－1b200μg，皮下注射，每周3次，聯(lián)合小劑量潑尼松龍7．5mg／d治療。9例單用潑尼松龍治療作為對照。12個月后聯(lián)合治療組的肺活量、肺總量、動脈血氧分壓、最大呼出壓皆有明顯改善。對照組則以上指標皆下降。聯(lián)合組治療前及治療后各6個月取肺組織檢查轉(zhuǎn)化生長因子－β、結(jié)締組織生長因子和干擾素γ的基因轉(zhuǎn)錄情況，發(fā)現(xiàn)治療前與健康者相比前2項皆顯著增加，第3項無轉(zhuǎn)錄。治療后前2項的基因轉(zhuǎn)錄水平都顯著下降。其作用機制為抑制成纖維細胞的增殖，防止纖維化的發(fā)展。干擾素γ－1b能否改善遠期存活率尚待研究及觀察，目前觀察資料尚少。不良反應為寒戰(zhàn)、發(fā)熱以及骨骼與肌肉疼痛，用藥數(shù)月后可消失。干擾素價格昂貴，不宜常規(guī)使用。

（3）抗氧化制劑：N－乙酰半胱氨酸（NAC）可作為谷胱苷肽前體，發(fā)揮抗氧化作用?？诜?　800mg／d，可作為皮質(zhì)激素或其他藥物的輔助藥物，療效尚待進一步觀察。

（4）D－青霉胺：曾有作者報道IPF和繼發(fā)于結(jié)締組織疾病的肺纖維化使用D－青霉胺治療有效，但無對照。D－青霉胺的毒性較大，約50%出現(xiàn)不良反應，如食欲減退、惡心、嘔吐、口腔炎、腎毒性等。目前尚無確切資料證明治療IPF有效。

（5）其他抑制肺纖維化的藥物：包括干擾素β、弛緩素（relaxin，增加前膠原酶），pirgenidone，halguginone（抑制膠原合成）、蘇拉明（suramin，抑制前纖維化細胞因子）、前列腺素E2（抑制膠原形成），但都缺少可靠的臨床資料。

4．中藥治療　中藥是祖國醫(yī)學的寶庫，南京鼓樓醫(yī)院呼吸病研究所自20世紀90年代初即開始選擇活血化瘀的中藥給病人服用并同時應用多種中藥進行動物實驗，經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn)川芎嗪和丹參能減輕由博來霉素所致大白鼠肺纖維化的程度。黃芪亦有療效但不及川芎嗪和丹參，但黃芪實驗組的大白鼠表現(xiàn)活潑、食欲亢進、體重增加以及毛發(fā)光澤，其中川芎嗪的療效最佳，與氫化可的松相仿。丹參的療效不如川芎嗪佳，但比其他中藥為優(yōu)。川芎嗪是川芎的有效成分，主要是活血功能，具有抗氧化作用，抗血小板聚集和擴張小動脈，抗血栓形成和溶血栓作用。改善微循環(huán)，增加冠狀動脈及腦血流量。川芎嗪對一些免疫性疾病有較好療效，可提高白介素－2活性，將異常上升的CD＋8調(diào)節(jié)降到正常水平。因此川芎嗪可調(diào)節(jié)、改善和提高機體的細胞免疫功能。以圖像分析測量川芎嗪治療組的肺泡炎及肺纖維化部分皆明顯減輕，接近正常對照組。川芎嗪能明顯減少Ⅰ型前膠原信使核糖核酸［α1（Ⅰ）PC mRNA］的表達，提示川芎嗪起到了抗纖維化作用。以上實驗證實川芎嗪即可減輕肺泡炎又可抑制肺纖維化的形成。丹參有相同療效，但作用較弱，臨床應用仍以水煎劑為主，在有限的病例觀察24個月后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組（中藥＋潑尼松）與對照組（潑尼松）比較，聯(lián)合組在病情穩(wěn)定與減少肺部感染方面皆優(yōu)于對照組。川芎與丹參已作過大量的實驗室研究及臨床應用，證實十分安全，不良反應很小，可長期使用。川芎偶可出現(xiàn)胃部不適、嗜睡。丹參偶有胃部不適、心悸、皮疹，停藥即痊愈。IPF應用皮質(zhì)激素有禁忌者可單獨使用川芎及丹參治療，建議開始即以潑尼松聯(lián)合中藥治療，可減少潑尼松的不良反應并增加療效及免疫功能。

（四）治療時間的長短

絕大多數(shù)病人使用潑尼松治療后，短時間都有不同程度的主觀癥狀進步，但明顯的客觀進步則需時3個月以上。凡治療后無不良反應的病人應持續(xù)至少6個月。6個月后如癥狀改善或穩(wěn)定不變，即應維持此劑量繼續(xù)治療或逐漸減量。如癥狀惡化（在潑尼松減量基礎上）應再次加大劑量，如加大劑量后無效即應停藥，改換其他藥物治療或聯(lián)合其他藥物治療。治療到12個月時如癥狀仍能改善或穩(wěn)定者，需維持原劑量不變繼續(xù)治療。如病情惡化應再次加大潑尼松劑量或更換其他藥物或聯(lián)合其他藥物治療。治療18個月后應根據(jù)病人的治療反應、耐受性和不良反應個體化對待，只要病情能穩(wěn)定即應歸于治療有效，繼續(xù)維持量，因IPF是持續(xù)惡化的疾病常需終身用藥。

（五）其他輔助治療

咳嗽嚴重者，一般鎮(zhèn)咳藥物無效時可使用可待因，嚴重的咳嗽可使老年病人的肋骨骨折，晚期引起的肺動脈高壓應用血管擴張劑無效，甚至可引起不良反應。應鼓勵病人參加肺康復鍛煉項目，由于活動后的嚴重呼吸困難，病人往往停止所有日?；顒禹椖浚瑧摴膭畈∪嘶顒雍瓦M行肺的康復鍛煉，教育及社會心理方面的支持，雖不能增加肺活量，但可改善活動耐受性使呼吸困難癥狀減輕，改善生活質(zhì)量，如每日散步、踩固定腳踏車等。當靜息或活動后出現(xiàn)嚴重低氧血癥（PaO2＜55mmHg）時需要氧療，活動時吸氧可減輕運動后的低氧血癥及增加活動量所需氧流量，應較慢性阻塞性肺病人所需氧濃度大才能起到作用。

（六）肺移植

內(nèi)科治療無效的病人預后很差，是肺移植的適應證，多選擇單肺移植，相對禁忌證為不能適應的社會心理、肝、腎、心臟的功能不全。年齡應在60歲以下，成功的肺移植約50%～60%能存活5年，早期多死于排異、感染或心衰。

（侯　杰）

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11　侯　杰，戴令娟，黃　妹．川芎嗪、丹參治療大鼠肺纖維化，對α1（1）、α1（Ⅲ）前膠原基因表達的影響．中華結(jié)核和呼吸雜志，1999；22（1）：43－45

12　侯　杰，戴令娟，母國華．中藥丹參、川芎聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性肺纖維化的臨床療效．醫(yī)師進修雜志，2001；24：17－18