關(guān)于癡呆的發(fā)病機(jī)制，目前尚不清楚。已有的各類研究結(jié)果均指向腦細(xì)胞凋亡。凋亡是一種細(xì)胞主動性死亡模式。過去數(shù)年，對凋亡的基因調(diào)控及其機(jī)制的研究越來越多，原因如下。①凋亡不僅見于生長發(fā)育階段，也見于一些病理狀態(tài)，如腦卒中、β淀粉樣肽中毒。②調(diào)控凋亡的某些基因如Bcl-2、p35、p53等亦參與調(diào)控過程。③基因調(diào)控下發(fā)生凋亡的機(jī)制可能與神經(jīng)元退行性變有關(guān)，有助于研制治療神經(jīng)變性疾病的藥物。④凋亡在神經(jīng)元死亡中的主動作用，以及與此有關(guān)的調(diào)控基因的發(fā)現(xiàn)，提示通過治療阻止凋亡的發(fā)生是可能的。

阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)退行性疾病，大腦的神經(jīng)元丟失是最基本的病理改變。近年研究表明，老年斑的核心組成β淀粉樣蛋白（amyloid protein β，Aβ），其水平與阿爾茨海默病嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，而β淀粉樣蛋白的毒性作用的基本特征是神經(jīng)元凋亡，因而細(xì)胞凋亡是阿爾茨海默病發(fā)病的重要的病理學(xué)機(jī)制。前體蛋白基因（APP）位于21號染色體，遺傳性的家族型阿爾茨海默病患者的β淀粉樣蛋白區(qū)域附近有7個(gè)點(diǎn)突變及其過度表達(dá)與阿爾茨海默病有關(guān)。但是前體蛋白基因的突變僅占阿爾茨海默病中的很少一部分，而大部分阿爾茨海默病與14號染色體上的PS1及1號染色體上衰老蛋白（presenilin 2，PS2）基因突變相關(guān)。

研究亦表明，免疫炎癥機(jī)制在阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。McGeer及Rodgers首先提出，阿爾茨海默病的神經(jīng)慢性退行性變可能是腦內(nèi)免疫與炎癥反應(yīng)不適當(dāng)激活的結(jié)果，超強(qiáng)的免疫反應(yīng)可“方向錯(cuò)誤”性地攻擊神經(jīng)組織，致使細(xì)胞損傷及死亡。目前認(rèn)為，細(xì)胞死亡可分兩大類：一類是由各種突發(fā)的意外的事件所致的細(xì)胞死亡，即病理性細(xì)胞死亡，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為細(xì)胞壞死；另一類為生理性細(xì)胞死亡，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)細(xì)胞凋亡一般而言，細(xì)胞凋亡過多，會引起退行性變或早衰。阿爾茨海默病患者的海馬神經(jīng)元之中有TRPM-2RNA表達(dá)，是神經(jīng)細(xì)胞凋亡的一種表現(xiàn)。近期實(shí)驗(yàn)研究提示，細(xì)胞凋亡為衰老及阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)元喪失的原因之一，內(nèi)外因素激活細(xì)胞自身基因程序而引起神經(jīng)元凋亡。

1．神經(jīng)元凋亡的慢性炎癥學(xué)說　免疫組化研究表明，許多神經(jīng)疾病，尤其是阿爾茨海默病患者腦內(nèi)有強(qiáng)烈的局灶性炎癥反應(yīng)，組織培養(yǎng)及分子生物學(xué)方法證明腦細(xì)胞可產(chǎn)生許多炎性細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α、TNF-β等）、補(bǔ)體蛋白及其他免疫分子。炎性蛋白質(zhì)及小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，Mi）活化同阿爾茨海默病病變間的密切關(guān)系，為此提出了神經(jīng)元退化的炎癥學(xué)說。有關(guān)β淀粉樣蛋白激活免疫炎癥過程而間接造成神經(jīng)退行性變的假說已獲得不少新的證據(jù)。阿爾茨海默病患者腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白類不溶性大分子及胞外的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibillary tangle，NFT），極易被吞噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，因而作為慢性刺激物質(zhì)而逐漸積累，并刺激炎癥反應(yīng)不斷加強(qiáng)，造成阿爾茨海默病的慢性炎癥狀況。

阿爾茨海默病的許多促發(fā)因素，如遺傳、年齡、環(huán)境因素等均可誘發(fā)初始病變（如阿爾茨海默病的老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)），此類病變即使引起某些神經(jīng)元死亡，亦較輕微，因而病變進(jìn)展緩慢。然而這些初始病變可激發(fā)炎癥反應(yīng)，后者發(fā)展至一定程度導(dǎo)致更多的病變，進(jìn)而激發(fā)更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，如形成一個(gè)不斷加強(qiáng)的自身毒性環(huán)路（auto toxic loop）。該正反饋環(huán)路導(dǎo)致臨床所觀察到的阿爾茨海默病及其類似疾病在起始階段進(jìn)展較緩，到某個(gè)時(shí)期病情才急劇惡化。由此可見，慢性炎癥可能是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的必要因素。阿爾茨海默病是一種由β淀粉樣蛋白沉積，通過激活周圍小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥應(yīng)答，加速神經(jīng)細(xì)胞死亡，而致記憶減退及認(rèn)知障礙的疾病。而記憶與顳葉海馬CA1區(qū)神經(jīng)元活性有關(guān)，提示阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制之一可能是β淀粉樣蛋白啟動CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。

2．神經(jīng)元凋亡的誘導(dǎo)

（1）淀粉樣蛋白與神經(jīng)毒：研究表明，β淀粉樣蛋白是各種原因誘發(fā)阿爾茨海默病的共同通路，是阿爾茨海默病形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。分子克隆研究證明，β淀粉樣蛋白來自一分子量更大的淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為β淀粉樣蛋白在大腦皮質(zhì)內(nèi)的蓄積是阿爾茨海默病病理發(fā)生過程中的一個(gè)早期必然事件，超前于其他腦區(qū)損傷和臨床癥狀數(shù)年。在發(fā)生順序上，β淀粉樣蛋白的出現(xiàn)早于神經(jīng)原纖維纏結(jié)軸索缺乏營養(yǎng)等病理變化，以及臨床癥狀。最為直接的證據(jù)是β淀粉樣蛋白在一定條件下能表現(xiàn)出神經(jīng)毒性。20世紀(jì)90年代初Yankner等首先觀察到較高濃度的β能引起神經(jīng)元退化和死亡，并證實(shí)引起毒性的必需結(jié)構(gòu)是其25～35位的氨基酸序列（Aβ25～35）。最近發(fā)現(xiàn)。β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性包括兩個(gè)方面，一是增強(qiáng)或放大各種傷害性刺激如低糖、興奮毒素、自由基等的細(xì)胞損傷效應(yīng)；二是直接的細(xì)胞毒性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)細(xì)胞與β淀粉樣蛋白接觸后就能表現(xiàn)出細(xì)胞腫脹、染色質(zhì)濃縮、核內(nèi)DNA斷裂等細(xì)胞凋亡典型的形態(tài)和生化特征，僅在少數(shù)細(xì)胞內(nèi)或與興奮毒素共存時(shí)才表現(xiàn)出神經(jīng)元腫脹、膜溶解、乳酸脫氫酶釋放等壞死的特征。β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性涉及復(fù)雜的分子機(jī)制，包括促進(jìn)自由基的形成、破壞細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)，降低K+通道的功能，增強(qiáng)致炎細(xì)胞因子（cytokine）引起的炎癥反應(yīng)。由于多種因素相互影響給研究帶來一定的難度。

（2）炎性細(xì)胞因子和神經(jīng)毒。

①白細(xì)胞介素6（IL-6）：有關(guān)IL-6與β淀粉樣蛋白或β淀粉樣前體蛋白關(guān)系的研究已有報(bào)道。在原代培養(yǎng)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元實(shí)驗(yàn)中，IL-6 200ng/ml與神經(jīng)元接觸6h之后，β淀粉樣前體蛋白mRNA的表達(dá)增加了大約1倍。由于IL-6與β淀粉樣前體蛋白或β淀粉樣蛋白共存于阿爾茨海默病的老年斑內(nèi)，提示IL-6對β淀粉樣前體蛋白基因的表達(dá)具有直接調(diào)控作用，可以促進(jìn)β淀粉樣前體蛋白產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致β淀粉樣蛋白沉積，誘發(fā)阿爾茨海默病。α2-M是已知最強(qiáng)的蛋白酶抑制劑，與IL-6共存于阿爾茨海默病皮質(zhì)與海馬老年斑內(nèi)。曾有報(bào)道，在培養(yǎng)的人神經(jīng)元細(xì)胞株內(nèi)，α2-M可抑制β淀粉樣前體蛋白的正常分解，導(dǎo)致β淀粉樣蛋白形成增加。在人SH-SY5Y神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，α2-M的基礎(chǔ)合成很低，但用IL-6刺激后其合成被強(qiáng)烈誘導(dǎo)，α2-M水平大約增加了20倍。這些結(jié)果提示，IL-6與α2-M在阿爾茨海默病腦內(nèi)的共存具有功能性聯(lián)系，IL-6可能通過誘導(dǎo)α2-M合成，進(jìn)而抑制β淀粉樣前體蛋白的正常酶解，導(dǎo)致β淀粉樣蛋白生成與沉積異常增加，從而誘發(fā)阿爾茨海默病病理發(fā)生。

②腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：LPS可刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，也可能產(chǎn)生少量TNF-α。在人胚胎原代神經(jīng)元培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，TNF-α有增強(qiáng)N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用，且對人神經(jīng)元細(xì)胞HN33.1有細(xì)胞毒作用。大鼠神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)中，TNF-α通過作用于β淀粉樣蛋白間接發(fā)揮了細(xì)胞毒性而引起神經(jīng)元的損傷。直接將TNF-α注射到小鼠小腦，可引起普遍性損傷。TNF-α可引起牛及嚙齒類動物的小膠質(zhì)細(xì)胞通過PCD機(jī)制發(fā)揮細(xì)胞毒作用。但這一作用在人類尚未被發(fā)現(xiàn)。

③轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）：TGF-β是具有多功能作用的細(xì)胞因子，可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，在胚胎發(fā)生期的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過程及免疫炎癥反應(yīng)過程中，TGF-β都具有重要作用。大鼠新皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)中，TGF-β可減少由細(xì)胞毒物、缺氧、缺血或谷氨酸引起的細(xì)胞損傷，而起到了神經(jīng)保護(hù)作用。使用人類胚胎皮質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)TGF-β可減輕由β淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷TGF-β對神經(jīng)細(xì)胞的這些保護(hù)機(jī)制目前并不清楚。相反，TGF-β可能具有細(xì)胞損傷作用。由于其抑制星形細(xì)胞谷氨酰胺合成酶的活性而增加外源性谷氨酸造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷。亦有報(bào)道TGF-β伴隨Fos-Lacz的表達(dá)而參與細(xì)胞凋亡過程。

3．神經(jīng)元凋亡的基因調(diào)控　細(xì)胞凋亡受遺傳基因調(diào)控，在調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程中常有新基因表達(dá)，合成新的蛋白質(zhì)。在調(diào)控的信號中有的是起正調(diào)節(jié)作用，有的是起負(fù)調(diào)節(jié)作用。不同的細(xì)胞由不同的基因誘導(dǎo)其凋亡，如ced-3／ced-4、nedd-2、TRPM-2 Fas（Apo-1）、c-fos、c-jun、c-myc、野生型p53等，抑制基因有ced-9、Bel-2、突變型p53等。此外，IL-1β轉(zhuǎn)化酶家族是一些新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞“死亡蛋白”，與ced-3、nedd-2具有高度同源性，在炎癥因子誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡中起重要作用。

IL-1β轉(zhuǎn)化酶（IL-1 beta-converting enzyme，ICE）是存在于許多哺乳動物細(xì)胞內(nèi)的一種蛋白酶，是近年來研究較多的“死亡蛋白”之一。目前認(rèn)為IL-1β轉(zhuǎn)化酶在由Fas、TNF及一些炎癥因子等誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起重要作用。IL-1β轉(zhuǎn)化酶是Fas、TNF及炎癥因子介導(dǎo)的主要通路，其研究的重要性可想而知。阿爾茨海默病患者神經(jīng)細(xì)胞退行性改變有IL-1β轉(zhuǎn)化酶參與。由于細(xì)胞死亡基因ced-3與nedd-2和IL-1β轉(zhuǎn)化酶為同種物質(zhì)，是引起細(xì)胞凋亡的重要酶，多種因素均可激活該基因，IL-1β轉(zhuǎn)化酶可在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一種細(xì)胞死亡蛋白IL-1β，對神經(jīng)細(xì)胞起直接或間接毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。對IL-1β轉(zhuǎn)化酶表達(dá)的調(diào)節(jié)，尋找一些抑制IL-1β轉(zhuǎn)化酶活性的藥物，對一些凋亡過多的疾病如阿爾茨海默病及帕金森病有重要的治療潛力。

4．抗炎藥物抑制神經(jīng)元凋亡的可能性　阿爾茨海默病發(fā)病的炎癥學(xué)說啟發(fā)人們用抗炎藥物減緩或阻止阿爾茨海默病發(fā)病。它不同于近10多年慣用的兩種治療方法，即基于膽堿學(xué)說的各種乙酰膽堿酯酶抑制藥如他克林（Tacrine）、新斯的明等和以吡拉西坦為代表的促智藥（nootropic drug），被用來試圖改善大腦皮質(zhì)的代謝能力，進(jìn)而減輕癡呆程度。上述治療方法并不能減緩皮質(zhì)神經(jīng)元的急劇損毀，因而未能消除病變的根本原因。人們轉(zhuǎn)而思索用抗炎療法來抑制神經(jīng)元死亡。該設(shè)想已被臨床試驗(yàn)所證實(shí)，有人用非甾體消炎藥（NSAID）吲哚美辛（Indomethacin，IM）治療阿爾茨海默病的一項(xiàng)有安慰劑對照的雙盲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，接受吲哚美辛100～150mg/kg體重治療的患者，其認(rèn)知功能的改善明顯優(yōu)于安慰劑對照組。然而尚需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)及進(jìn)一步研究，以篩選出選擇性調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)與抑制神經(jīng)元死亡的新藥。