第一節(jié)　皮質(zhì)醇增多癥

皮質(zhì)醇增多癥(hypercortisonism)是指任何原因引起以皮質(zhì)醇分泌增多為主的腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥,亦稱庫欣綜合征(Cushing′s syndrone)。臨床是以向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)面容、皮膚紫紋、痤瘡、高血壓、低血鉀、糖尿病、骨質(zhì)疏松等表現(xiàn)為特征的一組綜合征。因是美國外科醫(yī)師Cushing Haivey(1869－1939年)首先提出(1932年),故稱之為庫欣(Cushing)綜合征。

一、病因及分類

按照皮質(zhì)醇分泌過多是否依賴于ACTH的作用可將庫欣綜合征分為兩大類。

1.ACTH依賴性皮質(zhì)醇增多癥

(1)下丘腦垂體性皮質(zhì)醇增多癥:亦稱為庫欣病。此型為皮質(zhì)醇增多癥中最常見的一種,據(jù)不同資料報道,占60%～70%,最高達78.1%,主要是因垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌過多,從而引起腎上腺皮質(zhì)增生,分泌過多皮質(zhì)醇(F)。尸檢和手術(shù)證實,其中約90%存在垂體腺瘤,除少數(shù)為大腺瘤外,絕大多數(shù)(80%～90%)為＜10mm的微腺瘤。另有小部分為垂體嗜堿細胞增生,目前研究認為,與下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)分泌過多有關(guān)。

(2)異源性ACTH綜合征:占皮質(zhì)醇增多癥的10%～15%。因垂體、腎上腺以外的腫瘤產(chǎn)生具有ACTH活性的物質(zhì)(極少數(shù)為CRH活性的物質(zhì)),促使腎上腺皮質(zhì)增生所致。肺燕麥細胞癌是異源性ACTH綜合征中最常見的病因,約占50%或以上,其次為胸腺瘤(15%),胰島細胞瘤(15%),類癌(肺、腸、胰腺、卵巢等),甲狀腺髓樣癌,嗜鉻細胞瘤,惡性黑色素結(jié)腸癌,肝癌和卵巢無性母細胞癌,甲狀旁腺癌,腎母細胞癌及鼻咽癌等。這類腫瘤細胞多來自胚胎神經(jīng)脊APUD系統(tǒng)分化的組織。

2.非ACTH依賴性皮質(zhì)醇增多癥

(1)腎上腺皮脂腺瘤:占皮質(zhì)醇增多癥的10%～15%,多為單側(cè)、孤立性腺瘤,極少雙側(cè)、多個腺瘤(圖16-1)。

(2)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生:少見,多為雙側(cè)多結(jié)節(jié)(圖16-2A)。

(3)腎上腺皮脂腺癌:發(fā)病率報道不一,約占庫欣綜合征的10%,常為單側(cè)病變(圖16-2B)。

(4)醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥:見于長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者,腎上腺多萎縮呈條索狀。

圖16-1　CT腹部掃描

A.右側(cè)腎上腺腺瘤;B.雙側(cè)腎上腺腺瘤;C.左側(cè)腎上腺腺瘤(箭頭所示)

圖16-2　CT腹部掃描

A.雙側(cè)腎上腺大節(jié)結(jié)增生;B.雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)癌(箭頭所示)

二、病理學

1.腎上腺皮質(zhì)病理學

(1)皮質(zhì)增生:多為雙側(cè)性,極少數(shù)為單側(cè),對側(cè)可縮小。腎上腺重量可較正常(8～12g)增大2～3倍,尤以異源性ACTH綜合征為甚,可達24～50g。表現(xiàn)為彌漫性增生和結(jié)節(jié)性增生兩種形式,前者多見,增生的腎上腺厚實、飽滿、表面光滑、切面可見黃色斑點,鏡下皮質(zhì)束狀帶細胞肥大,胞核小,圓形、染色中等,胞質(zhì)內(nèi)充滿伊紅顆粒,脂質(zhì)很少,與網(wǎng)狀帶細胞不易區(qū)別。少部分患者為束狀帶和網(wǎng)狀帶細胞同時增生。雙側(cè)結(jié)節(jié)性增生約占皮質(zhì)增生的20%,肉眼可見腎上腺皮質(zhì)內(nèi)有許多黃色結(jié)節(jié),鏡下結(jié)節(jié)內(nèi)為分類正常的束狀帶細胞,內(nèi)含脂質(zhì)多,清亮透明;結(jié)節(jié)外為增生的束狀帶細胞,胞核致密。球狀帶常不受影響。

(2)皮質(zhì)腺瘤:均有完整包膜,直徑1～6cm,多為3～4cm,呈圓形、橢圓或異形,重量10～70g,切面呈淡黃色或粉紅色,質(zhì)地致密。鏡下多數(shù)細胞質(zhì)內(nèi)有伊紅色顆粒,部分細胞呈空泡狀。腫瘤周圍及腫瘤對側(cè)的腎上腺皮質(zhì)萎縮變薄,包膜增厚。

(3)皮脂腺癌:多＞100g,重量可達數(shù)千克,多數(shù)腫瘤有包膜,少數(shù)包膜不完整,腫瘤切面為粉紅色或軟魚肉狀組織,血管豐富,常有壞死、出血、囊性變或部分鈣化。鏡下癌細胞可類似良性腫瘤或呈多形性,排列成片狀或巢狀,胞核深染,胞質(zhì)成伊紅色顆?；蚩张轄?。瘤細胞可浸潤包膜、血管或周圍臟器,也可轉(zhuǎn)移至肝、淋巴結(jié)、肺等處。

2.垂體病理

(1)垂體腺瘤:80%～90%的腺瘤為微腺瘤,直徑＜10mm,以單個腺瘤為多數(shù),蝶鞍常不擴大;只有約10%的腺瘤直徑＞10mm,可使蝶鞍擴大,甚至擴展到鞍外。腺瘤位于垂體前葉,沒有包膜,腺瘤周圍是被壓迫的正常垂體前葉細胞。常規(guī)組織學染色可見微腺瘤多由嗜堿細胞組成,大腺瘤則多為嫌色細胞瘤,亦有嫌色細胞和嗜堿細胞組成的混合性腺瘤。電鏡下可見細胞內(nèi)有直徑為200～700nm的分泌顆粒,免疫細胞化學檢查顯示細胞的分泌顆粒內(nèi)富含ACTH等肽類物質(zhì)。

(2)ACTH細胞增生:極少數(shù)庫欣病患者表現(xiàn)為垂體嗜堿細胞增生,增生的細胞內(nèi)富含ACTH及其他有關(guān)多肽的分泌顆粒。

(3)Crooke變性:無論是何種原因引起的皮質(zhì)醇增多癥患者,垂體分泌ACTH的細胞瘤(群)中細胞和周圍的透明變性處會由平均直徑為7mm的微絲狀物質(zhì)組成。電鏡檢查顯示這些腺瘤中均可見到繼發(fā)于過多皮質(zhì)醇分泌所引起的細胞透明變性(Crooke變性),即細胞核周圍的透明變性。

三、病理生理和臨床表現(xiàn)

1.脂肪代謝紊亂　皮質(zhì)醇分泌過多對脂肪代謝的影響是促進脂肪動員(三酰甘油分解為甘油及脂肪酸)和抑制脂肪合成(阻礙葡萄糖進入脂肪細胞);但皮質(zhì)醇的升糖作用則刺激胰島素(INS)分泌增多,從而促進脂肪的合成。故在庫欣綜合征患者,脂肪的分解和合成都被促進,其中合成代謝相對旺盛,至體脂總量增加。由于體內(nèi)各部分脂肪組織對皮質(zhì)醇的敏感性不同,引起脂肪的重新分布,主要表現(xiàn)為四肢脂肪移向軀干部,形成特征性的向心性肥胖?；颊呙?、頸、軀干部皮下及腹腔內(nèi)網(wǎng)膜組織脂肪過多沉淀,出現(xiàn)滿月臉、水牛背、鎖骨上窩脂肪墊和懸垂腹等典型癥狀(圖16-3)。

圖16-3　庫欣綜合征典型表現(xiàn)

患兒,女性,11歲,表現(xiàn)為向心性肥胖、滿月臉和水牛背

2.糖代謝紊亂　過量皮質(zhì)醇促進肝糖原異生,拮抗INS對糖代謝的作用,減少葡萄糖被肌肉及脂肪組織的利用,引起不同程度的血糖升高。60%～90%的患者為IGT,10%～30%的患者出現(xiàn)類固醇性糖尿病,該類糖尿病患者很少出現(xiàn)酮癥或酮癥酸中毒。

3.蛋白質(zhì)代謝紊亂　大量皮質(zhì)醇不僅抑制肝外組織攝取氨基酸合成蛋白質(zhì),也促進這些組織的蛋白質(zhì)分解引起負氮平衡,從而影響皮膚、肌肉、骨骼等組織的生長和修復。表現(xiàn)為:①皮膚菲薄,易損傷發(fā)生瘀斑,腹部、臀部、腹股溝、腘窩、腋下甚至四肢皮膚寬大紫紋(圖16-4),毛細血管擴張,多血質(zhì)面容。②全身肌肉萎縮,尤以四肢為著,肌無力。③久病常影響骨骼,骨基質(zhì)的蛋白質(zhì)分解,引起骨質(zhì)疏松,皮質(zhì)醇對維生素D的拮抗作用可引起骨鈣的丟失;臨床表現(xiàn)為腰痛、胸肋骨痛,可發(fā)生脊柱壓縮性骨折及楔狀畸形,身高縮短,胸骨隆起,肋骨等多處病理性骨折。④兒童患者骨骺生長發(fā)育障礙。

4.電解質(zhì)代謝紊亂　除皮質(zhì)醇分泌過多外,11-去氧皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮分泌也增加,可引起體內(nèi)水、鈉潴留,鉀氯排出增多,嚴重者發(fā)生低鉀低氯性堿中毒。以腎上腺嚴重增生,癌腫或異位ACTH綜合征患者為常見,可伴有夜尿增多。

圖16-4　皮膚紫紋

5.高血壓　由于過多皮質(zhì)醇和鹽皮質(zhì)激素引起的水、鈉潴留及皮質(zhì)醇加強了去鉀腎上腺素和血管緊張素的升壓作用,90%的患者中有中等程度以上的高血壓,一般高于150/100mm Hg(20/14kPa),多數(shù)為持續(xù)性,常有動脈硬化?；颊咧髟V頭痛、頭暈、胸悶等,長期高血壓可并發(fā)左心室肥大、心律失常,心力衰竭、腦血管意外和腎衰竭。

6.性腺功能障礙　皮質(zhì)醇增多將影響下丘腦及垂體功能(抑制LH分泌),生殖年齡的女性患者多有月經(jīng)減少或閉經(jīng)、不孕,只有少數(shù)(＜25%)病情輕者月經(jīng)可正常且能生育。男性患者多有性欲減退或陽萎,睪丸小而軟。腎上腺增生累及網(wǎng)狀帶分泌較多脫氫表雄酮、雄烯二酮等活性較低的雄激素,在男性不足以補償睪酮的減少,但可引起毳毛增多、痤瘡、皮脂腺分泌旺盛;女性亦可出現(xiàn)痤瘡、多毛,如出現(xiàn)乳房萎縮,眉毛、陰毛增多,陰蒂肥大,應(yīng)警惕腎上腺皮質(zhì)腺癌。

7.皮膚色素沉著　ACTH依賴性皮質(zhì)醇增多癥患者可有不同程度的皮膚色素沉著,常為均一性,以齒齦、舌系帶、指掌紋、甲床及乳暈等非暴露部位色素沉著為特征性改變,尤以異位ACTH分泌及行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)治療后的患者為主。主因ACTH及β-促黑素(β-MSH)分泌過多所致。亦有少數(shù)同類患者無色素沉著,所謂的“白庫欣”?？赡芘c皮膚色素細胞自身功能(對ACTH和β-MSH的敏感性)的個體差異有關(guān)。

8.其他

(1)過多皮質(zhì)醇對骨髓的刺激作用,導致細胞增多,中性粒細胞及血小板也增多,嗜酸粒細胞和淋巴細胞則常減少。

(2)皮質(zhì)醇對大腦皮質(zhì)的興奮作用致使本病者常有不同程度的精神、神經(jīng)異常,輕者可有失眠、欣快感、情緒不穩(wěn)定、易躁易怒;重者可引起精神分裂癥或憂郁癥。

(3)長期高皮質(zhì)醇血癥抑制機體的免疫功能,降低對感染的抵抗能力,患者常易患皮膚、呼吸道、泌尿系統(tǒng)等處感染,且不易控制,遷延不愈,尤以皮膚(指甲)真菌感染最常見。

(4)腺瘤和腺癌所致者?？捎心[瘤局部壓迫的癥狀,如垂體大腺瘤可伴有蝶鞍擴大,壓迫視神經(jīng)則出現(xiàn)視野缺損,亦可影響其他腦神經(jīng)。

(5)腎上腺皮脂腺癌癌腫多很大,常因發(fā)現(xiàn)腹部包塊就診,異位ACTH綜合征的原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶可有其相應(yīng)的臨床改變。

四、實驗室檢查

1.常規(guī)檢查

(1)血常規(guī):部分患者紅細胞計數(shù)及血紅蛋白在正常高限或略高于正常,血細胞比容多正常。白細胞總數(shù)常輕度增高,中性粒細胞比例增加,嗜酸粒細胞則顯著減少。

(2)電解質(zhì):皮質(zhì)醇分泌過多者可有低血鉀、低血氯性堿中毒,血鈉含量多正常。血鈣正常,血磷在正常低限或稍降低,約40%的患者尿鈣增多。

(3)血糖:約70%的患者有不同程度的葡萄糖耐量異常,僅10%～15%的患者有空腹高血糖。糖耐量異常者可伴有高胰島素血癥。

2.激素水平測定

(1)血皮質(zhì)醇(F)及尿游離皮質(zhì)醇(UFC)測定:正常人血ACTH及F水平以上午8～9時最高,午夜0～1時最低(正常值參照本地檢驗常規(guī)),具有明顯的晝夜節(jié)律。庫欣綜合征患者,8時及0時F水平均可升高,尤以0時水平升高最為顯著,可與8時水平持平,甚至高于8時水平,失去晝夜節(jié)律,有診斷特異性(表16-1)。UFC水平的升高程度不一,以腎上腺瘤、異位ACTH綜合征患者升高更明顯。尿17-羥皮質(zhì)類固醇(17-OH)、17-生酮皮質(zhì)類固醇(17-KGS)作為皮質(zhì)醇的代謝產(chǎn)物排出量也相應(yīng)升高。

表16-1　121例庫欣綜合征ACTH和皮質(zhì)醇測定水平分布

(2)血漿ACTH測定:ACTH依賴性庫欣綜合征患者血漿ACTH水平輕度升高,或在正常高限,失去晝夜節(jié)律,其中0時的ACTH水平變化更有特異性(表16-1),ACTH依賴型庫欣病約95%均高于正常,而腎上腺來源的腺瘤或結(jié)節(jié)樣增生則均在正常范圍。N-POMC作為ACTH的前體物,其血中含量變化與ACTH平衡相關(guān),腎上腺腺瘤和癌因腎上腺皮質(zhì)激素的自主高分泌,抑制垂體ACTH及下丘腦CRH的分泌,血中ACTH和N-POMC水平降至正常低限或低于正常水平。

(3)其他垂體激素:少數(shù)垂體大腺瘤患者因腫瘤壓迫垂體柄,減少泌乳素抑制因子(PIF)對泌乳素(PRL)的抑制作用,使血中PRL輕中度升高;血黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)有不同程度下降,促甲狀腺激素(TSH)及生長激素(GH)多正常。

3.特殊試驗

(1)午夜一次法地塞米松抑制試驗:主要作為庫欣綜合征的篩選試驗,方法為午夜12時口服地塞米松0.75～2mg(可參考體重,多采用1～1.5mg),于服藥后晨8時抽血測定皮質(zhì)醇,正常人服藥后血皮質(zhì)醇應(yīng)抑制到低于正常值以下水平,如達不到此水平,提示有皮質(zhì)醇自主分泌。此試驗有一定假陽性。

(2)小劑量地塞米松抑制試驗:為是否庫欣綜合征的定性試驗。方法:口服地塞米松0.5mg,每6h 1次×2d,分別于服藥前一天及服藥2d后(第3天晨)8AM抽血測定皮質(zhì)醇,并留取服藥前一天及服藥第2天的全天尿液測定UFC。正常人服藥后血F(8AM)和UFC應(yīng)降至正常低值以下水平,如不能則提示皮質(zhì)醇有自主性高分泌。美國庫欣綜合征臨床指南中將小劑量地塞米松抑制后血F值定為低于50nmol/L(1.8μg/dl),診斷敏感性可達98%～100%,假陽性率較低。我院鄒效漫等總結(jié)285例庫欣綜合征的小劑量地塞米松抑制試驗結(jié)果,抑制后血F的ROC曲線的最佳切點是146.5nmol/L,假陽性率低1.1%,假陰性率3%。如按美國指標抑制后血F 50nmol/L的標準,假陰性率0.4%,假陽性率11%。

(3)大劑量地塞米松抑制試驗:用于庫欣綜合征的定位、定性試驗。方法:口服地塞米松2mg每6h 1次×2d,分別于服藥前一天及服藥2d后(第3天晨)8AM抽血測定血F,并留取服藥前一天及服藥第2天的全天尿測定UFC。絕大多數(shù)庫欣綜合征服藥后血F或UFC可降至服藥前水平的50%以下(抑制前水平——抑制后水平/抑制前水平＝抑制率,＜50%),而原發(fā)腎上腺的皮質(zhì)腺瘤或癌則往往在50%以上。

(4)氨基導眠能和甲吡酮試驗:主要用于鑒別庫欣綜合征的病因,氨基導眠能和甲吡酮均能在不同環(huán)節(jié)抑制膽固醇向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)變,從而減少皮質(zhì)醇合成,使皮質(zhì)醇對ACTH的反饋抑制減弱,ACTH分泌增多,又促進F的合成。故正常人服用氨基導眠能或甲吡酮后不僅ACTH升高,血F及UFC均升高。方法:氨基導眠能試驗,口服氨基導眠能0.25mg,每6h 1次×2d,分別于服藥前及2d后8AM測定血ACTH和F,并留取服藥前后和服藥后第2天24h尿測定UFC,正常人服氨基導眠能后血ACTH升高可達對照值的3～4倍,血F和UFC也有不同程度的增加。垂體ACTH腺瘤患者服藥后血F、UFC輕度下降,血ACTH輕度升高,遠低于正常人升高幅度。腎上腺腺瘤和癌及異位ACTH分泌腫瘤服藥后反應(yīng)更低于垂體腺瘤患者。甲吡酮試驗:口服甲吡酮(我國目前無此藥)0.75mg,每6h 1次×2d,留尿及抽血時間和檢測項目同氨基導眠能試驗,結(jié)果評價亦相似。

五、定位檢查

隨著計算機在醫(yī)療儀器方面的廣泛應(yīng)用,庫欣綜合征定位檢查的手段也有很大改觀,以往的氣腦造影,腹膜后充氣造影均已淘汰,代之以超聲、CT、MRI等無創(chuàng)而先進的診查方法,一次檢查定位率明顯提高,必要時還可使用傳統(tǒng)的靜脈分段取血測定激素水平。在檢查方法及檢查部位的選擇上應(yīng)注意以下問題。

1.應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)及生化結(jié)果選擇檢查部位及方法(表16-2)。

表16-2　庫欣綜合征臨床表現(xiàn)與定位檢查選擇

?．大劑量地塞米松抑制試驗

2.由于垂體ACTH腺瘤多＜10mm,故需選擇有冠狀位或矢狀位重建功能的CT掃描機型,掃描范圍局限在鞍區(qū),必要時做動態(tài)掃描。全腦水平位CT掃描對垂體ACTH腺瘤無診斷價值。當前,增強垂體MRI檢查是垂體病變首選的影像學檢查方法,如需行垂體微腺瘤γ刀(χ刀、質(zhì)子刀)治療者需行CT掃描定位。

3.如腎上腺發(fā)現(xiàn)單個或多個結(jié)節(jié)、腫瘤征象,但其余部分腎上腺不萎縮,且為增生飽滿狀,應(yīng)高度懷疑病變主要為垂體ACTH分泌過多。少數(shù)大結(jié)節(jié)樣腎上腺皮質(zhì)增生,亦需除外依賴于ACTH分泌的因素。

六、診斷

1.典型臨床表現(xiàn),結(jié)合病史、實驗室檢查,影像檢查結(jié)果,確診并不困難。常規(guī)的檢查步驟,見圖16-5。

圖16-5　庫欣綜合征常規(guī)的檢查步驟

2.除常見皮質(zhì)醇增多癥臨床檢查外,診斷時尚需注意以下幾點。

(1)庫欣病:因垂體ACTH腺瘤多較小,在未能檢測血漿ACTH或N-POMC的醫(yī)院,定位診斷常較困難,如存在皮膚色素沉著、影像學顯示雙側(cè)腎上腺飽滿,仍支持病灶位于垂體,治療以去除垂體病灶為妥,勿急于行腎上腺切除術(shù),以免Nelson綜合征或病變反復。

(2)周期性庫欣綜合征:已有病例報道,庫欣病呈周期發(fā)作。臨床癥狀為間斷發(fā)生的向心性肥胖、紫紋、痤瘡等庫欣征象,可自行緩解,間隔一段時間后再發(fā)。癥狀出現(xiàn)時多無高血壓、低鉀血癥,血ACTH多正常,F和UFC高于正常,不能被小劑量地塞米松試驗所抑制。癥狀緩解期則均恢復正常人水平,影像學檢查無異常。我院曾遇到1例類似病例,未行治療,僅臨床隨診。

(3)庫欣綜合征合并類固醇結(jié)合球蛋白(CBG)缺乏:F在血中的運輸常有CBG伴行,故平時檢測血中F的總值中約75%是與CBG結(jié)合形成,15%與白蛋白結(jié)合,僅10%為游離有活性的F,UFC則反映游離F的水平。血中CBG的含量對F的測定值影響較大。日本已報道2例CBG缺乏合并庫欣綜合征的病例,特點為臨床明顯“庫欣”征象,血F不高(因血中CBG濃度低于正常人1/2以下),尿UFC高,易誤診,如遇類似病例,需注意鑒別。

(4)亞臨床庫欣綜合征(subclinical Cushing′s syndrome):隨著影像學研究的進展,腎上腺偶發(fā)瘤的檢出率增高,對腎上腺偶發(fā)瘤的研究發(fā)現(xiàn),約有10%的腺瘤存在糖皮質(zhì)激素的異常分泌,這些人多伴有高血壓、糖耐量異常和腹型肥胖,但無庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)。血漿ACTH、F節(jié)律及UFC可正常,亦可輕度升高,主要是2mg地塞米松抑制試驗F(8AM)不能被抑制到正常值以下。如能發(fā)現(xiàn)腎上腺占位,則需行手術(shù)切除。

(5)葡萄糖依賴性胰島素樣多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)依賴性庫欣綜合征:臨床多無典型的庫欣綜合征體征,可有多毛,常因影像學檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺單側(cè)或雙側(cè)巨結(jié)節(jié)性增生而就診。實驗室檢查的特點:雄激素水平增高;空腹血漿皮質(zhì)醇正?；蚪档?ACTH明顯降低或測不到,CRH可興奮ACTH升高;尿UFC排出增加;進餐或OGTT糖負荷后血漿皮質(zhì)醇升高,不能被大劑量地塞米松抑制,但能被奧曲肽抑制。病理檢查顯示腎上腺網(wǎng)狀帶多發(fā)腺瘤樣結(jié)節(jié)。符合上述條件可確診,治療主要是異常腎上腺的手術(shù)切除,預(yù)后較好。

七、治療

1.垂體ACTH瘤的治療

(1)垂體瘤切除術(shù):為首選療法。無論是經(jīng)生化及影像學定位明確的垂體ACTH腺瘤,抑或臨床生化檢查提示垂體ACTH腺瘤,影像學定位尚不確定的均以手術(shù)為首選,前者直接行垂體腺瘤切除術(shù),后者行垂體探查術(shù),多數(shù)能找到腺瘤切除,如未發(fā)現(xiàn)腺瘤,則可切除垂體中黏液組織(富含ACTH細胞),其有效率可達60%。根據(jù)腺瘤大小及對周圍組織壓迫情況選擇經(jīng)蝶或經(jīng)顱手術(shù)途徑。由于手術(shù)技術(shù)的改進,一次手術(shù)的治愈率已明顯提高,據(jù)不同報道可達50%～80%。評價手術(shù)后預(yù)期療效的方法,為測定術(shù)后次日晨8AM血ACTH、F,如均降至低于正常水平,則提示療效佳(預(yù)后良好)。如因病程長,影響心肺功能耐受手術(shù)或嚴重骨質(zhì)疏松,可先行藥物改善一般情況,擇期手術(shù)。

(2)腎上腺切除術(shù):此為既往治療庫欣病的經(jīng)典方法。分為雙腎上腺全切除術(shù)及一側(cè)全切加另一側(cè)大部分切除(80%～90%)術(shù)。該方法缺點較多,首先,其為非病因治療,尤其是后種術(shù)式,有病情復發(fā)的可能性,此外術(shù)后需終身用糖皮質(zhì)激素替代治療,另有15%～20%病人出現(xiàn)Nelson′s綜合征。故目前僅限于那些垂體手術(shù)治療未成功或有手術(shù)禁忌證的患者,多行雙側(cè)腎上腺全切術(shù),術(shù)后用氫化可的松或醋酸可的松替代治療。

(3)垂體放射治療:適用于垂體手術(shù)治療未能治愈者或有手術(shù)禁忌證者,隨著放療儀器的研究發(fā)展,照射劑量率高,均勻性好,時間短且穩(wěn)定,照射野集中,半影小,治療反映輕的新型儀器逐漸應(yīng)運而生,目前我國大省市醫(yī)院已較多地采用了加速器代替了60 Co照射,還由計算機控制的立體定向放射治療(χ刀、γ刀、質(zhì)子刀),為提高放射治療的療效減少不良反應(yīng)提供了有利條件。一個療程的照射量為45～50Gy,放療起效時間6個月至1年,在起效前可輔以藥物治療。

(4)藥物治療:目前用于抑制垂體ACTH分泌的藥物有兩種。①賽庚啶(cyproheptadine)為5-羥色胺拮抗藥,劑量為24mg/d口服;②溴隱亭(bromocriptine),為多巴胺能增效劑,劑量10～15mg/d口服。據(jù)目前臨床觀察,兩種藥單用的療效均不穩(wěn)定,需合用抑制腎上腺皮質(zhì)功能的藥物。多用于放療后初期或術(shù)前準備。

2.腎上腺瘤或腺癌的治療

(1)腎上腺瘤或腺癌切除術(shù):一旦確診,且無嚴重心血管、肺功能異常不能耐受手術(shù)者應(yīng)行腺瘤或腺癌切除術(shù),也可根據(jù)病情先行藥物治療,擇期手術(shù)。

(2)放射治療:僅用于腎上腺腺癌,可采取術(shù)中或術(shù)后癌床局部照射,不能耐受或失去手術(shù)機會的腺癌患者需聯(lián)合藥物治療。

(3)藥物治療:適用于手術(shù)前準備及腺癌患者。作用于腎上腺水平的藥物:①氨基導眠能(amiogluthimide),主要抑制膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)樵邢┐纪?治療劑量為0.75～1.5g/d,口服,其抑制皮質(zhì)醇分泌的作用出現(xiàn)快,一般在1～2周可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下,故服藥1周內(nèi)即應(yīng)加用地塞米松0.75mg/d,一方面補充皮質(zhì)醇分泌不足,另則抑制ACTH分泌;部分患者服藥后可出現(xiàn)雄激素分泌增多的臨床表現(xiàn),與該藥對11-羥化酶有一定抑制作用有關(guān)。因服藥并非為長期治療,故多不做特殊處置,停藥后癥狀自然緩解。②甲吡酮(mytyrapone),主要抑制11-β羥化酶的活性,治療劑量為0.75～1g/d,口服,服藥治療注意事項同氨基導眠能。③密妥坦(OP′-DDD),作用于皮質(zhì)醇合成的多個環(huán)節(jié),且對腎上腺皮質(zhì)束狀帶、網(wǎng)狀代腫瘤細胞有殺傷作用,毒性較大,用于皮質(zhì)腺瘤,可致瘤細胞壞死,初始劑量為2～6g/d,口服,療效不顯著者可在1個月后增至8～10g/d,亦需伍用地塞米松。④曲洛司坦(trilostane,WIN24540),為3β羥-類固醇脫氫酶的競爭性抑制藥,可抑制皮質(zhì)醇、醛固酮和雄烯二酮的生物合成,治療劑量為150～200mg/d,口服。

3.異源性ACTH綜合征的治療

(1)異源性ACTH分泌灶的治療。依據(jù)定位檢查結(jié)果及腫瘤性質(zhì)選擇手術(shù)或放療、化療的方法。

(2)如難以查明病灶或未能清除病灶則采用抑制皮質(zhì)醇合成的藥物治療。

八、預(yù)后

單個腎上腺糖皮質(zhì)激素腺瘤手術(shù)切除多可治愈。ACTH腺瘤或增生所致庫欣病的預(yù)后取決于腺瘤大小、治療方法及治療者的技能。有經(jīng)驗的醫(yī)生對微腺瘤行經(jīng)蝶徑路手術(shù)切除多能一次性治愈。大腺瘤手術(shù)切除后多需追加鞍區(qū)放療,也可治愈,但復發(fā)率較高,少數(shù)患者還需行腎上腺大部切除術(shù),甚至腎上腺全切后糖皮質(zhì)激素替代治療。大結(jié)節(jié)性腎上腺增生需行腎上腺切除后糖皮質(zhì)激素替代治療。以上良性病變僅極個別垂體ACTH腺瘤患者因病變組織進犯海綿竇難以去除徹底,病變反復合并嚴重感染、糖尿病等其他疾病導致死亡。腎上腺皮質(zhì)癌預(yù)后差,異位ACTH綜合征的預(yù)后取決于原發(fā)病。

九、典型病例

1.病例資料　患者,女性,25歲。因“反復頭痛3年”入院。患者于3年前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛,呈持續(xù)性鈍痛,無惡心、嘔吐、頭暈、面色蒼白,無心慌、大汗、視物旋轉(zhuǎn)、跌倒等。到當?shù)卦\所測血壓150/110mm Hg,給予“硝苯地平緩釋片10mg,每日2次”,血壓控制在140/100mm Hg左右,頭痛緩解。4個月前,患者出現(xiàn)臉變圓、腹圍增大、體重增加,伴皮膚變薄、瘀斑、毛孔粗大、毳毛增多、痤瘡,另有雙膝關(guān)節(jié)疼痛,月經(jīng)量減少、間期延長。到“吉林市人民醫(yī)院”就診,腎臟超聲檢查:右腎上腺區(qū)低回聲包塊,未予特殊處理。3d前來我院,門診行腎上腺CT:右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié),考慮為良性腫瘤,腎上腺皮質(zhì)腺瘤可能性大;給予“鹽酸特拉唑嗪1mg,每日1次”降壓治療后收入院進一步檢查及治療。病程中患者無心悸、胸悶、夜間陣發(fā)性呼吸困難,無口干、多飲,無肢體乏力、軟癱,無皮膚色素沉著等?；颊吣壳熬駹顟B(tài)良好,體力一般,食欲尚可,睡眠佳,近4個月來體重增加約5kg,大便無異常,夜尿每晚2～3次。6年前在“北京大學附屬第三醫(yī)院”診斷為“Ig A腎病”,經(jīng)中藥治療6個月(具體不詳)后好轉(zhuǎn),未再復發(fā)。個人史無特殊。父親患高血壓病、糖尿病、冠心病,母親健康,無兄弟姐妹,家族中無傳染病及遺傳病史。入院查體:血壓140/96mm Hg,身高166.5cm,體重64kg,BMI 23.08kg/㎡,臉稍圓,顏面、頸部毳毛增多,腹部未見紫紋,雙側(cè)脛前可見大小約2cm×3cm紫斑,甲狀腺I度腫大,質(zhì)軟,未及結(jié)節(jié),心肺腹未見明顯異常。入院后檢驗結(jié)果:Hb A1c 5.4%。血液生化檢查:血鉀4.65mmol/L,CO2 CP 28.5mmol/L,余未見異常。甲狀腺功能檢查:TT4 90.5nmol/L(55.34～160.88nmol/L)、TT3 1.28nmol/L(1.01～2.95nmol/L)、FT3 3.27pmol/L(2.76～6.3pmol/L)、FT4 13.82pmol/L(10.42～24.32pmol/L)、TSH 0.17m U/L(0.35～5.50m U/L),性腺五項:LH 2.51m U/ml(男20～70歲1.5～9.3mU/ml;＞70歲3.1～24.6m U/ml;女成年人0.5～76.3mU/ml;絕經(jīng)期15.9～54.0m U/ml)、FSH 6.48U/L、T 2.72nmol/L(男19～70歲8.4～28.7nmol/L;女15～75歲0.5～2.6nmol/L)、E2 1 059.17pmol/L(男,成年人≤353.1pmol/L;女,成年人48.2～1 531.8pmol/L;絕經(jīng)期＜283.7pmol/L)、PRL 35.57μg/L(男2.1～17.7μg/L;女2.8～29.2μg/L)、P 1.84nmol/L,24h尿蛋白定量測定0.061g/24h(＜0.15g/24h),GH 0.495μg/L(0.06～5.0)、IGF-I 244。腎上腺CT平掃＋增強(圖16-6)示:右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié),考慮為良性腫瘤,腎上腺皮質(zhì)腺瘤可能性大。臥、立位試驗(表16-3)提示ARR 5.8。鹽水輸注試驗(表16-4)提示患者基礎(chǔ)血清醛固酮不高,鹽水輸注后血清醛固酮被抑制到277pmol/L以下。地塞米松抑制試驗(表16-5)提示該患者基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇水平高,ACTH被抑制,小劑量地塞米松抑制試驗血皮質(zhì)醇未被抑制,大劑量地塞米松抑制試驗?zāi)騏FC、血清皮質(zhì)醇均未被抑制。診斷:①庫欣綜合征;②右側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤。轉(zhuǎn)泌尿外科手術(shù)治療,術(shù)后病理診斷(圖16-7):腎上腺皮質(zhì)腺瘤。

圖16-6　患者CT平掃＋增強

A.CT平掃;B.CT增強(箭頭所示為病變部位)

表16-3　臥、立位試驗結(jié)果

表16-4　鹽水輸注試驗結(jié)果

表16-5　地塞米松抑制試驗結(jié)果

病理檢查所見:灰紅色腫物一枚,大小3.5cm×2cm×1.5cm,臨床已切開,切面灰紅色,質(zhì)軟,部分包膜。

病理診斷:腎上腺皮質(zhì)腺瘤(圖16-7),腫瘤大小為3.5cm×2cm×1.5cm。

圖16-7　患者術(shù)后病理檢查

2.病例點評

(1)關(guān)于診斷:庫欣綜合征分為垂體、下丘腦來源的庫欣病(占65%～75%)和腎上腺來源的腎上腺瘤(結(jié)節(jié))。本例因緩慢進展的高血壓及相關(guān)癥狀就診,有毳毛增多、皮膚變薄、紫斑等體征,無典型的腹型肥胖和痤瘡。存在中等程度高血壓,無低血鉀。各時點血清皮質(zhì)醇均高于正常,且0AM和8AM節(jié)律倒置;小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗血皮質(zhì)醇不能被抑制。各時點血清ACTH均明顯低于正常。尿游離皮質(zhì)醇高于正常,也不能被大、小劑量地塞米松抑制。腹部CT顯示右側(cè)腎上腺占位,支持來源于右側(cè)腎上腺的皮質(zhì)醇腺瘤。腎素-血管緊張素-醛固酮測定及相關(guān)動態(tài)試驗結(jié)果為正常反應(yīng),可除外醛固酮增多癥。

(2)關(guān)于治療:庫欣綜合征99%以上均是良性病變,糖皮質(zhì)激素過多分泌導致的全身多系統(tǒng)功能受損在去除病因后基本能夠恢復正常,故定性、定位明確后,治療以手術(shù)切除病灶為首選。本例患者經(jīng)手術(shù)切除右側(cè)腎上腺腺瘤,病理也予以確認,診斷正確。有些患者病程長,全身骨質(zhì)疏松明顯,繼發(fā)糖尿病、高血壓控制欠佳,需用抑制皮質(zhì)醇分泌的藥物(氨基導眠能)糾正代謝異常再行手術(shù)。

(田　慧　李　虹)

參考文獻

[1]廖二元,莫朝暉主編．內(nèi)分泌學．(2版),北京:人民衛(wèi)生出版社,2007．

[2]汪寅章,閆雙通,宗文漪．136例庫欣綜合征病人垂體-腎上腺皮質(zhì)激素分泌特征分析．解放軍醫(yī)學雜志,2003,28(6):537-539．

[3]巴建明,席文琪,陸菊明,等．ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生癥7例報告并文獻復習．解放軍醫(yī)學雜志,2007,32(3):245-247．

[4]Guignat L,Bertherat J．The diagnosis of Cushing′s syndrome:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline:commentary from a European perspective．Eur J Endocrinol,2010,163(1):9-13．

[5]Nieman LK,Biller BM,Findling JW,et al．The diagnosis of Cushing′s syndrome:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline．J Clin Endocrinol Metab．2008,93(5):1526-1540．

[6]Newell-Price J．Diagnosis/differential diagnosis of Cushing′s syndrome:a review of best practice．Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2009,23 Suppl 1:S5-S14．

[7]Murakami H,Nigawara T,Sakihara S,et al．The frequency of type 2 diabetic patients who meet the endocrinological screening criteria of subclinical Cushing′s disease．Endocr J,2010,57(3):267-272．

[8]Watanobe H,Nigawara T,Nasushita R,et al．A case of cyclical Cushing′s disease associated with corticosteroid-binding globulin deficiency:a rare pitfall in the diagnosis of Cushing′s disease．Eur J Endocrinol,1995,133(3):317-319．

[9]Nieman LK,Biller BM,Findling JW,et al．The diagnosis of Cushing′s syndrome:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline．J Clin Endocrinol Metab,2008,93(5):1526-1540．

[10]高明,谷偉軍,鄒效漫,等．小劑量地塞米松抑制試驗對庫欣綜合征診斷價值探討．軍醫(yī)進修學院學報,2012,33(6):577-580．

第二節(jié)　原發(fā)性醛固酮增多癥

原發(fā)性醛固酮增多癥(簡稱原醛)是指由于腎上腺皮質(zhì)分泌過多的醛固酮,而引起潴鈉排鉀,血容量增多而抑制了腎素活性的一種病癥,臨床表現(xiàn)為高血壓和低血鉀綜合征。與正常及高血漿腎素活性的高血壓病人相比,原醛癥曾被認為是伴有較低的血管并發(fā)癥發(fā)生率的一種相對良性的高血壓,但近年來先后有報道,在原醛癥病人中,心血管并發(fā)癥的發(fā)生率可高達14%～35%;蛋白尿的發(fā)生在原醛癥病人中也多于原發(fā)性高血壓病人,國內(nèi)文獻報道,分別有22.3%～40.1%和2.7%～9.2%的醛固酮瘤患者發(fā)生蛋白尿和慢性腎功能不全。既往認為,原醛發(fā)生率占同期高血壓患者的1%～2%,但近年報道采用敏感的血漿醛固酮與腎素活性比值(aldosterone/renin activity ratio,ARR)篩查,原醛在高血壓患者中的比例可高達5%～13%。

一、醛固酮分泌的調(diào)節(jié)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)是醛固酮分泌的主要調(diào)節(jié)因素,當有效血容量減少,血壓下降。鈉離子濃度減低等刺激時,腎小球旁細胞釋放腎素增加,進而刺激血管緊張素Ⅱ增加,血管緊張素Ⅱ可刺激醛固酮的合成和分泌。鉀離子是調(diào)節(jié)醛固酮分泌的另一重要因素,高鉀刺激醛固酮分泌,低鉀則抑制醛固酮分泌。ACTH亦能調(diào)節(jié)醛固酮的合成和釋放,但對長期維持醛固酮的釋放并非主要因素。

二、病因及病理亞型

原醛最常見的兩種類型包括腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮的腺瘤(醛固酮瘤,aldosterone producing adenoma,APA)及雙側(cè)(極少數(shù)可為單側(cè))腎上腺皮質(zhì)增生(特發(fā)性醛固酮增多癥,IHA)。其他少見的類型包括糖皮質(zhì)激素可抑制型醛固酮增多癥(glucocorticoid-remediable aldosteronism,GRA)、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(PAH)、產(chǎn)生醛固酮的腎上腺癌或異位腫瘤等。既往臨床上醛固酮瘤為原醛的主要亞型,但近年來隨著采用敏感的ARR比值篩查,多數(shù)早期及較輕的原醛得以獲得診斷,這些患者多數(shù)是IHA。各種亞型在原醛中所占的比例,見表16-6。

表16-6　原發(fā)性醛固酮增多癥的亞型

1.腎上腺醛固酮瘤(APA)　又稱Conn綜合征,女性多見,占原醛的35%左右。以單一腺瘤最為常見,雙側(cè)或多發(fā)性腺瘤僅占10%,個別患者可為一側(cè)腺瘤,另一側(cè)增生。醛固酮瘤體積一般較小,直徑多＜2.0cm,邊界清楚,切面呈金黃色。

醛固酮瘤患者生化異常及臨床癥狀較其他類型明顯,其血醛固酮濃度與ACTH的晝夜節(jié)律相平行。

2.特發(fā)性醛固酮增多癥(IHA)　特醛癥在成年人原醛中比例約占原醛總數(shù)的60%左右,居第1位,病理特征為雙側(cè)腎上腺球狀帶增生(彌漫性或局灶性)。有學者認為,特醛癥的發(fā)生可能是由于一種異常的醛固酮刺激因子所致或由于腎上腺對血管緊張素Ⅱ的敏感性作用增強所致,其升高的醛固酮水平可被ACEI及血清素拮抗藥抑制。

3.原發(fā)性腎上腺增生　原發(fā)性腎上腺增生是原醛癥中的一種特殊類型,其病理改變類似特醛癥患者,可為雙側(cè)或單側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生,但其臨床及生化表現(xiàn)與醛固酮瘤相似,高血壓及生化異常較特醛癥更重,一般對螺內(nèi)酯治療有良好反應(yīng),單側(cè)病變者需要手術(shù)治療。

4.糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(GRA)多見于兒童,明顯家族發(fā)病傾向,屬常染色體顯性遺傳,正常情況下,球狀帶有醛固酮合成酶,束狀帶分泌11β-羥化酶;醛固酮合成酶和11β-羥化酶基因同在第8號染色體。DNA編碼區(qū)有95%相同。GRA患者上述同源染色體之間遺傳物質(zhì)發(fā)生不對等交換。醛固酮合成酶基因與11β-羥化酶基因5′端調(diào)控序列(均在8號染色體)的編碼序列融合形成嵌合體。其基因產(chǎn)物具有醛固酮合成酶活性,在束狀帶表達且受ACTH控制。該類患者血醛固酮水平輕度升高,血鉀常正常,血醛固酮分泌受ACTH調(diào)節(jié),可被小劑量地塞米松抑制,因此GRA可采用小劑量糖皮質(zhì)激素治療。

5.腎上腺皮質(zhì)癌　多見于中年人,無顯著性別差異,常因腹部占位或轉(zhuǎn)移性病變就診而被發(fā)現(xiàn)。除醛固酮外,常同時分泌糖皮質(zhì)激素及性激素,血、尿醛固酮升高明顯,低血鉀明顯,腫瘤常＞5cm。病理學檢查有時也難以明確診斷,如患者有腫瘤局部侵犯和遠處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)可確診。

6.產(chǎn)生醛固酮的異位腫瘤或癌　非常少見。

三、臨床表現(xiàn)

1.高血壓　高血壓是原醛患者主要和早期的表現(xiàn)。隨著病程進展,血壓可逐漸增高,呈中度及重度高血壓,且對一般降壓藥物治療抵抗。據(jù)上海瑞金醫(yī)院一組201例原醛患者統(tǒng)計,普食條件下平均血壓在164±18/104±11mm Hg。美國Mayo臨床中心對1957－1986年期間診斷的262例原醛患者統(tǒng)計,血壓最高為260/155mm Hg;平均值(±SD)為184/112±28/16mm Hg,醛固酮瘤患者血壓較特醛癥者更高。

高血壓的發(fā)病原理與醛固酮分泌增多引起水鈉潴留和血管壁對去甲腎上腺素反應(yīng)性增高有關(guān)。但長期的高醛固酮作用有“鹽皮質(zhì)激素逃逸”現(xiàn)象,因此原醛患者血鈉并不會明顯升高,多在正?；蛘８呦匏?多無水腫發(fā)生。在高血壓病程較長的晚期病例,由于有腎小動脈及外周動脈硬化等因素加入,致使醛固酮腫瘤摘除后血壓仍不易完全恢復正常。高血壓病史久者常引起心臟擴大甚至心力衰竭。

2.低血鉀　部分病例由于大量醛固酮的作用導致尿中鉀排出增加,造成血鉀降低。早期患者血鉀可正常或在正常低限,僅在使用利尿藥、嘔吐、腹瀉等情況時出現(xiàn)低血鉀。隨著疾病進展可表現(xiàn)出持續(xù)低血鉀,常在3.0mmol/L以下。并出現(xiàn)低血鉀相關(guān)癥狀。

(1)神經(jīng)肌肉功能障礙:可表現(xiàn)為肌肉軟弱無力或典型的周期性麻痹,常見于下肢,可累及四肢,重者可有呼吸困難。有周期性麻痹者在西方白種人中非常少見,但在亞裔中并不少見。陣發(fā)性手足搐搦及肌肉痙攣可見于約1/3的患者,伴有束臂加壓征(Trousseau征)及面神經(jīng)叩擊征(Chvostek征)陽性。該癥狀與失鉀、失氯使細胞外液及血循環(huán)中氫離子減低(堿中毒)后鈣離子濃度降低、鎂負平衡有關(guān)。嚴重低鉀血癥時,神經(jīng)肌肉應(yīng)激性降低,手足搐搦不明顯,補鉀后反而可加重。

(2)腎臟表現(xiàn):慢性失鉀可導致腎小管上皮細胞空泡變性,腎臟濃縮功能下降,表現(xiàn)為多尿、夜尿增加,在男性,有時易與前列腺炎導致的癥狀所混淆。

(3)心臟表現(xiàn):伴有低血鉀的原醛患者可有如下心臟改變。

①心電圖為低血鉀表現(xiàn):QT延長、T波增寬、減低、倒置,U波明顯。

②心律失常:可見期前收縮(室性期前收縮多見)、室上性心動過速。

(4)糖代謝異常:低血鉀可致胰島B細胞釋放胰島素減少,引起糖耐量減低,這種異?？赏ㄟ^補鉀得到糾正。

3.堿血癥　部分原醛患者由于醛固酮的保鈉排鉀作用,在腎小管內(nèi)鈉-氫離子交換加強,氫離子丟失增多,導致代謝性堿中毒,血p H、剩余堿和CO 2為正常高限或高于正常,尿液p H為中性或偏堿性。

四、診斷

原醛診斷步驟分3步:①在有原醛高危因素的高血壓患者中篩查可能的原醛患者;②進行原醛的確診試驗;③進行原醛的亞型分型及定位診斷。

1.病例篩查試驗　原醛的診斷應(yīng)具備高血壓、血和尿醛固酮增高且不被抑制,血漿腎素活性降低且不被興奮等條件。既往將低血鉀作為原醛癥的診斷條件之一,但近年研究發(fā)現(xiàn)僅有9%～37%的原醛患者有低血鉀,因此,低血鉀可能只存在于較嚴重的病例中;只有50%的腺瘤和17%的增生病人血鉀＜3.5mmol/L,因此,低血鉀作為診斷原醛癥的敏感性、特異性和診斷陽性率均很低。

目前由歐洲內(nèi)分泌學會及高血壓學會、國際內(nèi)分泌學會及高血壓學會共同制定的“原發(fā)性醛固酮增多癥病人診斷治療指南”推薦應(yīng)用ARR篩查高血壓患者中可疑的原醛癥病人,包括:①對藥物抵抗性高血壓;②高血壓伴有持續(xù)性或利尿藥引起的低血鉀;③高血壓伴腎上腺意外瘤;④早發(fā)高血壓或40歲前發(fā)生腦血管意外家族史的高血壓病人;⑤原醛癥患者一級親屬的所有高血壓病人。但目前ARR上升至何水平(切點)可以診斷為原醛尚有爭議,況且臨床檢驗相關(guān)激素受影響因素較多,其僅可作為一項篩查指標。目前各家報道關(guān)于ARR的切點多在20～50。比值大于該數(shù)值應(yīng)懷疑原醛癥,應(yīng)行進一步檢查。

由于許多藥物和激素可影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié),進行檢查時盡可能停用所有藥物,特別是螺內(nèi)酯、血管轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)、血管緊張素受體拮抗藥(ARB)類降壓藥及雌激素,應(yīng)停用4～6周或以上,利尿藥、β受體阻滯藥、鈣拮抗藥等停用2周。藥物對醛固酮及ARR的影響見表16-7。如血壓過高,為確?；颊甙踩?可選用α受體阻滯藥如鹽酸哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪或非二氫吡啶類鈣離子拮抗藥如維拉帕米緩釋藥等。

2.證實原醛的存在　影響血漿醛固酮的因素很多,基礎(chǔ)醛固酮水平測定的意義有限。當醛固酮水平升高時,ARR比值升高僅僅是篩查出高度懷疑原醛的患者,確診尚需要行醛固酮抑制試驗以證實醛固酮不適當分泌增多。目前常用的確診試驗包括鹽水負荷試驗、高鈉負荷試驗、氟氫可的松抑制試驗和卡托普利抑制試驗。

表16-7　藥物對醛固酮及ARR的可能影響

(1)鹽水負荷試驗:鹽水負荷試驗是確診原醛癥的常用檢查方法之一(圖16-8)。生理情況下細胞外液容量擴張或腎小管腔內(nèi)鈉離子濃度升高時,腎素分泌受抑制,醛固酮分泌減少,腎臟排鈉增多,從而使高鈉及高容量狀況得以糾正,體內(nèi)代謝維持平衡;原醛癥患者醛固酮分泌呈自主性,不受高鈉攝入的抑制。該試驗廣泛應(yīng)用于臨床原醛的診斷,試驗方法為患者取臥位,給予靜脈滴注生理鹽水2 000ml,4h內(nèi)輸完,輸注前后測定血漿醛固酮。結(jié)果顯示正常人血漿醛固酮水平下降至138pmol/L(5ng/dl)以下,原醛癥者不被抑制。試驗的敏感性和特異性均為88%左右。該試驗可加重生化異常,嚴重低血鉀,高血壓及充血性心力衰竭患者不宜進行。

(2)高鈉試驗:在高血壓及低血鉀得到控制后,每日攝入高鈉飲食,鈉218mmol/d(≈NaCl 12.8g),連續(xù)3d,在高鈉飲食的第3天留取24h尿測定醛固酮、鈉及肌酐,24h尿鈉＞200mmol/L說明鈉攝入充足,24h醛固酮＞12mg/24h應(yīng)考慮自主性醛固酮分泌。該試驗的敏感性和特異性分別為96%和93%。嚴重高血壓患者進行該試驗時應(yīng)仔細評估其風險,該項試驗進行過程中可增加尿鉀排泄,導致低血鉀加重,因此試驗過程中應(yīng)加強補鉀,并密切監(jiān)測血鉀水平。

(3)氟氫可的松抑制試驗:患者口服0.1mg氟氫可的松,每6h 1次,共4d,同時應(yīng)用k Cl緩釋片進行補充(每6h 1次,使血鉀保持接近4.0mmol/L),應(yīng)用緩釋NaCl(30mmol,每日3次與餐同服),以及保持足夠的食物鹽攝取,以保證尿鈉排泄率至少為3mmol/kg體重。第4天上午10時取血醛固酮和PRA,患者應(yīng)取坐位,血漿皮質(zhì)醇應(yīng)測上午7時和10時值。第4天晨10時立位血漿醛固酮＞6ng/dl同時PRA＜1ng/(ml·h),血漿皮質(zhì)醇在10時的值小于7時的值(排除ACTH混雜的影響)則可確診原醛。該試驗?zāi)壳霸谂R床已較少使用。

(4)卡托普利試驗:卡托普利為ACE抑制藥,可降低腎素調(diào)節(jié)的醛固酮分泌。方法:清晨臥位抽血測醛固酮及PRA,給予卡托普利(巰甲丙脯酸)50mg口服,2h后予坐位抽血測醛固酮和PRA。正常人服卡托普利后血醛固酮水平降低,通常降低＞30%,或＜416pmol/L(15ng/dl),而PRA增加,原醛癥患者無明顯變化。該試驗敏感性為90%～100%,特異性為50%～80%。

血鉀＜3mmol/L時可抑制醛固酮水平(1/3原醛癥患者醛固酮正常),因此,應(yīng)補充血鉀至3mmol/L以上再行上述試驗較為可靠。

圖16-8　鹽水輸注試驗對原醛的診斷價值,原發(fā)性高血壓患者(左側(cè)),鹽水輸注后血漿醛固酮水平絕大部分可被抑制至5ng/dI(133pmoI/L)以下,而原醛患者(右側(cè))多數(shù)不被抑制

3.原醛病理亞型的確定　原醛亞型主要包括APA和IHA及其他少見類型,亞型鑒別的主要意義在于根據(jù)分型可確定不同的治療方案。

(1)臥、立位試驗:正常人血漿醛固酮受體位及ACTH晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。臥位醛固酮為50～250pmol/L,至12AM醛固酮下降;與皮質(zhì)醇水平波動一致。立位(4h)可刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng),使血管緊張素Ⅱ增加,醛固酮上升。為增加刺激強度也可加用呋塞米,方法為肌內(nèi)注射呋塞米0.70mg/kg,總量＜40mg,立位時間可縮短至2h。試驗前后測定血漿腎素活性、血管緊張素Ⅱ及醛固酮。

結(jié)果:正常人立位或加呋塞米刺激后PRA和醛固酮水平明顯升高。原醛患者臥位時PRA受抑制,醛固酮升高,立位時醛固酮瘤者醛固酮水平大多無明顯升高甚至反而下降,而特醛癥者醛固酮水平上升明顯,并超過正常人。

(2)地塞米松抑制醛固酮試驗:原醛癥者如發(fā)病年齡小,有高血壓、低血鉀家族史,體位試驗中立位醛固酮無升高或反常性下降,腎上腺CT、MRI陰性應(yīng)考慮GRA,可行該試驗。目前有條件的單位對懷疑GRA的患者可做相關(guān)嵌合基因檢測以證實。

方法:每日口服地塞米松2mg,共3～4周,GRA者血醛固酮在服藥后可被抑制80%以上。特醛癥和APA者服藥后不受抑制或可呈一過性抑制(2周后復又升高)。

(3)影像學檢查:可協(xié)助鑒別腎上腺腺瘤與增生并確定腺瘤部位及影像特征。

超聲檢查:可顯示直徑＞1.3cm腺瘤,超聲檢查對于腎上腺較小病變不敏感,僅作為臨床常規(guī)篩查。

腎上腺CT和磁共振顯像(MRI):高分辨CT及MRI可顯示直徑＞0.5cm的腺瘤,IHA掃描時可表現(xiàn)為正?；螂p側(cè)腎上腺彌漫性增大或結(jié)節(jié)狀增生。醛固酮瘤患者CT檢查常表現(xiàn)為圓形低密度影,直徑多＜2cm,切除后大體病理檢查呈金黃色。腎上腺皮質(zhì)癌CT多表現(xiàn)為密度不均質(zhì)占位,直徑多＞4cm。近年來,隨著ARR篩查的應(yīng)用,更多早期、較輕的原醛癥患者被診斷,這些患者中CT檢查區(qū)別APA和IHA并不準確,如在一個研究中發(fā)現(xiàn),瘤體較小(＜1cm)的APA患者CT檢出率不到25%,不典型APA單從影像學特點判斷可能被診斷為結(jié)節(jié)狀增生(IHA),此時需結(jié)合其他功能試驗綜合判斷。

磁共振(MRI)對腎上腺病變的診斷作用相對較差,因為大部分腺瘤直徑不超過1cm,MRI只用于對CT造影劑敏感病人。

放射性碘化膽固醇腎上腺掃描照相:可發(fā)現(xiàn)直徑在1.3cm以上的腺瘤,可靠性更差,結(jié)果常常含糊不清,目前多不采用。

(4)雙側(cè)腎上脈靜脈取血(AVS):近年國內(nèi)外廣泛采用雙側(cè)腎上腺靜脈分段取血測定醛固酮,以判斷體內(nèi)高醛固酮的來源。操作前30min開始及在整個采血過程中需連續(xù)輸入ACTH(5U/h或50mg/h),以減少因應(yīng)激誘發(fā)的ACTH釋放。插管成功后分別從雙側(cè)腎上腺靜脈及下腔靜脈(IVC)取血,同時測定醛固酮及皮質(zhì)醇,腎上腺靜脈與IVC血標本皮質(zhì)醇比值＞10∶1提示操作成功。如一側(cè)腎上腺靜脈醛固酮/皮質(zhì)醇比值大于對側(cè)4倍以上有意義,證明醛固酮為單側(cè)腎上腺(醛固酮/皮質(zhì)醇比值高的一側(cè))來源,考慮為醛固酮瘤或PAH。若雙側(cè)均高,兩側(cè)相差＜3倍,考慮醛固酮為雙側(cè)腎上腺來源。該檢查的敏感性95%,特異性100%。

腎上腺靜脈取血為有創(chuàng)檢查手段,應(yīng)由有經(jīng)驗的醫(yī)生進行,常見并發(fā)癥為腹股溝血腫,腎上腺出血及腎上腺靜脈損傷等。

五、鑒別診斷

1.先天性腎上腺皮質(zhì)增生(11β,17α-羥化酶缺乏等)　臨床上由于酶缺陷,腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑受阻,導致大量具有鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物增加,引起高血壓、低血鉀等。兩種酶系缺陷均有雙側(cè)腎上腺增生。該類患者常有男性性早熟,女性假兩性畸形或性不發(fā)育、ACTH升高等特征性表現(xiàn),易與原醛癥鑒別。

2.Liddle綜合征　又稱假性醛固酮增多癥,為常染色體顯性遺傳性疾病。有家族聚集發(fā)病現(xiàn)象,人群中發(fā)病呈散發(fā)性。腎單位遠端上皮細胞鈉通道(ENa＋C)處于異常激活狀態(tài),鈉重吸收過多、容量擴張,血壓升高。遠端小管Na＋-K＋交換增加,K＋排出過多,H＋進入細胞內(nèi),造成低鉀血癥、代謝性堿中毒。低鉀與低鎂常同時存在。容量擴張抑制腎小球旁器合成和釋放腎素。血漿腎素水平降低、低鉀血癥使醛固酮分泌減少。ENa＋C對阿米洛利(amiloride)敏感。阿米洛利可以特異性阻斷ENa＋C,使Na＋的重吸收減少,過高血容量和血壓下降。低鉀血癥得以糾正。

3.伴高血壓、低血鉀的繼發(fā)性醛固酮增多癥

(1)分泌腎素的腫瘤:①腎小球旁細胞瘤;②腎外腫瘤Wilms瘤、卵巢腫瘤等。

(2)繼發(fā)性腎素增高所致繼發(fā)性醛固酮增多:①惡性高血壓;②腎動脈狹窄;③一側(cè)腎萎縮、結(jié)締組織病等。

繼發(fā)性醛固酮增多癥者血漿腎素均升高,易與原醛鑒別。

六、治療

1.APA及PAH　應(yīng)行腹腔鏡手術(shù)摘除單側(cè)腎上腺瘤或增生的腎上腺,治愈率70%～90%。術(shù)前準備包括補鉀,應(yīng)用螺內(nèi)酯控制血壓,糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡。術(shù)后血鉀多在1周內(nèi)恢復。大多數(shù)患者的血壓可以恢復正常;如血壓仍輕度升高,可加用螺內(nèi)酯及其他降壓藥控制;血壓改善不理想者,可能與長期高血壓致腎損害及動脈硬化有關(guān)。術(shù)前及后1周,可加用氫化可的松100～200mg/d,1周后逐漸停藥。

2.IHA　可選用螺內(nèi)酯治療,螺內(nèi)酯為醛固酮拮抗藥,可與腎小管細胞質(zhì)及核內(nèi)受體結(jié)合。用法:120～240mg/d,服藥后血鉀多于1～2周、血壓4～8周恢復正常。螺內(nèi)酯在降低原醛患者血壓的同時,還能改善由于高醛固酮血癥對心肌和血管的毒性,降低心力衰竭和心肌梗死發(fā)生率,此作用是獨立于降壓作用之外;螺內(nèi)酯治療有一定的不良反應(yīng),主要是由于對孕酮和雄激素受體的部分拮抗作用,臨床上可表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育、陽萎、性欲減退,女性月經(jīng)紊亂;部分患者難以長期堅持使用。近年來國外應(yīng)用高選擇性的醛固酮受體拮抗藥依普利酮(eplerenone)治療,劑量為25～50mg,每日2次,避免了上述不良反應(yīng)。其他藥物可選用阿米洛利或氨苯蝶啶,鈣離子阻滯藥、ACEI及ARB等,可用于原醛癥患者血壓的控制,但無明顯拮抗高醛固酮的作用。

3.GRA　生理劑量的糖皮質(zhì)激素可使GRA患者血壓、血鉀恢復正常。對于兒童患者,治療過程中要考慮到糖皮質(zhì)激素對其生長發(fā)育的影響,應(yīng)選擇短效制劑,采用最低有效劑量[如氫化可的松10～12mg/(m2·d)]。也可使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗藥治療GRA,療效與糖皮質(zhì)激素相當,并可避免糖皮質(zhì)激素導致下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制和醫(yī)源性不良反應(yīng)。

4.腎上腺醛固酮癌　發(fā)現(xiàn)時多已有轉(zhuǎn)移,失去手術(shù)時機,可行化療,用米托坦、氨基導眠能、順鉑等治療。

七、典型病例

病例1:

患者,女性,43歲。有2年高血壓、低血鉀病史,ARR＞61,鹽水輸注確診試驗證實為原醛,24h尿醛固酮53μg,患者為雙側(cè)腎上腺占位(圖16-9),經(jīng)AVS檢查,證實為右側(cè)腎上腺分泌醛固酮明顯高于左側(cè)(表16-8),行右側(cè)腎上腺占位切除術(shù),術(shù)后檢查血漿醛固酮＜10ng/dl,血壓、血鉀恢復正常,未再用降壓藥物治療。

該病例提示雙側(cè)腎上腺病變的原醛患者,有時兩側(cè)功能特性可能并不相同,單純影像學檢查難以判斷,此時行AVS檢查可進一步明確功能定位,以利于手術(shù)治療,同時避免不必要的手術(shù)。

圖16-9　患者腎上腺CT顯示左側(cè)腎上腺1.2cm,右側(cè)2個1.0cm的低密度結(jié)節(jié)(箭頭所示)

表16-8　患者雙側(cè)腎上腺取血結(jié)果

病例2:

單側(cè)腎上腺增生原醛患者,經(jīng)AVS確診、定位,成功進行手術(shù)治療。患者為43歲男性,有高血壓及低血鉀病史8年,實驗室檢查血醛固酮水平升高,腎素受抑制,腎上腺CT大致正常,僅左側(cè)可疑增生,為排除IHA,行AVS檢查,證實左側(cè)腎上腺分泌醛固酮(醛固酮/皮質(zhì)醇比值為11.3)明顯高于右側(cè)(醛固酮/皮質(zhì)醇比值為0.7),行左側(cè)腎上腺切除,病理為腎上腺增生,術(shù)后血漿醛固酮水平由17.3ng/dl降至4.6ng/dl,24h尿醛固酮由10.3μg/24h降至0.9μg/24h,腎素活性恢復正常,患者血壓、血鉀恢復正常。

該患者為單側(cè)腎上腺增生,一般腎上腺增生原醛患者多采用藥物治療,單側(cè)增生少見,該患者單從影像學檢查看并無手術(shù)指征,但AVS檢查證實一側(cè)腎上腺分泌醛固酮功能明顯增高,經(jīng)手術(shù)治療取得良好效果。

(巴建明)

參考文獻

[1]Milliez P,Girerd X,Plouin PF,et al．Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism．J Am Coll Cardiol,2005,45(8):1243-1248．

[2]Nishimura M,Uzu T,Fujii T,et al．Cardiovascular complications in patients with primary aldosteronism．Am J Kidney Dis,1999,33(2):261-266．

[3]呂朝暉,鄭蕾,田慧,等．原發(fā)性醛固酮增多癥高血壓特點的臨床研究．解放軍醫(yī)學雜志,2003,28(5):419-421．

[4]吳景程,湯正義,張煒,等．原發(fā)性醛固酮增多癥患者心血管和腎功能指標的改變．上海交通大學學報(醫(yī)學版),2006,26:48-50．

[5]Funder JW,Carey RM,Fardella C,et al．Case detection,diagnosis,and treatment of patients with primary aldosteronism:an endocrine society clinical practice guideline．Clin Endocrinol M etab,2008,93(9):3266-3281．

[6]Schwartz GL,Turner ST．Screening for primary aldosteronism in essential hypertension:diagnostic accuracy of the ratio of plasma aldosterone concentration to plasma renin activity．Clin Chem,2005,51:386-394．

[7]Gordon RD,Stowasser M,Tunny TJ,et al．High incidence of primary aldosteronism in 199 patients referred with hypertension．Clin Exp Pharmacol Physiol,1994,21:315-318．

[8]Loh KC,Koay ES,Khaw MC,et al．Prevalence of primary aldosteronism among Asian hypertensive patients in Singapore．J Clin Endocrinol Metab,2000,85:2854-2859．

[9]Fardella CE,Mosso L,Gomez-Sanchez C,et al．Primary hyperaldosteronism in essential hypertensives:prevalence,biochemical profile,and molecular biology．J Clin Endocrinol Metab,2000,85:1863-1867．

[10]William F．Young Jr．Primary aldosteronism,In Kronenberg ed:Williams Textbook of Endocrinology,11th ed．Saunders,2008．

[11]Phillips JL,Wahher MM,Pezzullo JC,et al．Predictive value of pre．operative tests in discriminating bilateral adrenal hyperplasia from an aldosterone-producing adrenal adenoma．J Clin Endocrinol Metab,2000,85(12):4526-4533．

[12]Mc Mahon GT,Dluhy RG．Glucocorticoid-remediable aldosteronism．Cardiol Rev,2004,12:44-48．

[13]Young Jr WF,Klee GG:Primary aldosteronism．Diagnostic evaluation．Endocrinol Metab Clin North Am,1988,17:367-395．

[14]Blumenfeld JD,Sealey JE,Schlussel Y,et al．Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism．Ann Intern Med,1994,121:877-885．

[15]Ma JT,Wang C,Lam KS,et al．Fifty cases of primary hyperaldosteronism in Hong Kong Chinese with a high frequency of periodic paralysis．Evaluation of techniques for tumour localisation．Q J Med,1986,61:1021-1037．

[16]Holland OB,Brown H,Kuhnert L,et al．Further evaluation of saline infusion for the diagnosis of primary aldosteronism．Hypertension,1984,6:717-723．

[17]Schirpenbach C．Seiler L,Maser-Gluth C,et al．Confirmatory testing in normalkalaemic primary aldosteronism:the value of the saline infusion test and urinary aldosterone metabolites．Euro J Endocrinol,2006,154:865-873．

[18]Young Jr WF,Klee GG:Primary aldosteronism．Diagnostic evaluation．Endocrinol Metab Clin North Am,1988,17:367-395．

[19]Young Jr WF,Hogan MJ,Klee GG,et al．Primary aldoster-onism:diagnosis and treatment．Mayo Clinic Proc,1990,65:96-110．

[20]Bravo EL,Tarazi RC,Dustan HP,et al．The changing clinical spectrum of primary aldosteronism．Am J Med,1983,74:641-665．

[21]Lim PO,Farquharson CA,Shiels P,et al．Adverse cardiac effects of salt with fludrocortisone in hypertension．Hypertension,2001,37:856-861．

[22]Stowasser M,Gordon RD．Primary aldosteronism—careful investigation is essential and rewarding．Mol Cell Endocrinol,2004,217:33-39．

[23]Gordon RD,Stowasser M,Rutherford JC:Primary aldosteronism:are we diagnosing and operating on too few patients?．World J Surg,2001,25:941-947．

[24]Young WF,Stanson AW,Thompson GB,et al．Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism．Surgery,2004,136:1227-1235．

[25]Doppman JL,Gill Jr JR:Hyperaldosteronism:sampling the adrenal veins．Radiology,1996,198:309-312．

[26]張煒,湯正義,王衛(wèi)慶,等．腎上腺靜脈采血在原發(fā)性醛固酮增多癥分型診斷中的應(yīng)用．中華內(nèi)分泌代謝雜志,2006,22(5):411-413．

[27]Daunt N:Adrenal vein sampling:how to make it quick,easy,and successful．Radiographics,2005,25(suppl 1):S143-S158．

[28]Assalia A,Gagner M:Laparoscopic adrenalectomy．Br J Surg,2004,91:1259-1274．

[29]Rossi H,Kim A,Prinz RA．Primary hyperaldosteronism in the era of laparoscopic adrenalectomy．Am Surg,2002,68:253-256．discussion 256-257．

[30]Gonzalez R,Smith CD,McClusky 3rd DA,et al．Laparoscopic approach reduces likelihood of perioperative complications in patients undergoing adrenalectomy．Am Surg,2004,70:668-674．

[31]Sica DA:Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis．Heart Fail Rev,2005,10:23-29．

[32]Stowasser M,Sharman J,Leano R,et al．Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I．J Clin Endocrinol Metab,2005,90:5070-5076．

[33]Katayama Y,Takata N．Tamura T,et al．A case of primary aldosteronism due to unilateral adrenal hyperplasia．Hypertens Res,2005,28:379-384．

第三節(jié)　嗜鉻細胞瘤

嗜鉻細胞瘤是來源于腎上腺髓質(zhì)和腎上腺外嗜鉻組織的腫瘤,是內(nèi)分泌性高血壓的重要原因。嗜鉻細胞瘤在高血壓人群中的患病率約為1.9%。由于嗜鉻細胞瘤患者的臨床表現(xiàn)錯綜復雜,多數(shù)患者表現(xiàn)為難治性高血壓,并可以導致心、腦、腎血管系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥,而造成巨大的社會經(jīng)濟負擔。因此,早期發(fā)現(xiàn)及正確診斷、治療嗜鉻細胞瘤患者具有重要的意義。

一、病因、病理和發(fā)病機制

嗜鉻細胞瘤作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,其發(fā)病機制還知之甚少。它和家族性副神經(jīng)節(jié)瘤都起源于胚胎神經(jīng)嵴,為自主神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)嗜鉻細胞瘤患者存在多種遺傳基因的異常。

85%～95%的嗜鉻細胞瘤定位于腎上腺髓質(zhì)。異位的嗜鉻細胞瘤主要分布在腹膜后腹主動脈前、左右腰椎旁間隙、腸系膜下動脈開口處主動脈旁的嗜鉻體。腫瘤的大小不一,直徑由1～2cm至20～25cm,腫瘤的重量變異較大,可從2g至3kg,一般多為20～100g。形狀多為圓形或者橢圓形。腫瘤較大時瘤體內(nèi)常有局灶性或者大片狀出血、壞死、囊性變和(或)鈣化。電子顯微鏡下可見腫瘤細胞內(nèi)富含腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌顆粒。惡性者細胞排列不規(guī)則,有細胞分裂象,包膜,腎上腺靜脈中有瘤細胞浸潤,有時有瘤栓,附近臟器組織也可有瘤細胞浸潤。

這種起源于腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)、旁交感神經(jīng)節(jié)或其他部位的嗜鉻組織的腫瘤。由于瘤組織可以陣發(fā)性或持續(xù)性地分泌多量去甲腎上腺素和腎上腺素,以及微量多巴胺,兒茶酚胺通過腎上腺素能受體對心血管系、平滑肌、神經(jīng)內(nèi)分泌系起廣泛的生理作用,從而引起高兒茶酚胺血癥的癥候群。

二、臨床表現(xiàn)

1.高血壓癥候群　腎上腺素作用于心肌,心排血量增加,收縮壓升高;去甲腎上腺素作用于周圍血管引起其收縮,促使收縮壓和舒張壓均升高,此為本病的主要癥候群。臨床上根據(jù)血壓發(fā)作方式,可分為陣發(fā)性和持續(xù)性兩型。陣發(fā)性高血壓的誘因包括精神刺激、彎腰、排尿、排便、觸摸和腫瘤手術(shù)檢查等血壓驟然升高,收縮壓最高可達到300mm Hg,舒張壓可相應(yīng)升高達180mm Hg。持續(xù)時間一般為數(shù)分鐘,大多少于15min,但是長者可達16～24h。患者如果不及時診治,隨著病情的發(fā)展,發(fā)作會越來越頻繁,晚期動脈發(fā)生器質(zhì)性病變,血壓呈現(xiàn)持續(xù)性升高,但是仍可陣發(fā)性加劇。

嗜鉻細胞瘤又有其特殊的臨床癥狀,如高血壓及同時有頭痛、心悸、多汗三聯(lián)癥,此時嗜鉻細胞瘤的診斷敏感性為89%～91%,但特異性卻為67%～94%。頭痛劇烈,呈炸裂樣,心悸常伴胸悶、憋氣、胸部壓榨感,發(fā)作時常常大汗淋漓、面色蒼白、四肢發(fā)涼等。

2.代謝紊亂　兒茶酚胺升高可以使機體的代謝率升高,發(fā)作時體溫升高、多汗、體重減輕主要是由于脂肪分解增加所導致。血糖升高,糖原分解增加,胰島素作用拮抗等,患者表現(xiàn)為糖尿病病或者糖耐量低減。

3.其他特殊臨床表現(xiàn)

(1)低血壓及休克:少數(shù)患者表現(xiàn)為發(fā)作性低血壓甚至休克。原因包括:①腫瘤組織壞死出血,導致兒茶酚胺釋放減少。②大量兒茶酚胺引起心肌炎癥,心肌壞死,誘發(fā)心律失常,心力衰竭或心肌梗死,誘發(fā)心源性休克。③腫瘤分泌大量腎上腺素,引起周圍血管擴張。④部分腫瘤分泌多量多巴胺,抵消了去甲腎上腺素的升壓作用。⑤大量兒茶酚胺引起血管強烈收縮,微血管壁缺血缺氧,通透性增高,血漿滲出,有效血容量減少。

(2)腹部腫塊:絕大多數(shù)情況下,腫瘤很難通過腹部觸診捫及。但是嗜鉻細胞瘤體積很大時,可以在腹部觸診時捫及,但是有可能會誘發(fā)高血壓發(fā)作。

(3)消化道癥狀:兒茶酚胺可以引起腸蠕動及張力減弱,可以引起便秘、腹脹、腹痛等。

(4)泌尿系癥狀:膀胱內(nèi)腫瘤是異位嗜鉻細胞瘤中發(fā)生率較高的一種。患者在憋尿、排尿或者排尿后刺激瘤體釋放兒茶酚胺可以引起高血壓發(fā)作(病例1)。

4.特殊類型嗜鉻細胞瘤　特殊類型嗜鉻細胞瘤癥狀不典型,表現(xiàn)復雜,涉及普外、兒科、婦科等相關(guān)科室,容易延誤診治,致殘率和致死率較高。

(1)靜止性嗜鉻細胞瘤:靜止型嗜鉻細胞瘤是指平時未表現(xiàn)出高血壓等征象,但在嚴重外傷、感染、手術(shù)等應(yīng)激條件下血壓可急驟上升的嗜鉻細胞瘤。靜止型嗜鉻細胞瘤不產(chǎn)生臨床癥狀,可能是:①瘤體不具有分泌功能或分泌功能低下。②大部分去甲腎上腺素分泌后儲存在腫瘤內(nèi)部,很少進入血液循環(huán)中。③腫瘤分泌較多的多巴及多巴胺搶占了受體,由于多巴具有降壓作用,對抗了腎上腺素和去甲腎上腺素的作用而不發(fā)生高血壓。④大的腫瘤雖然含有大量的兒茶酚胺類物質(zhì),但大多在腫瘤的內(nèi)部代謝對于懷疑靜止型嗜鉻細胞瘤的患者,胰高血糖素刺激試驗可以發(fā)現(xiàn)一些隱匿功能的嗜鉻細胞瘤(病例2)。

(2)復發(fā)性嗜鉻細胞瘤:嗜鉻細胞瘤的復發(fā)率為4.6%～10%。腎上腺外、兒童、多發(fā)嗜鉻細胞瘤復發(fā)率較高。復發(fā)性嗜鉻細胞瘤容易惡變。復發(fā)性嗜鉻細胞瘤根據(jù)病史、內(nèi)分泌和影像學檢查不難作出診斷(病例3)。

(3)多發(fā)性嗜鉻細胞瘤:多發(fā)性嗜鉻細胞瘤占嗜鉻細胞瘤的10%左右。多發(fā)有兩種形式:①腎上腺多發(fā)嗜鉻細胞瘤,可以表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺腫瘤和一側(cè)腎上腺多個腫瘤。②腎上腺外多發(fā)嗜鉻細胞瘤,腫瘤都位于腎上腺外的嗜鉻體中。兒童和腎上腺外嗜鉻細胞瘤多發(fā)常見。術(shù)中切除腫瘤之后,血壓下降不明顯的情況下,應(yīng)考慮到多發(fā)性嗜鉻細胞瘤的可能,應(yīng)該進行探查。

三、實驗室和其他檢查

1.基礎(chǔ)生化檢查　包括24h尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物。從診斷的敏感性和特異性角度來講,最為可靠的是測定血和尿中的兒茶酚胺。

(1)24h尿兒茶酚胺測定:血漿中的兒茶酚胺2%～5%經(jīng)尿排出,其中80%為去甲腎上腺素,20%為腎上腺素。有時癥狀發(fā)作時間短,尿CA排出量短暫性升高,如果仍留24h尿則會被稀釋,可以留取發(fā)作后4h的尿測定CA,并與其他不發(fā)作的時候的同時間段的尿CA進行比較。如果明顯升高可做出確診。

(2)24h尿3-甲氧基-4-羥基苦杏仁酸(VMA):VMA為去甲腎上腺素和腎上腺素的最終代謝產(chǎn)物,能夠反映體內(nèi)兒茶酚胺的生成情況。發(fā)作后4h和24h的尿標本測定陽性率更高。

(3)血漿CA的測定:血漿兒茶酚胺包括腎上腺素、去甲腎上腺素和兒茶酚胺的總稱。必須在清晨空腹狀態(tài)安靜狀態(tài)下測定。在測定兒茶酚胺時候,盡量停用降壓藥物,避免飲茶、咖啡、可樂、水果等含有色素的物質(zhì),以免干擾化驗結(jié)果。

2.激發(fā)試驗　激發(fā)試驗常用于血壓正?；蛘咻^低而高度懷疑嗜鉻細胞瘤的患者。如果血壓超過170/110mm Hg則不宜采用。實驗前先做冷水加壓試驗作對照。目前主要采用胰高血糖素試驗:胰高血糖素可以刺激瘤體分泌兒茶酚胺。一次注射劑量為0.5～1mg,采血測定刺激后0min和3min的兒茶酚胺。注射后血漿兒茶酚胺濃度為注射前的3倍以上,或者注射后濃度高于2 000pg/ml可確診。試驗前應(yīng)當準備酚妥拉明,血壓升高過高的時候,需要靜脈輸注以控制血壓。

3.抑制試驗　適用于血壓持續(xù)升高,陣發(fā)性高血壓的發(fā)作期。血壓高于170/110mm Hg的時候可以應(yīng)用。目前主要采用酚妥拉明試驗:酚妥拉明是一種短效的α腎上腺素能受體阻滯藥,可以阻斷CA在組織中的作用,因此可以鑒別高血壓是會否因兒茶酚胺分泌過多所致。方法是酚妥拉明5mg緩慢靜脈注射,然后觀察血壓的變化,如果注射2min后血壓迅速下降、幅度超過35/25mm Hg并且持續(xù)3～5min,可判斷為陽性。如果血壓下降幅度過大,出現(xiàn)低血壓休克時,應(yīng)當迅速輸液,盡快增加血容量,必要時應(yīng)用去甲腎上腺素或者腎上腺素靜脈滴注治療。

激發(fā)試驗和抑制試驗都具有一定的風險,尤其是對于病史較長且已經(jīng)出現(xiàn)動脈硬化等表現(xiàn)者,應(yīng)當慎重進行。

四、診斷和鑒別診斷

1.診斷　嗜鉻細胞瘤常規(guī)診斷程序是以臨床表現(xiàn)及體征為主導,先進行生化檢查定性,然后進行影像學檢查進行定位診斷。

(1)定性診斷:嗜鉻細胞瘤有良性與惡性,其數(shù)有單發(fā)與多發(fā),其部位有單側(cè)與雙側(cè)、腎上腺內(nèi)與腎上腺外,其血壓類型有陣發(fā)性、持續(xù)性;其病史有家族性、非家族性;有合并內(nèi)分泌腺瘤病(MEN)或非MEN等。因此,在臨床上診斷嗜鉻細胞瘤較困難。但嗜鉻細胞瘤又有特殊的臨床癥狀,如高血壓及同時有頭痛、心悸、多汗三聯(lián)癥。如果患者有高血壓、同時有直立性低血壓和頭痛、心悸、多汗三聯(lián)癥,特異性則可高達95%。在發(fā)生上述癥狀的同時測定血、尿兒茶酚胺及尿VMA等,如有明顯升高可以確診。對于高血壓發(fā)作時可以進行酚妥拉明試驗等抑制試驗,對于血壓不高者,可以進行激發(fā)試驗來明確診斷。一般來講,通過上述檢查,可以做出定性診斷。

(2)定位診斷

①常規(guī)定位檢查方法:傳統(tǒng)的定位方法主要有超聲、CT、MRI等。超聲簡易無創(chuàng),對腎上腺內(nèi)嗜鉻細胞瘤的篩查有很大實用價值,但準確性不高。CT和MRI雖然提供了良好的形態(tài)學影像,且在嗜鉻細胞瘤的定位診斷中具有較高的敏感性,但兩者的特異性均不佳。

②核素掃描:核素成像方法的優(yōu)點是能執(zhí)行全身影像掃描,具有較高的敏感性和特異性,有助于發(fā)現(xiàn)CT和(或)MRI未發(fā)現(xiàn)的微小病灶或者異位病灶。

a.131 I-間碘芐胍掃描(MIBG):MIBG是一種腎上腺素能神經(jīng)阻滯藥,因為其結(jié)構(gòu)與去甲腎上腺素類似,因此被瘤子組織的小囊泡攝取并儲存。用放射性碘標記后,靜脈注射,可以使嗜鉻細胞瘤顯像,尤其適用于腎上腺外、多發(fā)和惡性轉(zhuǎn)移的定位。檢查前1周應(yīng)當停用影響有關(guān)的藥物,并服用碘溶液阻斷甲狀腺對碘的攝取。

b.正電子斷層顯像(PET):PET為正電子發(fā)射型電子計算機斷層攝影。最常用的PET放射性示蹤劑是18F-FDG。研究顯示,采用F-FDG-PET掃描法的特異性和敏感性較高,適用于MIBG結(jié)果陰性者,可以作為探查的二線方法之一。

c.生長抑素(SMS)受體(SSR)顯像:內(nèi)分泌腫瘤細胞的表面,都有生長抑素受體的高表達。奧曲肽是人工合成的SMS類似物,它保留了對SSR高親和力結(jié)合活性部分,而體內(nèi)半衰期明顯延長,因此核素標記后,廣泛應(yīng)用于SSR顯像中,常規(guī)使用111 In-奧曲肽進行受體顯像。有助于嗜鉻細胞瘤顯像。

2.鑒別診斷

(1)甲狀腺功能亢進癥:甲狀腺功能亢進癥的患者有明顯的高代謝癥候群,并且也可以合并高血壓,但是血壓的升高幅度不大,并且以收縮壓升高為主,舒張壓升高不明顯。多數(shù)甲亢患者還有許多特征性的表現(xiàn),如突眼、頸粗、多汗、手抖等。嗜鉻細胞瘤的患者血壓波動性升高,并且幅度較高。檢驗血甲狀腺功能水平可以鑒別。

(2)冠心病:冠心病患者心絞痛發(fā)作時,血壓可以突然急劇升高,可伴有心悸、心動過速,大汗淋漓等交感神經(jīng)興奮癥狀。心電圖可見特征性改變。含服硝酸甘油后數(shù)分鐘內(nèi)可以緩解,有助于兩者的鑒別。

(3)圍絕經(jīng)期綜合征:圍絕經(jīng)期綜合征的女性會出現(xiàn)心悸、多汗、發(fā)作性潮熱、血壓波動等類似嗜鉻細胞瘤的癥狀,但是血壓波動幅度一般不大,可自行緩解。發(fā)作時無劇烈頭痛等。仔細詢問病史,特別是月經(jīng)史,血壓升高時化驗血尿CA等可以進行鑒別。

五、治療

嗜鉻細胞瘤一經(jīng)診斷即應(yīng)進行藥物治療,待血壓和臨床癥狀控制后手術(shù)切除腫瘤。充分術(shù)前準備可使手術(shù)死亡率低于1%,即使在一些緊急情況如腫瘤破裂或出血壞死引發(fā)休克時做出診斷者,也應(yīng)做充分術(shù)前準備擇期手術(shù)。

1.內(nèi)科治療和術(shù)前準備　嗜鉻細胞瘤手術(shù)死亡率高的主要原因是由于在麻醉誘導或擠壓腫瘤時發(fā)生嚴重的高血壓危象、心力衰竭甚至發(fā)生腦出血;在切除腫瘤后,發(fā)生難以控制的低血壓,甚至休克。因此,近年來,術(shù)前采用α受體阻滯藥阻斷兒茶酚胺的外周血管收縮效應(yīng),降低血壓,使微循環(huán)血管床擴張,血容量減少的病理生理變化得到調(diào)整與補充,在腫瘤切除后,血壓平穩(wěn)維持,避免難治性低血壓性休克的發(fā)生。

(1)α受體阻滯藥:酚芐明為非競爭性α受體阻滯藥,阻斷α1受體作用為α2的作用的100倍。半衰期較長。不良反應(yīng)為直立性低血壓、鼻塞、心悸等。初始劑量10mg,每日1次,漸漸增量至血壓降至接近正常。一般要求血壓控制在120/80mm Hg左右。哌唑嗪為α1受體選擇性阻滯藥,半衰期較短。初始劑量1mg,每日1次,漸漸增加到6～8mg/d。不良反應(yīng)主要有直立性低血壓、心動過速和鼻塞等。

(2)β受體阻滯藥:美托洛爾在α受體阻滯藥用后出現(xiàn)心悸、心動過速的時應(yīng)用。與α受體阻滯藥的應(yīng)用順序不能顛倒,否則易誘發(fā)嚴重肺水腫。術(shù)前心率應(yīng)當控制在80/min左右。

2.手術(shù)　早期手術(shù)切除腫瘤是臨床根治的唯一途徑,常規(guī)手術(shù)方式是開腹手術(shù),術(shù)中及時調(diào)節(jié)酚妥拉明靜脈滴注速度,以便調(diào)整血壓和血容量。在剝離腫瘤時候可以靜脈推注酚妥拉明1～5mg后緩慢靜脈滴注,維持血壓穩(wěn)定。切除腫瘤后血壓可能會出現(xiàn)急速下降,應(yīng)當停用酚妥拉明靜脈滴注,改為生理鹽水,5%葡萄糖或代血漿等迅速輸注,迅速補充血容量,升高血壓。必要的時候,靜脈滴注去甲腎上腺素4～8mg入液500ml靜脈滴注,術(shù)后病情穩(wěn)定后逐漸停用。

近年來腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)得到了廣泛應(yīng)用。嗜鉻細胞瘤局部無浸潤或轉(zhuǎn)移表現(xiàn)時,雖有惡性可能,腹腔鏡手術(shù)仍是適應(yīng)證。已有不少報道對腎上腺外和復發(fā)性嗜鉻細胞瘤成功施行了腹腔鏡下切除術(shù)。術(shù)中若發(fā)現(xiàn)局部浸潤或轉(zhuǎn)移灶,應(yīng)改行開放性手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)優(yōu)點是創(chuàng)傷小,出血量較少,術(shù)中血壓波動幅度小。

3.惡性嗜鉻細胞瘤治療　惡性嗜鉻細胞瘤轉(zhuǎn)移快,術(shù)后復發(fā)率高,5年生存率低于40%。對于局部復發(fā)性嗜鉻細胞瘤,仍可手術(shù)切除包括切除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。如果不能完整的切除病灶,一般采用α和β受體阻滯藥治療。大劑量131 I-M IBG治療惡性嗜鉻細胞瘤是近幾年發(fā)展起來的治療方法,它可被嗜鉻細胞選擇性吸收,儲存在癌細胞兒茶酚胺顆粒中,發(fā)出β射線作用于腫瘤細胞而達到治療作用?？鼓[瘤藥物聯(lián)合化療:臨床上常用CVD方案(環(huán)磷酰胺＋達卡巴嗪＋長春新堿),可使已轉(zhuǎn)移的惡性嗜鉻細胞瘤轉(zhuǎn)移灶體積縮小。

六、高血壓危象的處理

嗜鉻細胞瘤患者術(shù)前發(fā)生高血壓危象的誘因有情緒緊張、腫瘤區(qū)域受到不良刺激,如碰撞、擠壓、體位不當、藥物劑量不足,以及不恰當?shù)淖o理操作,避免不良的機械刺激。高血壓危象處理:①吸氧;②緩慢靜脈注射酚妥拉明1～5mg,同時密切觀察血壓,心率等,然后繼續(xù)給予酚妥拉明緩慢靜脈滴注維持;③及時處理其他心腦并發(fā)癥。

七、典型病例

病例1:

患者,男性,38歲。主因“排尿時發(fā)作性頭痛、心悸、出汗、面色蒼白伴血壓升高5個月”入院。查體:發(fā)作間期血壓100/75mm Hg。心肺腹部未見異常。發(fā)作間期實驗室檢查:CA 214.5nmol/24h(＜266nmol/24h),VMA 32.0nmol/24h(＜76.3nmol/24h)。膀胱MRI顯示膀胱下后方見1.5cm大小腫物(圖16-10)。于左側(cè)輸尿管口可見一大小1.5cm×2cm球狀腫瘤。腫物表面無出血、壞死,表面較光滑。采用2μg激光技術(shù)將腫瘤完整切除。病理結(jié)果:異位嗜鉻細胞瘤。

圖16-10　左側(cè)輸尿管口可見一大小1.5cm×2cm的球狀腫物(箭頭所示)

分析:該病例表現(xiàn)為經(jīng)典的發(fā)作性高血壓伴4“P”癥狀,實驗室檢查顯示24h尿CA、VMA顯著升高,定性診斷嗜鉻細胞瘤明確。比較少見的是患者上述癥狀的發(fā)作在排尿時發(fā)作,臨床醫(yī)師據(jù)此應(yīng)當首先考慮膀胱嗜鉻細胞瘤的診斷。隨后的影像學檢查和手術(shù)病理證實是該診斷?；颊咴谂拍驎r由于膀胱內(nèi)壓增高,壓迫使嗜鉻細胞瘤導致上述癥狀發(fā)作。臨床上還常見另外一種膀胱嗜鉻細胞瘤,即患者并沒有明顯的發(fā)作性高血壓,而是表現(xiàn)為無痛性血尿。這類患者常常在進行膀胱鏡檢查或者取活檢的時候誘發(fā)高血壓發(fā)作,如果患者存在基礎(chǔ)的心腦血管疾病,則容易誘發(fā)心血管意外。因此,臨床醫(yī)生在進行無痛性血尿、膀胱壁腫瘤鑒別診斷時,應(yīng)當注意考慮膀胱嗜鉻細胞瘤的可能。

病例2:

患者,女性,65歲。主因“確診右肺腺癌,肝臟、全身骨轉(zhuǎn)移9個月,發(fā)現(xiàn)右腎腎上腺占位2d”入院。查體:血壓110/70mm Hg,心肺未見異常。下肢無水腫。實驗室檢查:CA 206.8nmol/24h(＜266nmol/24h),VMA 22.3nmol/24h(＜76.3nmol/24h)。CT:右腎上腺區(qū)3.7cm×3.0cm腫塊(圖16-11)。

初步診斷右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移癌,擬行超聲引導下介入治療。腎上腺占位穿刺后,血壓立即升高至205/107mm Hg,心率108/min,頻發(fā)室性期前收縮,遂停止治療,給予烏拉地爾10mg靜脈推注＋艾司洛爾40mg靜脈推注,約2min后完全緩解?？紤]到患者右腎上腺區(qū)占位對刺激反應(yīng)敏感,診斷嗜鉻細胞瘤,停止微波消融治療。

分析:本例是一個非常少見的病例。根據(jù)常規(guī)臨床經(jīng)驗,肺癌容易出現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移,表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)。當肺癌患者出現(xiàn)腎上腺占位時應(yīng)當首先考慮腎上腺轉(zhuǎn)移。事實上,復習患者近年來的腹部CT,發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)腎上腺的占位性病變在近2年中大小并沒有發(fā)生明顯的變化,這一點不支持腎上腺轉(zhuǎn)移癌。該患者在進行穿刺介入治療前,如果臨床醫(yī)師能夠拓展臨床思維,考慮是否存在腎上腺無功能瘤或寂靜型嗜鉻細胞瘤并提前做好預(yù)案,則可以避免出現(xiàn)血壓的急劇升高及可能出現(xiàn)的心血管意外。

圖16-11　腎上腺CT平掃

右腎上腺區(qū)可見3.7cm×3.0cm腫塊(箭頭所示)

病例3:

患者,男性,39歲。主因“膀胱嗜鉻細胞瘤術(shù)后9年,伴隨陣發(fā)性心悸、大汗、頭暈1年余”入院。查體:血壓180/100mm Hg,心、肺、腹部檢查未見異常,雙下肢無水腫。實驗室檢查:CA 4483 nmol/24h(＜266nmol/24h),VMA 136nmol/24h(＜76.3nmol/24h)。奧曲肽檢查:左后胸部、肝右葉外側(cè)及膀胱右上方間多發(fā)異常放射性濃聚區(qū),全身其余部位始終未見異常放射性減低或濃聚區(qū),考慮為嗜鉻細胞瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移(圖16-12A、B)。

病例分析:該病例初診時確診膀胱嗜鉻細胞瘤,在術(shù)后9年再次出現(xiàn)發(fā)作性高血壓,此時應(yīng)當考慮嗜鉻細胞瘤復發(fā)。隨后的24h尿CA、VMA檢驗證實復發(fā)。奧曲肽掃描顯示嗜鉻細胞瘤出現(xiàn)了原位、肝臟、骨骼多發(fā)轉(zhuǎn)移,再次手術(shù)后的病理檢查證實。嗜鉻細胞瘤復發(fā)提示病變?yōu)閻盒?。通常對于能夠切除的病?還是以手術(shù)切除為主。如果無法手術(shù)切除,目前常用的方法是大劑量131 I-MIBG治療,該方法實際上是一種內(nèi)照射治療。文獻報道這種方法對于病變縮小、生活質(zhì)量改善和預(yù)期壽命延長都有很多優(yōu)點。

圖16-12A　胸部CT顯示右側(cè)第7肋骨局限性溶骨性破壞(箭頭所示)

圖16-12B　骨盆膀胱MRI顯示右側(cè)髂窩內(nèi)見一1.2cm×4.7cm富血供結(jié)節(jié)塊影,可明顯強化。患者轉(zhuǎn)泌尿外科行手術(shù)治療,術(shù)后病理為嗜鉻細胞瘤(箭頭所示)

(王先令)

參考文獻

[1]程時武,陸菊明．嗜鉻細胞瘤的診療進展．臨床內(nèi)科雜志,2006,23:160-163．

[2]Nieman LK．Approach to the patient with an adrenal incidentaloma．J Clin Endocrinol Metab,2010,95:3．4106-4113．

[3]Waguespack SG,Rich T,Grubbs E,et al．A current review of the etiology,diagnosis,and treatment of pediatric pheochromocytoma and paraganglioma．J Clin Endocrinol Metab,2010,95:2023-2037．

[4]王養(yǎng)民,趙志強,王楠,等．異位嗜鉻細胞瘤的診斷和治療．現(xiàn)代泌尿外科雜志,2010,15:96-98．

[5]Ilias I,Pacak K．Diagnosis,localization and treatment of pheochromocytoma in MEN 2 syndrome．Endocr Regul,2009,43:89-93．

[6]席文琪,楊國慶,母義明,等．149例嗜鉻細胞瘤回顧性分析．內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志,2007,39:676-679．

[7]寧光．重視嗜鉻細胞瘤臨床規(guī)范,提高診治和研究水平．上海醫(yī)學,2009,32:89．

[8]王衛(wèi)慶．嗜鉻細胞瘤的臨床診治規(guī)范進展．上海醫(yī)學,2009,32:90-91．

[9]張迎強,陳黎波,李方,等．131 I-MIBG顯像診斷嗜鉻細胞瘤．中國醫(yī)學影像技術(shù),2009,25:1283-1285．

[10]Grünwald F,Ezziddin S．131I-metaiodobenzylguanidine therapy of neuroblastoma and other neuroendocrine tumors．Semin Nucl Med．2010,40:153-163．

[11]Joynt KE,Moslehi JJ,Baughman KL．Paragangliomas:etiology,presentation,and management．Cardiol Rev,2009,17:159-164．

[12]Havekes B,King K,Lai EW,et al．New imaging approaches to phaeochromocytomas and paragangliomas．Clin Endocrinol(Oxf)．2010,72:137-145．

[13]趙艷榮,郭清華,陸菊明,等．腎上腺外的異位嗜鉻細胞瘤-頸靜脈球瘤1例．中國實用內(nèi)科雜志,2005,25:630．

[14]蘇颋為,祝宇,孫?？?等．甲磺酸多沙唑嗪控釋片與酚芐明在嗜鉻細胞瘤手術(shù)前準備及圍術(shù)期血壓控制效果．上海醫(yī)學,2009,32:105-107．

[15]袁文祺,王衛(wèi)慶,寧光．惡性嗜鉻細胞瘤的非手術(shù)治療進展．國際內(nèi)分泌代謝雜志,2008,28:270-272．

[16]宋剛,周利群,蔡林,等．腹腔鏡切除5－10cm腎上腺嗜鉻細胞瘤的安全性分析．中華外科雜志,2008,46:1245-1248．

[17]彭杰,張輝,強萬明,等．異位嗜鉻細胞瘤26例診治分析．中華外科雜志,2007,45:1582-1583．

[18]Brown MJ,Grossman AB,Bornstein SR．Pheochromocytoma．Horm Metab Res,2009,41:655-657．

[19]Coleman RE,Stubbs JB,Barrett JA,et al．Radiation dosimetry,pharmacokinetics,and safety of ultratrace Iobenguane I-131 in patients with malignant pheochromocytoma/paraganglioma or metastatic carcinoid．Cancer Biother Radiopharm,2009,24:469-475．

[20]龍清云,周云峰,劉駿方,等．惡性嗜鉻細胞瘤術(shù)后復發(fā)患者的動脈栓塞化療．中華泌尿外科雜志,2009,30:400．

[21]Golden SH,Robinson KA,Saldanha I,et al．Clinical review:Prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States:a comprehensive review．J Clin Endocrinol Metab,2009,94:1853-1878．

第四節(jié)　原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥

與繼發(fā)于垂體促腎上皮質(zhì)激素分泌不足或外源性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用(醫(yī)源性庫欣綜合征)引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥不同,原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥是指腎上腺皮質(zhì)本身病變引起的功能低下,主要是糖皮質(zhì)激素分泌不足,可伴有不同程度的鹽皮質(zhì)激素和性激素缺乏。該病由英國內(nèi)科醫(yī)生Thomas Addison(1793－1860年)于1855年首先描述,故常稱之為艾迪生病(Addison’s disease)。

艾迪生病發(fā)病率不高,歐美報道為4～6人/10萬,我國幾家大醫(yī)院資料顯示該病占同期內(nèi)科住院病人的0.07‰(湖北)、1.33‰(上海)和2‰(天津),我院近5年共收治6例,約占同期內(nèi)科住院病人的0.17‰,占腎上腺疾病住院病人的2.3%。該病可發(fā)生于任何年齡,但多為20～50歲成年人,女性患者較男性為多,男∶女＝1∶2～3。根據(jù)致病原因,可分為自身免疫性,炎癥性,變性疾病,皮質(zhì)激素合成酶缺乏,腫瘤、出血或外傷破壞五大類,根據(jù)病情進展情況可分為慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退,急性腎上腺皮質(zhì)功能減退,先天性糖皮質(zhì)激素合成障礙和腎上腺切除四大類。

一、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退

1.病因病理

(1)特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退:是艾迪生病中最常見的一類,占70%～80%,為腎上腺皮質(zhì)的自身免疫性病變。主要損及皮質(zhì)束狀帶細胞,可不同程度累及球狀帶、網(wǎng)狀帶細胞。病理特點為腎上腺皮質(zhì)細胞退行性變,皮質(zhì)纖維化,并有淋巴細胞浸潤,致腎上腺皮質(zhì)萎縮、變薄,包膜增厚。腎上腺髓質(zhì)不被累及。約60%的患者血清中可查見腎上腺皮質(zhì)細胞抗體,主要是抗腎上腺P450酶抗原的自身抗體,包括21-羥化酶抗體(21OHA)、17α-羥化酶抗體(17OH-A)及側(cè)鏈裂解酶抗體(SCC-A)。約45%的患者合并有其他內(nèi)分泌腺體或組織臟器的自身免疫性疾病。常見的有:①甲狀腺自身免疫性疾病,主要是橋本甲狀腺炎,可有不同的臨床甲狀腺功能改變,包括甲狀腺功能減退(約占9%),亞臨床甲狀腺功能減退(單純TSH升高),甲狀腺功能正常,甲狀腺功能亢進(約占7%),少數(shù)為突眼性毒性彌漫性甲狀腺腫。發(fā)生的頻率報道不一,受檢測頻率或其他因素影響,如約80%的特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退者的甲狀腺有淋巴細胞浸潤,約45%的患者血中可查見有抗甲狀腺抗體,但僅約16%的患者診斷伴有甲狀腺疾病。②性腺衰竭,男性患者合并性功能減退者較常見,約占女性特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的1/4。主要表現(xiàn)為繼發(fā)閉經(jīng)(卵巢早衰),少數(shù)有原發(fā)性閉經(jīng)者可伴有甲狀旁腺功能減退。③胰島B細胞衰竭,約12%的患者合并有胰島素依賴型糖尿病(T1DM),這部分患者血清多能查見胰島細胞抗體。④甲狀旁腺功能減退,約6%的患者合并有甲狀旁腺功能減退,多見于青、幼年女性患者。⑤非內(nèi)分泌腺免疫異常性疾病,較多見為惡性貧血(4%)、皮膚白斑(9%)和禿發(fā)。少見有報道合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡,類風濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、肝炎。本癥引起腎上腺皮質(zhì)萎縮的原因還不十分清楚,據(jù)以往研究結(jié)果提示,涉及遺傳因素及病原菌感染引起自身免疫異常。遺傳因素:①該病有家族發(fā)病傾向,多為常染色體隱性遺傳,個別男性家族發(fā)病表現(xiàn)為性連鎖遺傳。②一些研究提示,與HLA-DR3、HLA-B8分布頻率過高有關(guān)。病原菌感染主要見于病毒感染誘導形成自身抗原,引起抗原抗體反應(yīng),破壞相應(yīng)的內(nèi)分泌腺體。

根據(jù)受損內(nèi)分泌腺體及其他臟器異常的不同組合,分為下列綜合征。

①Whitaker綜合征或Blizzard綜合征:艾迪生病合并甲狀旁腺功能減低和皮膚念珠菌病。

②Schmidt綜合征:艾迪生病合并甲狀腺自身免疫性疾病。

③Carpenter綜合征:艾迪生病合并甲狀腺免疫性疾病和T1DM。

(2)炎癥性艾迪生病:腎上腺位于腹膜后,腎包膜內(nèi),炎癥性病原菌多為其他病灶感染經(jīng)血液或淋巴結(jié)播散所致。

①肉芽腫樣病變:主要是結(jié)核病變,少有報道為結(jié)節(jié)病累及腎上腺。腎上腺結(jié)核多繼發(fā)于其他部位結(jié)核血行播散,病變逐漸發(fā)生,可侵及整個腎上腺呈現(xiàn)肉芽腫樣干酪性壞死,可伴多灶性鈣化,體積明顯增大,腎上腺皮質(zhì)、髓質(zhì)功能均喪失。腎上腺結(jié)核在經(jīng)濟不發(fā)達國家為艾迪生病的主要原因,可占70%～80%,隨著經(jīng)濟發(fā)展,生活及醫(yī)療水平提高,則逐漸減少,我國20世紀50年代以前為70%,50年代為59%,60年代為37%,70年代為21%,近20年來臨床觀察結(jié)核性腎上腺皮質(zhì)功能減退有增長趨勢,但缺乏大人群的詳細資料。

②真菌、原蟲感染:較少見,以真菌感染略多。隨著艾滋病的傳播,艾滋病人合并腎上腺真菌、原蟲感染導致腎上腺衰竭也多有報道,常見于組織胞漿菌病、芽子菌病、球孢子菌病(sporidiosis)、念珠菌病、隱球菌病、卡氏肺囊蟲(pneumocystis carinil)感染等,其中以小孢子菌感染(microsporidial infection)和卡氏肺囊蟲感染多見。

③病毒感染:較少見,在自體免疫功能受損的艾滋病患者中可見因病毒感染直接造成腎上腺皮髓質(zhì)多灶性壞死,多見于巨細胞病毒(cytomega-lovirus)和皰疹病毒,可同時伴有真菌、原蟲感染(小孢子菌、卡氏肺囊蟲等),除腎上腺外,常累及全身多臟器,病變進展較快。

(3)遺傳代謝異常性艾迪生病

①淀粉樣變性:少見,原發(fā)性淀粉樣變性(家族性和非家族性兩類)或繼發(fā)性淀粉樣變性均可累及腎上腺,引起皮質(zhì)功能低下。

②Wolman病:罕見,病因不明,為遺傳代謝性疾病,常為常染色體隱性遺傳,推測可能是一種因酸性脂酶活性完全性缺陷導致多數(shù)器官有膽固醇和三酰甘油沉積,引起腎上腺功能不全,可伴有腎上腺退化,均在發(fā)生后6個月內(nèi)死亡。

③Addison-Schilder綜合征:艾迪生病合并彌散性腦硬化或痙攣性癱瘓,分為兩型:a.腎上腺腦白質(zhì)病,常見于2～12歲男孩,伴性連鎖隱性遺傳,多先患有艾迪生病,以后出現(xiàn)腦白質(zhì)退行性變,多于該病發(fā)生后數(shù)月或數(shù)年死亡。b.腎上腺脊髓神經(jīng)病,兒童期出現(xiàn)艾迪生病,成年后出現(xiàn)痙攣性癱瘓。

(4)糖皮質(zhì)激素合成障礙:先天性對ACTH無反應(yīng)綜合征,罕見,從生后不久到幼兒期發(fā)病,血漿ACTH增加,皮質(zhì)醇低,給予外源ACTH后亦不增加,醛固酮、11-脫氧皮質(zhì)酮的分泌量正常。推測存在腎上腺皮質(zhì)細胞ACTH受體或受體后缺陷。

(5)物理、化學等因素(少見):放射治療,腫瘤侵犯可致雙側(cè)腎上腺受損,一些對腎上腺皮質(zhì)功能有抑制作用的藥物,如密妥坦(OP′-DDD)、甲吡酮(metyrapone)和氨基導眠能(氨魯米特)等,后兩種藥物主要抑制氫化可的松的合成,密妥坦還可使產(chǎn)生氫化可的松的組織受到永久性的損害。

2.臨床癥狀及體征　病程長短不一,受多種因素影響,可長達10余年才被發(fā)現(xiàn)。

臨床表現(xiàn)受病變損害程度輕重的影響,各有不同,主要源于因糖皮質(zhì)激素缺乏引起的鈉、水丟失及糖類和蛋白質(zhì)代謝異常?，F(xiàn)按照發(fā)生比例多少列舉如下。

(1)虛弱,疲乏無力,納差,體重下降(100%)。

(2)皮膚色素沉著(＞90%),多見于暴露、摩擦部位、甲床、乳暈、肛周、唇齒齦處皮膚色素沉著為特征性改變(圖16-13)。

(3)低血壓(90%),多在90/60mm Hg,可合并有直立性低血壓,體檢心界小而心音弱。

(4)低血糖,兒童多見(＞90%),與成年人(血糖＜50mg/dl發(fā)生低血糖癥狀)不同,可在血糖50～80mg/dl時發(fā)生。進食稍晚即出現(xiàn)頭暈、心悸、冷汗等癥狀,勞累或感染可誘發(fā)。嚴重者出現(xiàn)精神障礙(約70%)、智力減退、冷漠無情、定向力障礙、激動、違拗癥、胡言亂語等,重癥者可導致昏迷。

(5)胃腸癥狀,食欲缺乏(80%),厭食、惡心、嘔吐(50%),常為危象的前兆,腹瀉較少見(10%)。嗜咸食(15%～20%)。

(6)兒童多數(shù)青春期發(fā)育正常,僅少部分重癥者可有青春期發(fā)育延遲。女性因腎上腺雄激素不足可有陰毛、腋毛脫落;重癥者男性可有陽萎,女性繼發(fā)性閉經(jīng)。

3.實驗室檢查

(1)血常規(guī):可有正色素正細胞性貧血,中性粒細胞減少,嗜酸粒細胞、淋巴細胞增多。

(2)血液生化:低血鈉、低血氯、低血鈣、低血糖,行口服葡萄糖耐量試驗血糖值呈低平曲線。高血鉀(少見)提示有醛固酮缺乏。脫水明顯時可有BUN升高。

(3)激素水平

①血F↓,UFC↓,17-OH,17-KS和KGS↑。

②血Ald↓,尿-Ald↓,ACTH↑↑(完全性,臨床期)。

③Ald Nor,尿-Ald Nor,17-KS Nor,F↓,UFC↓,17-KGS↓,ACTH↑↑(單純糖皮質(zhì)激素缺乏,臨床期)。

④F、UFC、17-OH、17-KGS均正常,Ald正常ACTH↑(亞臨床期)。

(4)抗體測定

①抗腎上腺(球、束、網(wǎng))狀帶細胞抗體陽性50%～70%。

②抗甲狀腺球蛋白抗體(TG)、抗微粒體抗體(TM)陽性45%。

③抗胃壁細胞抗體陽性30%。

④抗甲狀旁腺細胞抗體陽性26%。

⑤抗胰島細胞抗體陽性8%。

⑥抗內(nèi)因子抗體陽性7%。

(5)特殊試驗:以下試驗是在缺乏檢測血中ACTH和皮質(zhì)醇時所用的輔助試驗。

圖16-13　皮膚黏膜色素沉著

①ACTH興奮實驗(三日法):通過連續(xù)3d給予腎上腺皮質(zhì)最大興奮劑量的外源性ACTH(25U/d),了解腎上腺皮質(zhì)的儲備功能及對外源性ACTH的反應(yīng),以判斷腎上腺皮質(zhì)功能的損傷程度和除外對內(nèi)源性ACTH的不敏感,區(qū)分原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下。

方法:25U ACTH加入5%葡萄糖液500ml中均勻靜脈滴注8h(8:00～16:00),連續(xù)3d,試驗前一天(對照)及輸入ACTH的每天(共4d)留取24h尿測定UFC。

正常值:ACTH靜脈滴注后UFC比對照值升高3倍以上,提示腎上腺皮質(zhì)本身功能正常。

臨床意義:艾迪生病患者ACTH輸入后,UFC與對照日變化不大,繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退患者輸入ACTH后第1天UFC反應(yīng)低值,第2、3天逐漸增高至正?；蚪咏?。

②水負荷試驗:氫化可的松生理功能之一為提高腎小球的濾過率,如缺乏可使腎水清除功能減低。本試驗通過飲一定負荷量的清水,觀察給予可的松對腎臟水清除功能的影響,間接了解是否存在腎上腺糖皮質(zhì)功能低下。

方法:按照每千克體重20ml計算飲水量,空腹飲水,30min內(nèi)飲完,測定飲水后2h、3h、4h排尿量,如4h＜50%第2天與水同時口服氫化可的松50mg,計算排尿量公式如下。

正常值:正常人2h排尿量＞50%,4h＞80%。

注意:血清鈉離子含量＜130mmol/L,不宜做此試驗。

(6)其他:ECG顯示T波低平或倒置,各導聯(lián)低電壓,補充可的松后可恢復。腎上腺結(jié)核者腹部X線片或CT可見腎上腺增大伴鈣化(圖16-14)。

4.診斷步驟

(1)有無腎上腺皮質(zhì)功能低下:臨床癥狀、體征、血液生化檢查、激素水平測定,需除外藥物因素。

(2)病因?qū)W檢查:有無抗體,相關(guān)內(nèi)分泌腺功能;ACTH興奮試驗,明確原發(fā)性、繼發(fā)性或其他原因。

5.腎上腺皮質(zhì)危象

(1)病因及病理生理:腎上腺皮質(zhì)危象是指腎上腺皮質(zhì)功能低下的危急狀態(tài)。可見于以下幾種情況。

①在慢性腎上腺皮質(zhì)功能低下的基礎(chǔ)上,因某些因素誘發(fā)可出現(xiàn)更嚴重腎上腺皮質(zhì)功能低下的急性狀態(tài)。常見的誘發(fā)因素有感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、過度勞累等,在上述情況下未能及時增加糖皮質(zhì)激素用量,尤其是在尚未能得到及時診斷或治療者。亦可見于已長期服用糖皮質(zhì)激素替代治療但又不適當驟然停用者,在治療條件好的情況下,發(fā)生率很低。

圖16-14　腎上腺結(jié)核(鈣化)

②雙側(cè)腎上腺的急性損害,可見于產(chǎn)傷(新生兒),體內(nèi)凝血機制異常(彌散性血管內(nèi)凝血,過量抗凝藥物應(yīng)用)、腎上腺靜脈栓塞、高血壓血管硬化等情況時發(fā)生的腎上腺大出血(華佛綜合征);繼發(fā)于敗血癥、菌血癥引起的腎上腺感染、膿腫。

③糖皮質(zhì)激素撤退綜合征:a．原較大劑量服用潑尼松治療非腎上腺疾病,突然停藥;b．原有功能性腎上腺皮質(zhì)腺瘤,腺瘤外腎上腺組織萎縮,切除腺瘤后;c．高ACTH血癥(垂體來源)和異位ACTH分泌的腫瘤,經(jīng)手術(shù)切除垂體腺瘤和異位分泌ACTH腫瘤后,垂體、腎上腺皮質(zhì)軸功能不能很快轉(zhuǎn)入正常調(diào)節(jié);d．有上述病史已經(jīng)處于恢復狀態(tài)1年內(nèi)者,遇感染、外傷等情況,由于腎上腺皮質(zhì)儲備功能尚未完全恢復,也可誘發(fā)腎上腺皮質(zhì)現(xiàn)象。

④腎上腺皮質(zhì)危象的主要病理生理改變是因缺乏糖皮質(zhì)激素導致的尿中鈉、氯離子大量丟失,水分隨之丟失,引起低血容量性休克,臨床表現(xiàn)為升壓藥難以糾正的低血壓(但對Cortisol反應(yīng)好)。危象發(fā)生之前原有乏力癥狀加重,可出現(xiàn)重度厭食、惡心、體重下降,嘔吐及腹瀉嚴重者病情發(fā)展更快。初期可有高熱,危重時體溫可下降,皮膚出現(xiàn)脫水征象,?？砂橛械脱?。嚴重者低血壓休克,低血糖可引起意識障礙,嗜睡、譫妄、木僵甚至昏迷及抽搐。實驗室檢查可見重癥低血鈉、低血氯、低血糖、低血鉀等。

(2)診斷要點

①有或無腎上腺皮質(zhì)功能低下的病史。

②有或無皮膚色素沉著。

③有或無高血鉀。

④有或無ACTH異常升高。

⑤支持點有感染、創(chuàng)傷、停用藥物等誘因。

⑥有明顯惡心、嘔吐、低血壓癥狀和體征。

⑦有低血鈉、低血氯及脫水(循環(huán)血容量不足)的實驗室指標。

⑧有血、尿皮質(zhì)醇低值(給予糖皮質(zhì)激素治療效果好)。

(3)治療:腎上腺皮質(zhì)激素替代治療。

①常規(guī)治療:單純糖皮質(zhì)激素缺乏,選擇下列1種藥物,需終身服用。

醋酸可的松25～37.5mg/d(每片25mg)

氫化可的松20～30mg/d(每片20mg)

潑尼松5～7.5mg/d(每片5mg)

潑尼松龍5～7.5mg/d(每片5mg)

服法:1片量,每早頓服,＞1片量,分早、下午2次服。

合并高血鉀,有醛固酮分泌不足,可加用9α-氟氫可的松,0.05～0.2mg/d。

合并性激素(網(wǎng)狀帶)分泌不足,女性加用少量雌激素,男性酌情補充睪酮制劑。

②應(yīng)激情況治療:正常人體在應(yīng)激情況下糖皮質(zhì)激素分泌增加2～3倍,艾迪生病患者處于應(yīng)激狀態(tài)異常時,增加糖皮質(zhì)激素用量,主要是短效或靜脈給藥,在原有替代治療的基礎(chǔ)上加用氫化可的松200～400mg/d或地塞米松10mg/d,可分2次給予。輕癥者(一般感染等)可增加口服糖皮質(zhì)激素到原每日用量的2～3倍,應(yīng)激情況解除后及時撤回至原用量。注意引起應(yīng)激的原因治療。

③危象時用藥:補充足量糖皮質(zhì)激素,盡早緩解危重狀況。

首劑:氫化可的松100～200mg加入葡萄糖鹽水中靜脈滴注。

第一天:氫化可的松50～100mg靜脈滴注,每6小時1次;或醋酸可的松50～100mg肌內(nèi)注射,每6小時1次,最大用量:氫化可的松400mg/d,地塞米松80mg/d,醋酸可的松400mg/d。

維持此治療24～48h,病情平穩(wěn)后減半量,維持4～5d,改為原維持量,必要時加用9α-氟氫可的松。

④腎上腺移植:同種異體移植,取胎兒腎上腺(包括供養(yǎng)血管),帶血管移植于股內(nèi)側(cè),成功率及可行性均較低。

⑤病因治療:合并活動性結(jié)核者抗結(jié)核治療;檢出高抗腎上腺抗體血癥者(早期)可采用免疫抑制藥治療。

⑥注意點:

a.治療量要因人而異,體積大者量可增加(有劑量/體重關(guān)系,氫化可的松0.35mg/kg)。

b.合并糖尿病、潰瘍病、肥胖者用量可減少1/4～1/3。

c.用藥后出現(xiàn)高血壓者要停用糖皮質(zhì)激素。

d.兒童用量計算按氫化可的松10～15mg/(m2·d),不會妨礙人體的生長發(fā)育,切勿過量。

e.個別患者有形成ACTH腺瘤傾向,可在晚上增加地塞米松0.25mg。

f.合并用藥注意相互影響。

g.合并甲狀腺功能減低者,先補充糖皮質(zhì)激素后再補充甲狀腺激素。

h.同時抗結(jié)核治療,服用利福平者增加氫化可的松的量約1/3。利福平為肝微粒體酶類的強誘導劑,促進氫化可的松在肝內(nèi)的氧化代謝、排出,重者可誘發(fā)腎上腺危象。

i.做好患者的教育及隨訪。

(4)預(yù)后:慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退的病理改變是不可逆轉(zhuǎn)的;需終身服用糖皮質(zhì)激素替代治療。如能得到正確的治療,可以正常生活,不影響壽命。如不能得到及早診斷和正確治療,可在未確診前發(fā)生腎上腺危象而威脅生命。

6.急性腎上腺皮質(zhì)功能低下(waterhousefriderichsen syndrome,華佛綜合征)　本病是指因腎上腺急性廣泛性出血引起的急性腎上腺皮質(zhì)功能低下,亦稱急性腎上腺皮質(zhì)危象(acute adrenal crisis)和腎上腺卒中(suprarenal apoplexy)。因由Waterhouse(1911年)與Friderichsen(1918年)兩者提出而得名。

該病多見于重癥感染引起敗血癥,膿毒血癥及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),致兩側(cè)腎上腺皮、髓質(zhì)廣泛性出血,破壞了腎上腺的內(nèi)分泌功能,造成在急性感染的應(yīng)激情況下糖皮質(zhì)激素和醛固酮的分泌急劇減少,出現(xiàn)機體抵抗力、免疫能力下降,水鹽代謝紊亂,血壓下降,很快陷入休克狀態(tài)。病程進展快,Waterhouse首例報道1例8歲男孩,病后11h即死亡。

該病亦可見于新生兒產(chǎn)傷引起的腎上腺出血,外傷性腎上腺出血,抗凝藥物應(yīng)用不當,重癥高血壓動脈硬化引起的腎上腺出血及全身免疫功能低下(艾滋病)合并多菌種(病毒、真菌、原蟲等)對腎上腺的直接侵犯。病理表現(xiàn)為腎上腺皮髓質(zhì)廣泛出血或廣泛性細胞破壞,多發(fā)區(qū)域壞死灶。

(1)臨床表現(xiàn):主要是由突然發(fā)生的胃腸道癥狀,惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉,腎上腺出血引起的雙肋、腹背部疼痛,水鈉丟失引起的心悸、乏力、血壓下降,可有高熱、意識障礙、抽搐、昏迷。也可伴有全身出血、感染征象。

(2)實驗室檢查:可有白細胞增高,血糖偏低,BUN增高,低血鈉,低血、尿皮質(zhì)醇。

(3)診斷要點:在重癥感染時,突然發(fā)生出血傾向,伴腹痛、雙肋或腹背部疼痛即嚴重休克和進行性發(fā)展的意識障礙,對大劑量糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好。

(4)治療原則:①積極治療原發(fā)病(強有力的抗生素、產(chǎn)傷、外傷處置等)。②大劑量糖皮質(zhì)激素,多次重復應(yīng)用。氫化可的松500～2000mg/d,地塞米松20～80mg/d,潑尼松100～1000mg/d。③合并DIC者,用肝素抗凝治療。④靜脈補充足夠水量,糾正血容量不足。

(5)預(yù)后:重癥或救治不及時,病死率高。如能渡過急性期,腎上腺皮質(zhì)功能多能恢復正常,不遺留慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全。僅需在危象緩解后,用小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療1個月左右,不需長期替代治療。

二、典型病例

1.病例資料　患者,男性,18歲。以“全身皮膚色素沉著13年”為主訴入院。13年前無明顯誘因出現(xiàn)全身皮膚色素沉著,以顏面部及四肢明顯,不伴有皮膚瘙癢、皮疹及疼痛,無乏力、頭暈、易疲勞、納差、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、怕冷、精神異常、少言,無心悸、暈厥、體重下降等不適。病程中,無咳嗽、咳痰、發(fā)熱、盜汗、咯血、關(guān)節(jié)疼痛、肢體活動障礙等不適。平素喜歡運動,體力好,經(jīng)常從事體育運動。8年前到當?shù)蒯t(yī)院就診,檢驗結(jié)果不詳,未進一步治療。患者生長發(fā)育與同齡青少年相似。近年來,患者精神好,體力好,飲食睡眠可,大小便正常,體重無明顯變化。1周前來我院門診查8AM,ACTH＞275pmol/L,皮質(zhì)醇84.3nmol/L。行腎上腺CT平掃＋增強檢查結(jié)果未回報。為進一步檢查及治療收入院。既往無肝炎、結(jié)核、瘧疾病史,按照當?shù)胤酪卟块T要求預(yù)防接種。無煙酒嗜好。父母健在,無兄弟姐妹,否認家族性及遺傳性疾病史。入院查體:身高180cm,體重61kg,血壓120/60mm Hg。全身皮膚色素沉著,有光澤,以暴露部位明顯(圖16-15 A～C)。甲狀腺未觸及,雙肺呼吸音清晰,未聞及干濕啰音,心率60/min,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及心臟雜音,腹部平坦,肝脾肋下未觸及,胡須可見,腋毛稀少,陰毛呈倒三角分布,陰莖牽長約7cm,雙側(cè)睪丸發(fā)育正常,四肢、脊柱發(fā)育正常,各關(guān)節(jié)運動自如,病理征陰性。入院后查凝血四項、腫瘤標記物、甲狀腺激素及相關(guān)抗體、性腺激素均正常?？购丝贵w系列均為陰性。PTH 55.25pg/ml。行75gOGTT(表16-9)未見糖代謝異常。ACTH-F節(jié)律(表16-10)提示ACTH明顯升高,而皮質(zhì)醇分泌不足,24h尿皮質(zhì)醇(UFC)62.23 nmol(正常值:89.0～500.1nmol/d)。ESR 3mm/h。結(jié)核三項陰性。PPD試驗陽性(＋)。腎上腺CT平掃(圖16-16A、B)＋增強(圖16-16C、D):雙腎上腺縮小。垂體MRI平掃＋增強(圖16-17A、B)檢查示:垂體MRI平掃及動態(tài)增強掃描見垂體前葉較飽滿,形態(tài)無異常。肺CT平掃(圖16-18):右肺上葉纖維索條病灶,鄰近胸膜可見增厚。

該患者口服醋酸潑尼松片5mg,口服,每早1次(8:00);2.5mg口服,每日下午1次(16:00),皮膚黏膜色素沉著較前有所減輕,好轉(zhuǎn)出院。

表16-9　患者75g OGTT

表16-10　患者ACTH-F節(jié)律

圖16-15A　患者與正常對照

圖16-15B　口唇、牙齦色素沉著

圖16-15C　患者與對照組手掌

圖16-16A　腎上腺CT平掃

圖16-16B　腎上腺CT平掃

圖16-16C　腎上腺CT增強

圖16-16D　腎上腺CT增強

圖16-17A　垂體MRI平掃

圖16-17B　垂體MRI增強

圖16-18　肺CT平掃

2.病例分析

(1)關(guān)于診斷:艾迪生病是指因腎上腺病變所致的糖皮質(zhì)激素軸功能低下,ACTH代償性高分泌,多數(shù)情況下皮質(zhì)醇分泌不足,以至于難以維持人體日常生存所需,可出現(xiàn)怠倦、低血壓、低血糖、低血鈉等癥狀。診斷主要依據(jù),皮質(zhì)醇分泌水平低下引起的相應(yīng)癥狀和體征,血漿ACTH明顯升高、皮質(zhì)醇低下或正常(少數(shù)人腎上腺皮質(zhì)還能在ACTH促進下分泌一定水平的皮質(zhì)醇,滿足患者一般生活所需)。本例患者自幼起病,經(jīng)歷青春期至18歲,生長發(fā)育均正常,提示腎上腺皮質(zhì)功能未完全喪失。結(jié)合本例臨床特點,引起腎上腺皮質(zhì)功能異常的原因需考慮:①先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,21-羥化酶缺乏;該病主要由于21-羥化酶缺乏導致糖皮質(zhì)激素合成障礙,ACTH代償性分泌增多以促進糖皮質(zhì)激素多分泌,但因伴存的腎上腺來源雄激素分泌過多,輕癥男性也會出現(xiàn)青春期發(fā)育提前、矮身材,血清17-羥孕酮和脫氫表雄酮增高,本例不支持。②腎上腺結(jié)核,是亞洲地區(qū)發(fā)生艾迪生病的主要致病因素。本例發(fā)病年齡小,缺乏明確的結(jié)核病史,右肺中部上葉存在纖維索條病灶和胸膜粘連,PPD試驗陽性(＋),提示可能有過結(jié)核感染。但腎上腺未見結(jié)核感染后特異性表現(xiàn)(腎上腺肉芽腫性不規(guī)則增大,局灶性鈣化等),很少見。血清結(jié)核抗體陰性,紅細胞沉降率正常,近期無活動性結(jié)核感染。③自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征-1型(APS-1),多在兒童起病,發(fā)病初期可有自身抗體和組織淋巴細胞浸潤等免疫反應(yīng),最終腎上腺萎縮?？珊喜⒓谞钆韵俟δ軠p退、皮膚黏膜念珠菌病,女性多發(fā),可合并卵巢早衰、惡性貧血。本例起病年齡小、腎上腺萎縮支持APS-1可能,未查見其他內(nèi)分泌腺體功能異常。總之,本例缺乏明確的引起腎上腺病變的確切病因?qū)W證據(jù),病程長且病變程度較輕,目前無腎上腺損傷的活動性病變。

(2)關(guān)于治療:艾迪生病治療涉及兩方面內(nèi)容。①補充腎上腺功能不足。腎上腺包括皮質(zhì)(鹽皮質(zhì)激素,醛固酮;糖皮質(zhì)激素,皮質(zhì)醇;性激素,脫氫表雄酮),髓質(zhì)(多巴胺),如為整體損害,性激素和多巴胺可分別由體內(nèi)性器官和交感神經(jīng)系統(tǒng)代替分泌,僅余鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素需要適量補充。本例為腎上腺部分性損傷,血鈉、血鉀、血壓均正常,無鹽皮質(zhì)激素缺乏證據(jù)。故僅需補充糖皮質(zhì)激素即可。②病因治療。本例病史13年之久,無活動性結(jié)核證據(jù),近年來腎上腺病變無明顯進展,提示是一個慢性發(fā)展過程。目前尚無需要處理的病因?qū)W證據(jù)。

(田　慧　李　虹)

參考文獻

[1]廖二元,莫朝暉主編．內(nèi)分泌學．第2版．北京:人民衛(wèi)生出版社,2007年．

[2]Bratland E,Husebye ES．Cellular immunity and immunopathology in autoimmune Addison′s disease．Mol Cell Endocrinol,2011,336(1-2):180-190．

[3]Betterle C,Morlin L．Autoimmune Addison′s Disease．Endocr Dev,2011,20:161-172．

[4]Jabbour SA．Cutaneous manifestations of endocrine disorders:a guide for dermatologists．Am J Clin Dermatol,2003,4(5):315-331．

[5]Connor A,Care S,Taylor J．Addison′s disease presenting with acute kidney injury．Clin Med,2010,10(5):515-516．

[6]Leelarathna L,Breen L,Powrie JK,et al．Co-morbidities,management and clinical outcome of auto-immune Addison′s disease．Endocrine,2010,38(1):113-117．

第五節(jié)　先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia,CAH),是由基因缺陷所致的腎上腺皮質(zhì)多種類固醇類激素合成酶先天性活性缺乏引起的一組常染色體隱性遺傳性疾病。由于腎上腺皮質(zhì)激素合成有關(guān)酶缺陷,皮質(zhì)醇合成部分或完全受阻,使下丘腦-垂體的CRH-ACTH代償分泌增加,導致腎上腺皮質(zhì)增生。本病新生兒發(fā)病率在歐美地區(qū)為1∶16 000～1∶15 000,我國缺乏全國性的篩查,上海無錫等地的篩查結(jié)果顯示分別為1∶15 321和1∶16 866。

先天性腎上腺皮質(zhì)增生最常見的酶缺陷是21-羥化酶缺陷(21-OHD),約占90%以上,其余依次為11-β羥化酶缺陷癥(11β-OHD),3β類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷癥,17α-羥化酶缺陷癥(17α-OHD)及St AR缺陷癥。不同類型酶缺陷產(chǎn)生不同生化改變和臨床表現(xiàn)。早期診斷、治療甚為重要,特別是21-羥化酶和11-β羥化酶缺乏,如診治始于胚胎早期,可阻止雄性化出現(xiàn),獲得正常發(fā)育嬰兒,如出生時未能識別,常導致后來發(fā)育異常,嚴重病例則夭折于嬰兒期。

本節(jié)先簡要介紹各種類型CAH發(fā)病機制和臨床特點,然后著重介紹CAH最常見類型21-OHD及近期診治進展。

一、病因和發(fā)病機制

本病是常染色體隱性遺傳病,雙親是雜合子,患者則為純合子,部分患者具有生育能力,子代出現(xiàn)純合子患者的概率更高,近親婚配也增加子女出現(xiàn)純合子患者的概率。

腎上腺中從膽固醇合成腎上腺皮質(zhì)激素的過程需要多種酶的參與,各種酶在腎上腺皮質(zhì)束狀帶、球狀帶、網(wǎng)狀帶中的定位,決定了皮質(zhì)激素合成的方向和空間分布。束狀帶主要合成皮質(zhì)醇,參與合成的酶依次是膽固醇20、22裂鏈酶、17α-羥化酶、3β-HSD、21α-羥化酶、11β-羥化酶(圖16-19)。這些酶缺陷造成臨床上不同類型的CAH。21α-羥化酶和11β-羥化酶缺陷可以阻斷皮質(zhì)醇和ALD的合成、增加雄激素,故可在臨床上引起男性假性性早熟或女性男性化;嚴重的21-OHD可以出現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素的缺乏而導致“失鹽”和低血壓;而嚴重的11β-OHD由于具有鹽皮質(zhì)激素作用的脫氧皮質(zhì)酮(DOC)和11-脫氧皮質(zhì)醇蓄積,產(chǎn)生高血壓和低血鉀。3β-HSD缺陷可導致腎上腺皮質(zhì)3種激素及其作用的缺乏。17α-羥化酶阻斷皮質(zhì)醇和性激素途徑,增加球狀帶鹽皮質(zhì)激素途徑的流量,但實際醛固酮水平并不高,同樣具有鹽皮質(zhì)激素作用的DOC升高引起高血壓、低血鉀,性激素途徑被阻斷致男性完全假兩性畸形和女性不發(fā)育。不論是何種酶缺陷均可導致垂體ACTH代償性分泌增加,使雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生,膚色、皮膚皺褶和掌紋色深。

圖16-19　膽固醇代謝途徑

二、各型CAH的臨床特點、臨床診斷和鑒別

膽固醇代謝的中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物的增減都會對臨床表現(xiàn)產(chǎn)生影響,除ACTH刺激下的腎上腺增生外,各型CAH的表現(xiàn)還具有自身的特點,主要表現(xiàn)的癥狀有失鹽癥候群、雄激素過多癥候群(女性男性化和男性性早熟)、高血壓伴有低血鉀、男性女性化等。

1.21-OHD　患者由于21-羥化酶缺乏或活性降低,孕酮和17-羥孕酮不能轉(zhuǎn)化為脫氧皮質(zhì)酮(DOC)和11-脫氫皮質(zhì)醇(圖16-19),皮質(zhì)醇合成減少,ACTH反饋性增加,刺激腎上腺束狀帶增生,孕酮和17-羥孕酮等中間代謝產(chǎn)物增加,部分進入雄激素合成途徑導致雄激素增加,嚴重者也可有鹽皮質(zhì)激素不足,引起失鹽癥候群。本癥根據(jù)表現(xiàn)可分為單純男性化型、失鹽型和非經(jīng)典型。主要表現(xiàn)為不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀、性分化發(fā)育異常。由于疾病譜很廣,出現(xiàn)癥狀的年齡和程度很不相同。嚴重者(經(jīng)典型)在出生時即可發(fā)現(xiàn)女性男性化/失鹽癥候群,如女性外生殖器的男性化(女性假兩性畸形)及厭食、惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒。新生兒出現(xiàn)假兩性畸形、失鹽癥候群及低血壓,應(yīng)主要考慮21-OHD缺陷癥。較輕的患者僅表現(xiàn)不同程度雄激素增高癥候群,即女性男性化,男性性早熟。隨著年齡的增長,雄激素過多癥狀和體征逐漸明顯而較易被診斷。生長發(fā)育期女性患者可有陰、腋毛早現(xiàn)、痤瘡、生長輕度加速、陰蒂輕度肥大;男性患兒可出現(xiàn)生長加速,假性性早熟(肌肉發(fā)達,骨齡提前,陰莖增大,但睪丸很小);青春期或成年期女性患者可有多毛癥、痤瘡、月經(jīng)紊亂和不育等。少數(shù)患者無任何高雄激素血癥表現(xiàn),僅因家系調(diào)查或體檢偶然發(fā)現(xiàn)(隱匿性非經(jīng)典型)。此外,ACTH增高,有不同程度色素沉著,類似艾迪生病表現(xiàn),全身皮膚黑,皮膚皺褶處,如手指關(guān)節(jié)伸面、腋窩、腹股溝、乳暈周圍尤為明顯。實驗室檢查血漿17-OHP增高;尿17-KS或17-OHP增高也有助于診斷。非經(jīng)典21-OHD患者可僅表現(xiàn)睪酮輕度升高,ACTH的升高和皮質(zhì)醇降低均不明顯,血清17-OHP也多在正常范圍。清晨測定17-OHP常有所升高,可以用于篩查;快速ACTH興奮實驗在臨床上診斷非經(jīng)典型21-OHD有重要意義。

2.11β-羥化酶缺陷　患者DOC和11-去氧皮質(zhì)醇進一步合成ALD和皮質(zhì)醇的途徑被阻斷,皮質(zhì)醇醛固酮合成減少,ACTH增加,阻斷部位的前體物質(zhì)DOC、11-去氧皮質(zhì)醇等增加,部分進入性激素合成途徑?；颊咝奂に睾铣稍鰪娨鸩煌潭鹊男坌曰憩F(xiàn);具有鹽皮質(zhì)激素作用的DOC堆積導致高血壓和(或)低血鉀,同時腎素活性(PRA)受到抑制。11β-OHD典型表現(xiàn)為高血壓(少數(shù)伴有低血鉀)和女性男性化,可分為重型和遲發(fā)型。因酶缺陷的嚴重程度不同,患者可以有正常血壓到嚴重高血壓、低血鉀的不同表現(xiàn)。女性男性化與21-OHD類似,女性患者出生時也可出現(xiàn)外生殖器辨識不清,但程度往往不如后者明顯。遲發(fā)型患者往往在青春期發(fā)病,表現(xiàn)為多毛、痤瘡、月經(jīng)紊亂、不育,可有陰蒂肥大(無大陰唇融合),高血壓可有可無,男性患兒往往難以診斷,唯一診斷線索是快速生長和陰毛早現(xiàn)。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇合成不足,血漿DOC基礎(chǔ)值和ACTH興奮后增高,ALD水平很低,PRA通常被抑制。血漿腎上腺雄激素(雄烯二酮、DHEAS)基礎(chǔ)值水平增高,腎上腺雄激素代謝產(chǎn)物如17-KS增高。經(jīng)典型患者血漿與尿四氫-11-去氧皮質(zhì)醇增高。測定羊水四氫-11-去氧皮質(zhì)醇可于產(chǎn)前做出CYP11β缺陷癥診斷。

3.3β-HSD缺陷癥　患者腎上腺和性腺中3β-HSD酶活性均下降,Δ5-孕烯醇酮不能轉(zhuǎn)化為孕酮,17α-羥孕烯醇酮不能轉(zhuǎn)化為Δ5-雄烯二酮及孕酮,以至皮質(zhì)醇、ALD及雄激素合成均受阻,而去氫異雄酮(DHEA)可增加,尿中17-KS排出量增多。臨床表現(xiàn)主要有:①ALD分泌不足引起的失鹽表現(xiàn);②雄激素合成受阻,但腎上腺雄激素(DHEA)增加,對于男性和女性而言均不能發(fā)揮正常作用,常導致男性患者男性化不足,女性患者假兩性畸形和不同程度的男性化。經(jīng)典型癥狀較為顯著,可有假兩性畸形(不論男女),出生時外生殖器辨識不清。男性在青春期多有男性乳房發(fā)育,女性可有多毛、痤瘡和月經(jīng)稀發(fā)。該缺陷者可能是多囊卵巢綜合征主要的原因之一。實驗室檢查血漿孕烯醇酮、17α-羥孕烯醇酮和DHEA升高,血漿或尿中Δ5/Δ4-類固醇比值升高。ACTH興奮試驗對于輕型病例有診斷價值。ACTH興奮后,17-羥孕烯醇酮、DHEA明顯增加,17-羥孕烯醇酮/17羥孕酮,17-羥孕烯醇酮/皮質(zhì)醇比值高于正常,可確診。據(jù)此也可與21-羥化酶缺乏進行鑒別。

4.17α-羥化酶缺陷癥　因酶缺陷,阻斷了皮質(zhì)醇和性激素合成通路,ACTH分泌增多,鹽皮質(zhì)激素途徑活性增強,皮質(zhì)酮和DOC合成顯著增加(可為正常的30～60倍),ALD通常降低。主要表現(xiàn):①性發(fā)育障礙?；颊叱Ｒ蛟l(fā)性閉經(jīng)或青春期延遲而就診。女性至青春期乳房不發(fā)育,無腋毛、陰毛,無月經(jīng),外陰幼女式、體型瘦高、膚色黝黑。男性由于胚胎期無睪酮,外生殖器似女性或部分男性化,往往作為女性培養(yǎng)。但無子宮、輸卵管,睪丸可位于腹股溝或腹腔內(nèi)。②低腎素性高血壓、低血鉀:患者往往有不同程度高血壓。有的7～8歲即出現(xiàn)高血壓,個別有嚴重高血壓,一般抗高血壓藥難以奏效。低血鉀多見,患者常伴有無力、疲勞、夜尿,甚至麻痹、骨骺融合延遲。③通常不表現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退。皮質(zhì)酮具有部分糖皮質(zhì)激素活性,極高水平的皮質(zhì)酮可以代償皮質(zhì)醇作用。實驗室檢查可有低血鉀、低ALD,低腎素活性(受DOC等抑制),血孕酮、皮質(zhì)酮、DOC增高,尿17-KS、17-OHCS排泄減低。

5.St AR缺陷癥　極罕見,對有皮質(zhì)功能不足癥候群的新生兒、假兩性畸形的男性(46,XY),出生后不久出現(xiàn)腎上腺功能減低危象,均應(yīng)考慮St AR缺陷癥。若實驗室檢查發(fā)現(xiàn)所有的腎上腺或性腺激素均減低或不可檢出,即可確診。

各型CAH的鑒別診斷見表16-11。

表16-11　各類型CAH的特征

三、CAH的治療

1.糖皮質(zhì)激素替代治療　GC為各種類型CAH的主要治療手段,主要作用是抑制ACTH,減少21-OHD、11β-OHD和3β-HSD缺陷癥的雄激素水平,降低11β-OHD和17α-OHD的脫氧皮質(zhì)醇(DOC)水平,進而改善這些患者的骨齡、終身高或高血壓,增強患者應(yīng)激能力。對所有類型的CAH,臨床上選用氫化可的松口服最為理想,它屬于生理性糖皮質(zhì)激素,本身具有一定的潴鈉作用,更加適合于兒童患者應(yīng)用。劑量原則上先大后小,維持量一般為氫化可的松20～40mg/d,分2次口服。潑尼松或地塞米松這些制劑作用更強、作用時間持續(xù)更久,但對生長的抑制作用大,故在處于生長發(fā)育期的兒童中不用。應(yīng)激如外傷、手術(shù)、發(fā)熱時,需要酌情增加GC量。嚴重應(yīng)激可靜脈應(yīng)用氫化可的松,稍后迅速減量。

2.鹽皮質(zhì)激素替代治療　鹽皮質(zhì)激素主要用于治療失鹽型21-OHD、3β-HSD缺陷癥和St AR缺陷癥患者,但大多數(shù)鹽皮質(zhì)激素缺乏的患兒(失鹽型尤其是21-OHD)“失鹽”表現(xiàn)可以隨年齡增長而緩解,鹽皮質(zhì)激素治療也可隨之停止。常用的鹽皮質(zhì)激素為9α-氟氫可的松,劑量通常0.05～0.2mg/d,治療期間應(yīng)對血壓,電解質(zhì),臥、立位腎素活性進行檢測以評估治療反應(yīng)。對于嚴重失鹽型患者,有嚴重脫水或休克時,需要靜脈補液及靜脈應(yīng)用皮質(zhì)醇,經(jīng)上述治療使血壓升高,尿鈉排泄增多后,給予醋酸去氧皮質(zhì)酮1～5mg/d。急性危象糾正后,可改用氫化可的松和氟氫可的松口服。單純男性化型CAH也可給予鹽皮質(zhì)激素治療,能減少氫化可的松用量,改善患者線性生長,抑制PRA。另外需要注意的是,在進行鹽皮質(zhì)激素治療的同時應(yīng)適當增加每日食鹽攝入量。

CAH常規(guī)治療見表16-12。

表16-12　CAH常規(guī)治療

引自廖二元主編《內(nèi)分泌學》2版

3.性分化和發(fā)育異常的治療　對于性分化異常的CAH患者,應(yīng)確定患者的染色體性別、性腺性別,評價外生殖器分化發(fā)育情況,盡早診斷、及時治療可以部分消除后續(xù)的影響。21-OHD、11β-OHD和3β-HSD缺陷癥可以出現(xiàn)女性假兩性畸形。無論其外生殖器男性化的嚴重程度如何,她們在新生兒期都應(yīng)盡量按女性進行撫養(yǎng)。外生殖器嚴重畸形者需行外科矯形于術(shù),宜在3歲前進行,使性別及早得到確認,病兒能在正常的方式下成長。手術(shù)首選保留血管神經(jīng)的陰蒂成形術(shù)和外陰成形術(shù),對于誤作男孩撫養(yǎng)的女性假兩性畸形兒,不愿改變性別者,宜在補充皮質(zhì)激素治療后,切除卵巢及子宮,同時補充睪酮或其他類似的雄性激素。對于僅表現(xiàn)陰蒂增大的女性患兒,早期藥物治療改善體內(nèi)性激素的水平,可以使陰蒂有所回縮,有些可避免手術(shù)。正確而早期開始的治療可使這種患者獲得正常的青春發(fā)育和生育能力。

4.治療過程中的監(jiān)測　CAH的治療為終身,如果治療及時且適當,效果較好,可獲得正常的生長、發(fā)育和生育能力。治療過程中的監(jiān)測非常重要,一般建議:①每3個月監(jiān)測血17α-OHP、DHEA、睪酮、PRA,24h尿中17-KS、17-OHS、孕三醇,可以用于所有類型CAH的治療調(diào)整;②生長期患兒應(yīng)定期檢測身高增長速度,每2年測1次骨齡;③睪酮值應(yīng)抑制在相應(yīng)性別、年齡的正常范圍內(nèi)。一些文獻認為17-OHP易受疼痛、晝夜節(jié)律等因素影響,24h內(nèi)波動可相差達10倍,故推薦17-OHP代謝產(chǎn)物——尿孕三醇為監(jiān)測指標。

四、21-羥化酶缺陷癥的診治

(一)流行病學

21-OHD是CAH的最常見類型,約占全部CAH的90%。新生兒發(fā)病率有明顯的種族差異,一般為1∶15 000～1∶5 000,在一些相對封閉的族群如阿拉斯加的因紐特人則高達1∶300。非經(jīng)典型21-OHD的發(fā)病率遠較經(jīng)典型21-OHD高,非猶太白種人群中為1∶2000～1∶1000。因非經(jīng)典型診斷率不高,根據(jù)對北美經(jīng)典型患兒和攜帶者的篩查進行計算和估計,其發(fā)病率有可能高達1∶100,使之有可能成為最常見的常染色體隱性遺傳疾病。

(二)21-OHD的分子遺傳學

21-OHD是常染色隱性遺傳疾病,由CYP21基因缺陷引起。典型家系中父母均為雜合子,無臨床表現(xiàn),但其子代中出現(xiàn)純合子(大多為復合雜合子)CYP21基因缺陷,表現(xiàn)為CAH。

21-OHD的基因缺陷發(fā)生在CYP21基因,但人類同時存在一個無活性的假基因CYP21P。兩者高度同源,外顯子序列同源性高達98%,內(nèi)含子為96%,共同定位于第6號染色體短臂(6p21.3),與組織相容性抗原HLA-B、DR緊密連鎖,并與補體C4A和C4B相鄰(圖16-20A),這種定位有雙重意義,一方面,該區(qū)域多數(shù)基因表達參與免疫調(diào)節(jié),因此有著很高的重組頻率,這是CYP21高突變率的基礎(chǔ);另一方面,可以利用與HLA-B、DR的緊密連鎖,可用HLA分型對CYP21缺陷癥患者進行基因分型。由于CYP21基因結(jié)構(gòu)和位置的特殊性,常因與CYP21P之間發(fā)生的基因重組或轉(zhuǎn)換,使CYP2l基因比較容易發(fā)生突變,而突變大多來源于CYP21P(圖16-20C)。另外,CYP21P和CYP21可以在減數(shù)分裂中進行非對稱交換,導致子代染色體中出現(xiàn)3個CYP21基因和1個無功能(重組)的CYP21基因,無功能CYP21基因進入子代可導致21-OHD(圖16-20B)。

CYP21基因突變和臨床表型間存在著良好的相關(guān)性?；蛲蛔兊奈稽c和性質(zhì)很大程度決定了臨床表現(xiàn)的嚴重程度,相同的突變常具有相似的臨床表型。失鹽型(SW)患者大多(56%)存在第3外顯子5′端上游第13個堿基(位于第2內(nèi)含子內(nèi))有點突變(a→g)(圖16-20C),這種點突變可以導致RNA剪接異常,臨床表型介于失鹽型和單純男性化型之間;32%有等位基因大片段缺失或基因易位,這種突變?nèi)鏕110Δ8nt、F306＋1nt、Q318X,由于酶活性幾乎全部喪失,因此臨床表現(xiàn)更為嚴重(圖16-20C)。單純男性化型以I172N突變最為常見,其次是第2內(nèi)含子的點突變。第7外顯子V281L突變患者表現(xiàn)為非經(jīng)典21-OHD(圖16-20C),該突變也第一個被報道的非經(jīng)典型突變位點,也是白種人非經(jīng)典型21-OHD最常見(60%)的突變位點。目前的報道亞洲人中以P30L突變最為常見(圖16-20C);這些突變僅導致輕度的酶活性下降,其臨床表現(xiàn)差異很大,出生時外生殖器畸形較少見。女性以多毛、痤瘡、月經(jīng)紊亂、不孕等一系列雄激素增多癥狀為主要表現(xiàn)。男性癥狀不典型,部分患者可完全無臨床表現(xiàn),臨床上易漏診或誤診。

(三)生化機制和臨床表現(xiàn)

21-羥化酶的作用是在腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶及束狀帶,分別催化孕酮轉(zhuǎn)化為脫氧皮質(zhì)酮(DOC),以及17-羥孕酮(17-OHP)轉(zhuǎn)化為11-脫氧皮質(zhì)醇,這兩種物質(zhì)分別是腎上腺合成醛固酮及皮質(zhì)醇必需的前體物質(zhì)。21-羥化酶缺乏或失活,皮質(zhì)醇合成減少,解除了對ACTH的抑制,ACTH代償性分泌增多,促進雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生,21-羥化酶酶促反應(yīng)的前體物質(zhì)孕酮及17-OHP堆積,并且向雄激素合成途徑轉(zhuǎn)化,皮質(zhì)醇和ALD減少,雄烯二酮、睪酮等增多,導致腎上腺皮質(zhì)功能減退、性分化發(fā)育異常(男性性早熟和女性男性化)的臨床表現(xiàn)。在非經(jīng)典型21-OHD中,上述病理過程常不明顯,而皮質(zhì)醇合成的前體物質(zhì)17-OHP仍可一定程度的堆積,腎上腺源性的雄激素產(chǎn)生過量,并進一步生成高生物學活性的雄激素睪酮和二氫睪酮,臨床出現(xiàn)一系列高雄激素血癥的癥狀和體征。

圖16-20　CYP21鄰近部位結(jié)構(gòu)、重組和突變位點

A圖中CYP21P和CYP21分別為21羥化酶假基因和活性基因。C4A和C4B編碼血清補體成分。RP1編碼未知功能的核蛋白,互補鏈上存在TNXB編碼關(guān)鍵蛋白X,TNXA是相應(yīng)的假基因。約20%的21-OHD可出現(xiàn)圖示中30kb的缺失。B圖中,CYP21P和CYP21可以在減數(shù)分裂中進行非對稱交換,導致子代染色體中出現(xiàn)3個CYP21基因或1個無功能(重組)的CYP21基因。C圖顯示基因所涵蓋的10個外顯子和常見的突變位點。這些突變在正常情況下可以在CYP21P假基因中出現(xiàn),但也可以重組進入CYP21基因產(chǎn)生21-OHD。21-OHD的基因型和表現(xiàn)型的一致性非常高,突變P30L、V281L通常表現(xiàn)為非經(jīng)典21-OHD,I172N表現(xiàn)為單純男性化,其他突變可出現(xiàn)失鹽型表現(xiàn)

21-OHD主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀、性分化發(fā)育異常。其他非特異的改變包括性格改變、好動、注意力不集中、學習成績差,可能與雄激素過高有關(guān)。根據(jù)其臨床表現(xiàn)分為經(jīng)典型及非經(jīng)典型。其中經(jīng)典型又包括單純男性化型和失鹽型。

單純男性化型21-OHD:妊娠期胎兒起病,出生后女性新生兒患者外生殖器男性化。無失鹽表現(xiàn),但可出現(xiàn)輕度PRA增高。女性外生殖器因胎兒期不同的雄性化程度而表現(xiàn)不同程度的畸形。性腺和內(nèi)生殖器發(fā)育正常,無睪丸,較輕的患兒予以適當?shù)腉C替代治療和外生殖器修復術(shù)仍可生育。女性男性化嚴重者在出生后經(jīng)常被誤認為是男嬰。男性患兒在出生時外生殖器一般無異常,少數(shù)可僅在會陰部有輕度色素沉著及陰莖稍大,其內(nèi)生殖器發(fā)育正常。男性患者和非失鹽型患者的女性男性化不易引起注意,其后進一步出現(xiàn)陰莖過大、陰蒂肥大、生長過快和性毛早現(xiàn)才被診斷。出生后,女性患者外生殖器的男性化程度進一步加重,而男性患者則可出現(xiàn)男性假性性早熟,表現(xiàn)為陰毛提早出現(xiàn),陰莖、前列腺增大,可有勃起,顯示發(fā)育過度,但睪丸很小;兒童早期生長加速,肌肉發(fā)達,肩距寬,皮膚粗糙,比同齡人高大,又由于雄激素的作用使骨骺提前融合(11～12歲已完全融合),最終身高又低于同齡人,體形粗矮丑陋,最終長成矮小寬肩的小“大力士”體型;未經(jīng)治療成年男性,其間質(zhì)細胞功能、精子生成大多正常,少數(shù)患者沒有正常青春期,睪丸體積小,無精子、不育。女性患者還可表現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)、不規(guī)則或閉經(jīng),多數(shù)患者不育,肌肉亦較發(fā)達,嗓音變粗,出現(xiàn)痤瘡、喉結(jié)、多毛甚至胡須,陰、腋毛提早出現(xiàn)。

失鹽型(salt-wasting,SW)21-羥化酶缺陷癥:約占本病診斷患者的1/3,由皮質(zhì)醇、ALD缺乏和雄激素分泌過多所致。除上述男性化表現(xiàn)外,患兒出生后表現(xiàn)拒食、不安、昏睡,常有反復嘔吐、腹瀉和體重迅速下降,腎小管潴鈉和排鉀功能喪失可出現(xiàn)低鈉血癥、高鉀血癥、代謝性酸中毒,一些患兒由于皮質(zhì)醇缺乏可出現(xiàn)低血糖癥,甚至腎上腺皮質(zhì)功能減退危象。如不及時治療,可以因循環(huán)衰竭而死亡。由于ACTH增高,有不同程度色素沉著,類似艾迪生病表現(xiàn),全身皮膚黑,皮膚皺褶處,如手指關(guān)節(jié)伸面、腋窩、腹股溝、乳暈周圍尤為明顯。

大部分失鹽型患者從1～4周可逐漸發(fā)展為腎上腺危象。ALD缺乏也可隨年齡的增長而逐漸好轉(zhuǎn),腎臟保鈉能力增強,血鈉逐漸升高,但仍低于正常。未經(jīng)治療的失鹽型CYP21缺陷癥,血清ALD低于正常(＜50～250ng/dl),伴血漿腎素活性增高。

非經(jīng)典型21-OHD:21-羥化酶質(zhì)或量的部分喪失,臨床表現(xiàn)較輕,一般出生后無失鹽癥候群,女性無外生殖器異常。青春期前少數(shù)患者可有性毛早現(xiàn)、痤瘡、陰蒂輕度肥大及兒童期的生長速度加快;在發(fā)熱或其他應(yīng)激狀態(tài)下,也可不出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)。女性青春期或成年期可有多毛癥、囊性痤瘡、月經(jīng)紊亂和不育等。少數(shù)患者無雄激素過多癥狀(隱匿性非經(jīng)典型)。男性患者可無癥狀或癥狀較輕,可出現(xiàn)青春發(fā)育提前、性毛早現(xiàn)、痤瘡、生長輕度加速,但成年后身材較矮。雄激素過多分泌可引起垂體促性腺激素釋放抑制而致生精障礙和生育能力下降。

(四)21-OHD的實驗室檢查和診斷

除高危人群進行產(chǎn)前診斷和新生兒篩查外,新生兒出現(xiàn)外生殖器辨識不清、失鹽、低血壓和低血糖均應(yīng)考慮到本病。失鹽型患者可有低血鈉、高血鉀和血漿腎素活性增高。隨著年齡增長,一些患者可以表現(xiàn)為性早熟或PCOS及腎上腺雄激素(DHEAS和雄烯二酮)的增高。ACTH興奮試驗可以用于這類患者的鑒別診斷。

1.產(chǎn)前診斷　產(chǎn)前診斷的目的:①對胎兒進行產(chǎn)前治療阻止外生殖器男性化,避免手術(shù)治療;②鑒定性別,防止女性男性化患者性別認同錯誤;③中止男性胎兒與非CAH女性胎兒的不必要產(chǎn)前治療,并對產(chǎn)后提供適當?shù)闹委煛蚀_的CAH產(chǎn)前預(yù)測要求正確的基因分型(包括父母)和正確的臨床表型估計。方法:①羊水激素檢測。1975年Fraiser等首次報道羊水17α-羥孕酮監(jiān)測用于失鹽型患兒產(chǎn)前診斷。羊水17α-羥孕酮、Δ4雄烯二酮增高均有診斷意義。但該方法僅能在妊娠中期以后對有明顯異常的失鹽型患兒進行診斷,并且對于長期服用地塞米松的孕母需停藥5～7d,因此具有一定的局限性。②胎兒HLA分型。CAH與人類白細胞抗原連鎖是該病診斷的重要進展之一,21-羥化酶基因CYP21位于HLA基因內(nèi)部,如果羊膜穿刺培養(yǎng)胎兒細胞的HLA血清學分型與家族CAH先證者一致,則高度懷疑CAH。③基因診斷。絨毛活檢術(shù)(chorionic villi sampling,CVS)結(jié)合基因診斷技術(shù)可用于胎兒早期(妊娠10～12周)診斷。通過CVS或羊膜穿刺獲得的胎兒DNA,采用PCR擴增和直接測序技術(shù)可以檢測絕大多數(shù)CAH基因突變患兒。④胎兒性別也作為產(chǎn)前診斷的重要內(nèi)容,有研究通過孕婦外周血提取胎兒DNA標記SRY基因可將預(yù)測胎兒性別的時間提前至妊娠第6周,可以有效地地指導臨床宮內(nèi)治療。⑤超聲檢查可以在妊娠中晚期發(fā)現(xiàn)CAH胎兒腎上腺增大(＞第95百分位),腎上腺可呈腦回狀表現(xiàn)。

2.新生兒篩查　21-OHD新生兒篩查的主要目標是辨認有發(fā)生危及生命的腎上腺危象的嬰兒及避免外生殖器不明確的女性嬰兒被誤認為男性。對于初始表現(xiàn)即為腎上腺危象的男孩尤為重要。另外,早期辨認可以對受累嬰兒及兒童進行監(jiān)測及治療,以避免產(chǎn)后暴露于大量雄激素及伴隨的臨床表現(xiàn),美國內(nèi)分泌協(xié)會建議用雙重篩查方法,先用免疫法進行17-OHP檢測,并根據(jù)出生孕周數(shù)(選擇孕周數(shù)要優(yōu)于出生體重)確定診斷切點。免疫法具有較高的假陽性率,因而作為第一步篩查。而液相色譜法/串聯(lián)質(zhì)譜法(MS/MS)可增加CAH篩查的陽性預(yù)測值,使假陽性率減至最低。新生兒21-OHD篩查的參考途徑:先進行新生兒毛細血管血17-OHP的篩查,如結(jié)果超過第95～98百分位數(shù)值(出生體重或孕周數(shù)校正后),應(yīng)進行第二重檢測(MS/MS法)或直接進行DNA檢測。如第二重檢測仍＞第95～98百分位數(shù)值或DNA檢測到突變位點,則進一步行ACTH興奮試驗。ACTH興奮試驗方法:靜脈推注ACTH(1～24肽)0.25mg,注射前(基礎(chǔ)值0min)注射后60min取血測17-OHP。若興奮后17-OHP＜1500ng/dl,可能為21羥化酶雜合突變,無需進一步治療,但應(yīng)隨訪;17-OHP＞10 000ng/dl多為經(jīng)典型CAH,需要糖、鹽皮質(zhì)激素治療,并根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整藥物;17-OHP在1500～10 000ng/dl多為非經(jīng)典型CAH,如有癥狀,應(yīng)進行氫化可的松治療;無癥狀者需密切隨訪。

3.單純男性化型CAH的診斷　女性在診斷過程需與以下疾病進行鑒別:①男性假兩性畸形(XY)和XO/XY嵌合型,雖然外生殖器有類似表現(xiàn),但本病單純男性化型患者核型是XX而予鑒別。②真兩性畸形,外生殖器類似,核型可以是XX,但血雄激素,尿17-酮正常。③分泌雄激素的腫瘤:本病男性患兒需與兒童期雄性化腫瘤和陰毛早現(xiàn)相鑒別。胎兒期發(fā)病者鑒別診斷不難,若血睪酮水平低于6mmol/L(170mg/dl)可除外分泌雄激素的腫瘤。對于晚發(fā)型患者中劑量地塞米松抑制試驗對鑒別有幫助。中劑量DXM抑制試驗常用兩種方法:五日法和一日法。五日法:口服地塞米松0.75mg,每6h 1次×5d,于服藥前和服藥后第2天,第6天測定血漿17-OHP及睪酮。一日法:服地塞米松0.75mg,每6h 1次×1d,同樣測定對照日和服藥后第2天血漿17-OHP和睪酮。該實驗主要目的幫助鑒別CAH與腎上腺雄性化腫瘤。服用地塞米松后,CAH患者的ACTH分泌受到抑制,其17-OHD和睪酮分泌減少至正常或近于正常;如果不被抑制為腎上腺腫瘤。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院的資料總結(jié),一日法與五日法具有相同的診斷價值,但更簡便、時間短。腎上腺腫瘤患者對地塞米松抑制試驗無反應(yīng)。④非腎上腺源雄激素過多所致女性假兩性畸形,此外還有一些原因不明女性假兩性畸形,往往伴有尿道生殖道畸形,如雙輸尿管、膀胱-腸道瘺,先天性肛門閉鎖和其他畸形。

單純男性患兒應(yīng)與真性性成熟相鑒別:后者有睪丸發(fā)育,17-KS或睪酮排出量高到青春期水平,但尿孕三醇或17-OHP不增加。單純型男性化腎上腺皮質(zhì)增生患兒,睪丸都不發(fā)育,除了17-酮類固醇明顯增加之外,17羥孕酮及其代謝產(chǎn)物尿孕三醇也增多。

4.非經(jīng)典型21-OHD的診斷　陰毛早現(xiàn)可作為重要的提示癥狀,陰毛早現(xiàn)兒童8%～30%診斷為非經(jīng)典型21-OHD。非經(jīng)典21-OHD是青春期或成年女性高雄激素血癥的一個重要原因,可有多毛、痤瘡、脂溢性皮炎、禿頂?shù)?常常難于與其他引起高雄激素血癥的原因如多囊卵巢綜合征(PCOS)進行鑒別。而40%的非經(jīng)典型21-OHD患者B超可有多囊卵巢改變。部分患者主訴月經(jīng)紊亂或不孕癥。同多囊卵巢綜合征類似,非經(jīng)典型2l-OHD也因慢性的高雄激素血癥合并有代謝異常。而且與高胰島素血癥互相加重,形成惡性循環(huán)?；颊咭葝u素敏感性有顯著下降,并具有顯著增高的空腹胰島素和穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),動脈中膜厚度較健康對照組也有顯著增厚。部分患者無任何高雄激素血癥表現(xiàn),僅因家系調(diào)查或體檢偶然發(fā)現(xiàn),稱之為“隱匿性”21-OHD。

實驗室檢查中,非經(jīng)典型21-OHD患者睪酮和雄烯二酮、脫氫表雄酮可以有所升高,但低于經(jīng)典型。輕度升高的睪酮常成為唯一線索,但不能作為診斷依據(jù)。與經(jīng)典型不同,血ACTH的升高及皮質(zhì)醇的降低均不明顯。其特異性診斷指標血清17-OHP濃度隨機測定時也多數(shù)在正常范圍,僅清晨測定有所升高。單次血清17-OHP濃度主要用于臨床篩查,篩查的異常人群應(yīng)行ACTH興奮試驗進一步診斷。如以基礎(chǔ)17-OHP濃度6.0nmol/L(2.0μg/L)為篩查切點,有10%～15%的患者高于此切點最終被診斷為21-OHD,而低于此切點的所有患者均被除外該癥。患者ACTH興奮實驗后60min的17-OHP濃度大多在30.3～60.6nmol/L(10～20μg/L),一般認為達到45.5nmol/L(15μg/L)以上即可診斷。對于ACTH興奮實驗后60min的17-OHP濃度在30.3～45.5nmol/L的患者,可行基因型檢測以進一步明確。部分患者影像學檢查可以發(fā)現(xiàn)腎上腺增生,有研究報道其發(fā)生率可達45%。

(五)21-OHD的治療

21-OHD藥物治療主要是根據(jù)需要補充外源性糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素,具體應(yīng)用原則和治療監(jiān)測見前述CAH的治療。在疾病的各個時期,治療目的和治療手段均有所差異。

1.胚胎期的治療　胚胎期的治療:腎上腺是在胚胎發(fā)育第4周由中胚層上皮分化而來,胚胎6～7周開始分泌類固醇,此時CAH胎兒的高雄激素使女性胎兒外生殖器向男性化發(fā)育,而由于米勒管存在并不影響女胎內(nèi)生殖器的發(fā)育。因此,患者內(nèi)生殖器仍表現(xiàn)女性型。胚胎早期即補充皮質(zhì)激素可有效遏制女胎男性化發(fā)育,提高患兒的生活質(zhì)量。這是胎兒宮內(nèi)治療的基礎(chǔ)。宮內(nèi)治療選擇標準:①先證者為同胞或一級親屬,且經(jīng)DNA分析證實存在可導致經(jīng)典型CAH的突變;②孕母了解CAH及宮內(nèi)治療風險,愿意繼續(xù)妊娠并接受治療。治療應(yīng)在妊娠3～6周開始。地塞米松容易通過胎盤,并且不會被胎盤11βHSD2酶解失活,劑量每日20μg/kg,分2～3次口服,最大劑量不宜超過1.5mg/d(1～1.5mg/d),直至妊娠末期。治療的主要目的是有效抑制腎上腺雄激素的過量分泌,阻止女性胎兒雄性化,降低女性生殖器男性化的發(fā)生,避免手術(shù)和男性化所造成的心理障礙(推測可能與宮內(nèi)大腦發(fā)育過多暴露于雄激素有關(guān))。21-OHD是第一種應(yīng)用產(chǎn)前治療的疾病,通常方法:DXM 1～2mg/d,母親每天分1～4次服用。妊娠早期即開始DXM治療的患者大部分在出生后不需手術(shù)治療。如果產(chǎn)前治療在妊娠中期中斷或妊娠期10周后開始,新生兒將有嚴重的男性化外生殖器。母親在妊娠期第1周服用DXM 0.5mg,每個月3次,療效最佳,但應(yīng)注意其不良反應(yīng)的發(fā)生與防治。胎兒性別確定是本病產(chǎn)前診斷的重要部分,當確定胎兒為女性CAH患兒后治療需持續(xù)至妊娠足月,如為男性胎兒或非患病胎兒即可中止治療。盡管目前利用母血DNA技術(shù)早在妊娠6周即可預(yù)測胎兒性別,仍有3/8的胎兒被過度治療。然而絕大多數(shù)研究者仍認為宮內(nèi)治療利遠大于弊。另外需要注意的是,胚胎期治療不能阻斷患者出生后的疾病進程,仍需終身激素替代治療以及監(jiān)測。到目前為止最大的一項研究,收集了532 CAH胎兒病例,其中281例在胎兒期就開始治療。105例經(jīng)典型CAH(61例女性,44例男性),至今尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良影響,也無畸形和其他危險。

2.出生后的治療　對篩查出的CAH患兒不管是否有腎上腺危象癥狀和體征,都應(yīng)立即開始治療,并監(jiān)測17-OHP、雄激素和皮質(zhì)素變化。若失鹽表現(xiàn)重與性分化異常,應(yīng)立即靜脈滴注5%葡萄糖鹽水,內(nèi)加氫化可的松或醋酸可的松(初始劑量為25mg),其后幾天為25～30mg/d。21-羥化酶缺陷癥診斷必須根據(jù)嚴格的實驗室檢查證實。即血清17-OHP明顯增高達20～60ng/ml(正常值為1～3ng/ml)。對患者家屬進行遺傳學教育。

胎兒期診斷的21-OHD在出生后應(yīng)繼續(xù)治療,而出生后新診斷患兒也應(yīng)立刻開始治療,治療目的是糾正新生兒急性腎上腺皮質(zhì)功能不足,抑制過高ACTH,使中間代謝產(chǎn)物減少,如17-羥孕酮、21-去氧皮質(zhì)醇,繼而使雄激素減少,阻止雄性化,使生長速率減慢,骨骺融合接近正常年齡,盡可能達到正常身高。對女性患者恢復正常排卵和生育能力;對男性患者治療的目的是阻止假性性早熟和恢復生育能力。由于兒童生長期長達10多年,在治療過程中要根據(jù)患兒身高增長速度,血睪酮、17-羥孕酮和ACTH濃度等,定期調(diào)整皮質(zhì)醇激素治療劑量。處于生長發(fā)育期的患者,需要平穩(wěn)良好地控制雄激素分泌及盡量獲得正常身高。21-OHD患者的最終身高往往低于正常水平。一項薈萃分析對18項研究結(jié)果進行了總結(jié),發(fā)現(xiàn)21-OHD患者的平均終身高標準差與目標終身高標準差計分之差平均為－1.03(－4.21～2.32)。主要原因可能有:①高水平雄激素對骨骼的直接作用,導致骨骺提前融合;②高水平雄激素導致骨齡提前,當骨齡達到11～12歲或以上時,可能引發(fā)下丘腦-垂體-性腺軸激活,導致中樞性性早熟,即在假性性早熟基礎(chǔ)上發(fā)生中樞性性早熟,會進一步加快骨骺閉合;③接受外源性腎上腺皮質(zhì)激素治療,尤其是在超生理量的皮質(zhì)激素治療下,干擾內(nèi)源性hGH分泌、減弱類胰島素生長因子(IGF)的生物活性、影響骨和膠原蛋白的形成等。初治年齡、治療方案都會對最終身高產(chǎn)生影響。盡早診斷、盡早治療可以有效改善身高預(yù)后。早期有效的皮質(zhì)醇激素替代治療能抑制骨齡過快增長;對于已發(fā)生中樞性性早熟的患兒,可在腎上腺皮質(zhì)激素替代治療基礎(chǔ)上給予hGH,Gn-RHa等藥物治療以獲得正常身高,具體應(yīng)用原則可參照“性早熟章節(jié)”。

3.妊娠期間的治療　妊娠期間的治療:部分及時正規(guī)治療的經(jīng)典型21-OHD患者可以成功妊娠。妊娠期間應(yīng)適當增加糖皮質(zhì)激素劑量,并平均1～2周測血清17α-OHP,女性胎兒則更要密切隨診。待胎兒安全分娩后再逐漸減量,Lo報道3例失鹽型、1例經(jīng)典型21-羥化酶缺乏癥孕婦,經(jīng)密切激素水平檢測,調(diào)整潑尼松用量,均成功分娩了外生殖器正常的女性新生兒。

4.非經(jīng)典21-OHP的治療　非經(jīng)典型21-OHP的治療:治療原則同經(jīng)典型2l-OHD類似,以糖皮質(zhì)激素替代為主,抑制ACTH分泌及垂體-腎上腺軸的不良反饋,進一步達到糾正腎上腺源性雄激素合成紊亂的目的。對于兒童或青少年患者,仍建議使用對生長發(fā)育影響較小的短效糖皮質(zhì)激素,如氫化可的松等。

5.手術(shù)治療　見前述CAH治療。

五、典型病例

病例1　女性,23歲,漢族,主因外陰畸形23年。第2胎第2產(chǎn),足月順產(chǎn),出生后發(fā)現(xiàn)有小陰莖樣陰蒂,尿道開口在陰蒂下方。8歲時行“陰莖切除術(shù)”,9歲時出現(xiàn)身高驟長,體力正常。2007年行染色體核型分析:46,XX。患者現(xiàn)聲音變粗,膚色較黑,陰毛、腋毛正常,無乳房發(fā)育。查體:血壓110/80mm Hg,身高151cm,體重48kg,BMI 21.1kg/m2,腰圍72cm,臀圍85cm,上部量80cm,下部量71cm,指間距155cm。全身皮膚色素沉著,乳房未發(fā)育。女性外陰,陰毛呈菱形分布,尿道口位于陰蒂下方約1.5cm處,其下方可見陰道開口,陰道內(nèi)有支撐物(圖16-21)。

腎上腺CT平掃＋增強:雙側(cè)腎上腺明顯增粗肥大(圖16-22)。

圖16-21　病例1外觀表現(xiàn)

經(jīng)陰道婦科超聲:子宮體積小,大小3.7cm×2.1cm×3.1cm,雙卵巢多囊樣改變,右卵巢大小2.7cm×1.9cm×2.1cm,左卵巢大小1.8cm×1.7cm×1.9cm,雙卵巢內(nèi)均可見多個卵泡,右側(cè)大者直徑約0.9cm,左側(cè)大者直徑約0.7cm。性腺五項:T:8.23 nmol/L;E2:132.53pmol/L;LH:10.87m U/ml;0‘PRL 27.73μg/L;FSH 7.93U/L。血清ACTH:3.0pmol/L(0a．m．),62.2pmol/L(8a．m．),19.4pmol/L(4p．m．);O血清F＜25.7nmol/L(0am),147.8nmol/L(8am),121.4nmol/L(4pm)。

臥立位實驗結(jié)果:

圖16-22　病例1雙側(cè)腎上腺CT表現(xiàn)(平掃:上左、上右;增強:下左、下右)

中劑量地塞米松抑制實驗結(jié)果:

DHEA正常值:35～430 ng/ml(女性);17-OHP正常值:0.14～4.28 mg/dl(女性)。

診斷:21羥化酶缺陷癥。

病例2　女性,14歲,學生,主因外生殖器兩性畸形14年。患者系第2胎第2產(chǎn),足月順產(chǎn)。其母孕期曾服“孕寶”,有化肥接觸史,余無特殊。滿月時其母發(fā)現(xiàn)其外生殖器兩性畸形;智力同當?shù)赝挲g段兒童無差別。3歲時出現(xiàn)喉結(jié),變聲,力大,唇前小須;5歲時喉結(jié)明顯,腋毛、陰毛生長。12歲前生長迅速,近2年身高未改變;12歲時,向母親提出想當男孩的意愿。從未有月經(jīng)來潮,乳房未發(fā)育。血壓125/65mm Hg,反復測血壓均正常。身高147.5cm,體重50.1kg,上部量73.5cm,下部量74.0cm,指尖距143cm。全身膚色黑,皮膚粗糙;上唇有少量胡須,腋毛正常,陰毛濃密,喉結(jié)明顯。雙乳暈色深,下方未觸及乳核,無觸痛,乳房Tanner1期。陰唇陰囊皺襞部分融合,陰蒂肥大,酷似陰莖,約5cm×2.5cm×2.5cm,有類龜頭,尿道開口(圖14-23)。在陰莖根部,腹股溝區(qū)未觸及包塊。性腺五項:T 27.55nmol/L,E2 107.09pmol/L,LH 3.60m U/ml,PRL 24.09μg/l,FSH 6.92U/L,P 54.72nmol/l。腹腔超聲:子宮2.2cm×0.9cm×2.2cm,卵巢右1.7cm×0.8cm,左2.4cm×1.0cm,未見明確睪丸結(jié)構(gòu)。骨齡檢查發(fā)現(xiàn)骨骺已經(jīng)閉合(圖16-24)。腎上腺CT平掃加增強:雙側(cè)腎上腺增生(圖16-25)。染色體核型分析:46,XX。

圖16-23　病例2的外觀表現(xiàn)

圖16-24　骨齡片顯示骨骺已閉合

圖16-25　腎上腺CT顯示雙側(cè)腎上腺增生

兩次ACTH和皮質(zhì)醇基礎(chǔ)值結(jié)果如下:

2011年7月11日

2011年7月13日

DHEA:728μg/dl(正常值35～430μg/dl),17-OHP 44.8ng/ml(正常值0.6～3.34ng/ml)

中劑量地塞米松抑制試驗結(jié)果如下:

診斷:21-羥化酶缺陷癥。

(母義明　陳　康)

參考文獻

[1]Van der Kamp HJ,Wit JM．Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia．Eur J Endocrinol,2004,151[suppl3]:71-75．

[2]顧學范,周德建,葉軍．上海地區(qū)新生兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的篩查．中華預(yù)防醫(yī)學雜志．2002,36(1):16-18．

[3]吳志軍,朱云霞,陳道楨．無錫地區(qū)新生兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的發(fā)病情況探討．中國優(yōu)生與遺傳雜志,2006,14(10):72．

[4]Ritzen EM,Lajic S,Wedell A,et al．How can molecular biology contribute to the management of congenital adrenal hyperplasia?Horm Res,2000;53:34-37．

[5]Costa EM,Mendonca BB,Inacio M,et al．Management of ambiguous genitalia in pseudohermaphrodites:new perpectives on vaginal dilation．Fertil Steril,1997,67:229-232．

[6]Merke D,Kabbani M．Congenital adrenal hyperplasia:epidemiology,management and practical drug treatment．Paediatr Drugs,2001,3(8):599-611．

[7]Romaguera J,Moran C,Diaz-Montes TP,et al．Prevalence of 21-hydroxylase-deficient nonclassic hyperplasia and insulin resistance among hirsute women from Pueto Rico．Fertil Steril,2000,74:59-62．

[8]Speiser PW,Dupont B,Rubinstein P,et al．High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency．Am J Hum Genet,1985,37:650-667．

[9]Bristow J,Gitelman SE,Tee MK,et al．Abundant adrenal-specific transcription of the human P450c21A“pseudogene”．J Biol Chem,1993;268:12919．

[10]Levine LS,Zachmann M,New MI,et al．Genetic mapping of the 21-hydroxylase deficiency gene within the HLA linkage group．N Engl J Med,1978,299:911．

[11]Phyllis WS,Perrin CW．Congenital adrenal hyperplasia．N Engl J Med,2003,349:776-788．

[12]Krone N,Braun A,Roscher AA,et al．Predicting phenotype in steroid 21-hydroxlysae deficiency?comprehensive genotyping in 155 unrelated,well defined patients from southern Germany．J Clin Endocrinol Metab,2000,85:1059-1065．

[13]Speiser PW,New MI,White PC．Molecular genetic analysis of nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency associated with HLA-B14,DRI．N Engl J Med,1988,319:19-23．

[14]Tajima T,Fujieda K,Nakae J,et al．Mutations of the CYP21 gene in nonclassical steroid 21 hydInxylase de6cien．y in Japan．Endocr J,1998,45:493-497．

[15]Forest MG．Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21一hydroxylase deficiency．Hum Reprod Update,2004,10(6):469-485．

[16]Frasier SD．Thomeycroft IH,Weiss BA,et al．Elevated amniotic fluid concentration oI 17 alphahydroxyprogesterone in congenital adrenal hyperplasia．J Pediatr,1975,8(2):310-312．

[17]Nimkam S,New MI．Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia owing to 21一hydroxylase deficiency．Nat clin Pract Endocrinol Metab,2007,3(5):405-413．

[18]Saada J,Grebilel AG,Aubry MC,et al．Sonography in prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplesia．Prenat Diagn,2004,24(8):627-630．

[19]Technical report:congenital adrenal hyperplasia．Section on Endocrinology and Committee on Genetics．Pediatrics,2000,106(6):1511-1518．

[20]van der Kamp HJ,Oudshoorn CGM,Elvers BH,et al．Cutoff levels of 17-hydroxyprogesterone in neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia should be based on gestational age rather than on birth weight．Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2005,90(7):3904-3907．

[21]Matern D,Tortorelli S,Oglesbee D et al．Reduction of the false-positive rate in newborn screening by implementation of MS/MS-based second-tier tests:the Mayo Clinic experience(2004-2007),Journal of Inherited Metabolic Disease,2007(30):585-592．

[22]Dacou-Voutetakis c,Dracopoulou M．High incidence of molecular defects of the CYP2 1 gene in patients with premature adrenarche．J clin Endocrinol Metab,1999,84:1570-1574．

[23]Momn C,Azziz ZR．2l-Hydmxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia:the great retender Carlos．Sernin Reprod Med,2003,21:295-299．

[24]KSpeiser Pw,Serrat J,New Ml,et al．Insulin insensitivity in adrenal hyperplasia due to nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency．J Cljn Endocrinol Metab,1992,75:1421-1424．

[25]Sartorato P,Zulian E,Benedini S,et al．Cardiovascular risk factors and ultrasound evaluation of intima media thickness at common carotids,carotid bulbs,femoral and abdominal aorta arteries in patients with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency．J Clin Endocrinol Metab,2007,92(3):1015-1018．

[26]Azziz R,Hincapie LA,Knochenhauer ES,et al．Screening for 21 hydroxylase deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women:a prospective study．Fertil Steril,1999,72:915-925．

[27]Miller ML．Molecular biology of steroid hormone synthesis．Endocrinol Rev,1988,9:295-318．

[28]White PC,Mune T,Agarwal AK 1997 11-Hydroxysteroid dehydrogenase and the syndrome of apparent mineralocorticoid excess．Endocr Rev 18:135-156．

[29]Forest MG,David M,Morel Y 1993 Prenatal diagnosis and treatment of 21-hydroxylase deficiency．J S teroid Biochem Mol Biol,45:75-82．

[30]Ghizzoni L,Cesari S,Cremonini G．et al．Prenatal and early postnatal treatment of congenital adrenal hyperplasia．Endocr Dev,2007:11158-11169．

[31]Eugster EA,Dimeglio LA,Wright JC,et al．Height outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency:a meta-analysis．J Pediatr,2001,138(1):26-32．

[32]杜紅偉,葉軍,韓連書,等．先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并中樞性性早熟臨床分析．臨床兒科雜志,2006,24(3):207-209．

[33]Stikkelbroeck NM,van hof-Grootenboer BA,Hermus AR,et al．Growth inhibition by glucocorticoid treatment in salt wasting 21-hydroxylase deficiency:in early infancy and(pre)puberty．J Clin Endocrinol Metab,2003,88(8):3525-3530．

[34]田玉梅,葉軍,韓連書,等．不同初治年齡對先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒發(fā)育的影響．中國實用兒科學雜志,2006,21:272-273．

[35]Karen LS,Maria GV,Ian M,et al．Treatment with growth hormone and luteinizing hormone releasing hormone analog improves final adult height in children with congenital adrenal hyperplasia．The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2005,90(6):3318-3325．

[36]Lo JC,Schwitzgebel VM,Trrell JB,et al．Normal female infants born of mothers with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency．J Clin Endocrinol Metab,1999,84:990-936．

第六節(jié)　腎上腺意外瘤

腎上腺是人體重要的內(nèi)分泌器官,能分泌多種內(nèi)分泌激素,其中不少激素與血壓有關(guān),是繼發(fā)性高血壓的重要病因。腎上腺疾病種類多,病因復雜,發(fā)病機制各不相同,對有些疾病的診斷仍有一定困難。近年來由于生化檢測技術(shù)的不斷發(fā)展,影像學檢查的廣泛應(yīng)用,以及手術(shù)例數(shù)的逐年增多,對腎上腺疾病的認識有了明顯的提高。我院腎上腺手術(shù)例數(shù)近年來明顯增加。我院曾對282例腎上腺手術(shù)做了臨床和病理分析,對比了術(shù)前和術(shù)后的診斷,發(fā)現(xiàn)術(shù)前診斷和術(shù)后病理診斷的符合率僅為65.2%,其中大部分為有內(nèi)分泌功能的腫瘤。說明對一些罕見、無內(nèi)分泌功能表現(xiàn)的腎上腺疾病的術(shù)前診斷仍然是相當困難的。腎上腺意外瘤顧名思義是指因腎上腺以外的疾病或查體時行影像學檢查而發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫物。意外瘤的定義不包括那些為了腫瘤分期而進行影像學檢查時所發(fā)現(xiàn)的腫瘤。超聲、CT和MRI檢查技術(shù)的廣泛應(yīng)用使我們更多地了解了腎上腺意外瘤,我院分析了98例腎上腺意外瘤的病理結(jié)果,大多數(shù)為無內(nèi)分泌功能的腎上腺病變,但惡性病變占到了18.4%,無創(chuàng)傷性影像學檢查對腎上腺病變的檢出具有重要價值,為早期手術(shù)治療腎上腺惡性病變提供了可能。隨著無創(chuàng)、高分辨影像技術(shù)的運用,無癥狀腎上腺占位的發(fā)現(xiàn)呈增加趨勢。使用超聲在健康人群普查為0.1%,在非內(nèi)分泌疾病主訴的患者為0.42%,CT發(fā)現(xiàn)占0.35%～4.4%,腎上腺活檢占1.4%～5.5%。根據(jù)尸檢研究結(jié)果,腎上腺占位是人類最普遍的腫瘤,尸檢發(fā)現(xiàn),在50歲以上的人腎上腺占位的發(fā)生率超過3%。大多數(shù)腎上腺腫瘤為良性,但1∶4000為惡性。腎上腺意外瘤大多數(shù)為無功能性,約占70%,而經(jīng)功能評價,其中大約10%有亞臨床庫欣綜合征。臨床上處理腎上腺意外瘤的重點是鑒別:良性還是惡性,有無內(nèi)分泌功能,腎上腺意外瘤的病因、發(fā)病率、自然病史,如何臨床判定腎上腺意外瘤,如何選擇處理腎上腺意外瘤的手術(shù)或非手術(shù)指征。如何選擇適當?shù)氖中g(shù)方法,每種處理方法后如何隨訪,如何進行進一步研究以指導臨床實踐?

一、主要病因、病理

腎上腺意外瘤原因可以分為良性和惡性來源的組織,包括腺瘤、嗜鉻細胞瘤、髓脂瘤、神經(jīng)節(jié)細胞瘤、腎上腺囊腫、血腫、惡性包括腎上腺皮質(zhì)腺癌、轉(zhuǎn)移移癌及其他少見原因。對無功能腎上腺占位隨訪發(fā)現(xiàn),25%出現(xiàn)體積增大,近20%的患者出現(xiàn)激素分泌過多,3cm以上的占位比較小者更易發(fā)生高功能的情況,大多數(shù)研究都顯示小的無功能占位(＜3cm)轉(zhuǎn)變?yōu)橛泄δ苣[瘤的發(fā)生率很低。

二、分類

根據(jù)臨床病史和體格檢查。

無病史或體檢發(fā)現(xiàn)提示腎上腺功能失常或占位,而影像檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺意外瘤。

發(fā)現(xiàn)的原因包括非特異性腹痛(29%)、體檢(21%)、肝膽區(qū)影像學(12%)、腹部手術(shù)后隨訪(11%)、腰痛(7%)、腎臟病變(5%)。有特異影像學特點的腎上腺占位包括髓脂瘤,為腎上腺皮質(zhì)良性占位,由成熟脂肪細胞和造血組織構(gòu)成,盡管大多數(shù)無內(nèi)分泌功能,個別報道有高功能。

CT顯示低密度,不均質(zhì)。MRI顯示T 1脂肪成分為高信號,在T 2為中等信號。

無癥狀髓脂瘤保守治療。腎上腺囊腫:較少見、通常為單側(cè),女性多見。45%為內(nèi)皮囊腫,40%為假囊腫,來源于上皮組織和寄生蟲性少見。CT檢查為光滑、圓形、低密度占位,有薄壁的囊性占位,復雜的囊腫需要活檢或手術(shù)以除外惡性。腎上腺出血:可為自發(fā)性、外傷性或使用抗凝藥物后導致,CT顯示單側(cè)或雙側(cè)、起初為高密度、在隨訪中可觀察到密度的逐漸降低和吸收的占位,MRI顯示由于血紅蛋白的分解表現(xiàn)為急性至慢性期的演變。急性期:T 1和T 2信號降低。亞急性:T1高信號。慢性期:T1和T2低信號。超聲:無回聲占位可壓迫腎上極。

三、臨床表現(xiàn)和診斷

除了病史和影像學檢查外,要進行內(nèi)分泌功能的篩選和評價。因為腎上腺意外瘤可能具有激素活性。常見的有功能腺瘤包括皮質(zhì)醇增多癥、醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤等,如果腎上腺功能低下也需要進一步明確診斷。激素測定包括腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)激素的基礎(chǔ)值和功能試驗。腎上腺意外瘤內(nèi)分泌功能的最適用和最經(jīng)濟的評價無統(tǒng)一的認識。

根據(jù)有無內(nèi)分泌功能分為高功能性和無功能性。根據(jù)腫瘤性質(zhì)分為良性和惡性。

1.無高分泌功能的腎上腺腫瘤　無高分泌功能的良性腎上腺腺瘤最常見,患病率為1.05%～32%。此類病人臨床和實驗室檢查均無某種激素分泌增多的表現(xiàn),僅是由于其他原因行腹部CT或其他影像學檢查而發(fā)現(xiàn)腎上腺腫瘤,其男、女性別無顯著差異,30歲以下不常見,但患病率隨著年齡增長而增加。

2.高分泌功能的腎上腺腫瘤　高功能的腎上腺腫瘤主要分泌皮質(zhì)醇、雄激素、雌激素、鹽皮質(zhì)激素或兒茶酚胺。一般從病史、查體、血液生化檢查及激素測定可予以直接診斷,如庫欣綜合征,臨床上可有典型的特殊面容和體型,即向心性肥胖、滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、痤瘡、血漿總皮質(zhì)醇或尿游離皮質(zhì)醇水平增高。原發(fā)性醛固酮增多癥可有高血壓、低血鉀、堿中毒、夜尿增多等癥狀,激素測定顯示高醛固酮、低腎素、正常皮質(zhì)醇水平,嗜鉻細胞瘤病人可有發(fā)作性或持續(xù)性血壓升高,伴有頭痛、心悸、多汗三聯(lián)癥及其他代謝增高的表現(xiàn),實驗室檢查可有血、尿兒茶酚胺濃度和(或)代謝產(chǎn)物排泄增多;如為分泌雄激素或雌激素的腫瘤,則可有相應(yīng)的性征異常,由于去氫表雄酮水平是反映腎上腺雄激素是否增多的標志,同樣也是腎上腺皮質(zhì)癌的標志,因此,在所有腎上腺意外瘤病人中均應(yīng)進行測定。

3.寂靜型高分泌功能的腎上腺腫瘤　需要注意的是,在臨床表現(xiàn)上無癥狀的寂靜型高分泌功能腎上腺腫瘤,包括皮質(zhì)醇分泌瘤、醛固酮分泌瘤及嗜鉻細胞瘤。有的皮質(zhì)醇分泌瘤病人的血漿皮質(zhì)醇水平增高,為亞臨床庫欣綜合征,其自主分泌糖皮質(zhì)激素,無特異性癥狀或體征,占腎上腺意外瘤的8%,＜1cm的占位不必篩選亞臨床庫欣綜合征,因為高皮質(zhì)醇很少。亞臨床庫欣綜合征的皮質(zhì)功能異常包括晝夜節(jié)律的消失,午夜一片法中不被1mg地塞米松抑制。24h游離皮質(zhì)醇(UFC)增高,ACTH降低。亞臨床庫欣綜合征進展至顯性庫欣綜合征者很少。

有的醛固酮分泌瘤病人血壓增高但無低血鉀,由于限鈉可導致鉀排泄減少,如給上述血鉀正常的原醛癥病人每天飲食鈉攝入增加10～12g氯化鈉,則3～7d后可誘發(fā)低鉀血癥,而減少10%的假陰性結(jié)果。而對自發(fā)性、容易誘發(fā)或由利尿藥引起的低血鉀病人則應(yīng)進一步檢查有無原發(fā)性鹽皮質(zhì)激素分泌增多。對已服用降壓藥的病人,則應(yīng)停藥一段時間后(螺內(nèi)酯及雌激素需停藥6周,利尿藥需停藥4周,抗高血壓的交感抑制藥需停藥1～2周)測定血漿醛固酮和腎素活性水平,以避免藥物的干擾作用。由于血漿醛固酮水平與腎素活性比值(ARR)的廣泛應(yīng)用,越來越多的早期患者被檢出,也因此認識到低鉀血癥不是原發(fā)性醛固酮增多癥的常見表現(xiàn)。在分型上,隨著對糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥(GRA)發(fā)病原因的認識,基因檢測成為可能。GRA是由于11β2-羥化酶基因的5′端調(diào)控序列和醛固酮合成酶基因的編碼序列融合形成嵌合基因,其產(chǎn)物具有醛固酮合成酶活性,但基因表達受ACTH而不受血管緊張素Ⅱ的調(diào)控,因此地塞米松治療有效。開展腎上腺靜脈取血測定激素水平,進一步提高了對于醛固酮瘤和特發(fā)性醛固酮增多癥的鑒別能力。近年來開展的直接檢測血漿腎素濃度可以避免腎素活性測定過程中多種因素的干擾,如不需立即冰浴,不受血管緊張素原水平的影響等,初步報道穩(wěn)定性高,敏感性和特異性分別達84%和100%,有望取代目前的血漿腎素活性測定。盡管ARR的檢測缺乏標準化,仍然是篩選原發(fā)性醛固酮增多癥的實用指標,多數(shù)實驗室報道的敏感性和特異性均在75%～80%。在多次的ARR超過切點值之后,通過確診試驗和影像學檢查加以確診并進行分型,從而指導治療,已是目前公認的診斷程序。

盡管嗜鉻細胞瘤占腎上腺意外瘤的1.5%～11%,76%的嗜鉻細胞瘤為臨床靜息性,為避免手術(shù)或活檢時的高血壓危象,必須警惕,對意外發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫瘤首先做有關(guān)嗜鉻細胞瘤的定性診斷,測定尿兒茶酚胺和(或)VMA進行初篩,必要時可在備好搶救措施的情況下行藥物激發(fā)或抑制試驗,以明確診斷。近年來應(yīng)用131 I-MIBG(131 I-間碘芐胍)或111 In-octreotide(奧曲肽)核素顯像對于嗜鉻細胞瘤的定性及定位有較大的診斷價值,并可用于寂靜型嗜鉻細胞瘤的診斷,對血壓及兒茶酚胺測定正常的腎上腺意外瘤,在有條件的情況下,應(yīng)行全身131 I-MIBG核素顯像檢查。對腫瘤131 I-MIBG顯像陽性者,盡管測定其血、尿兒茶酚胺及血壓均正常,但仍按嗜鉻細胞瘤服用α受體阻滯藥行術(shù)前準備,并按嗜鉻細胞瘤進行手術(shù)。

4.良性與惡性腎上腺腺瘤　在腎上腺意外瘤中,最常見的原因是良性腎上腺腺瘤,其次為惡性腫瘤至腎上腺的轉(zhuǎn)移瘤,如肺、乳腺、腸、胃、腎等部位腫瘤及黑色素瘤、淋巴瘤等的轉(zhuǎn)移瘤。有的病人首先發(fā)現(xiàn)的是腎上腺意外轉(zhuǎn)移瘤而不知道腎上腺外的原發(fā)病灶,而在尸檢中發(fā)現(xiàn)8%～38%的腎上腺外惡性腫瘤病人有腎上腺轉(zhuǎn)移瘤。也有文獻報道,在確診的原發(fā)于腎上腺外的惡性腫瘤病例中,其腎上腺病變?yōu)閻盒哉哒?2%～73%,而良性病變占27%～68%。占位的大小和形態(tài)有助于區(qū)分良、惡性,一般來說,腎上腺腫瘤越大,惡性程度越高。在一組報道中,腎上腺瘤直徑≤3cm者,其惡性腫瘤發(fā)生率為0%～50%;而直徑≥3cm者,其惡性腫瘤發(fā)生率為43%～100%;直徑≥6cm者,85%的腫瘤為惡性。在增強CT,質(zhì)地均勻、邊界規(guī)則,低于10Hu支持良性,MRI的T 2加權(quán)像,良性腺瘤的信號強度與肝臟近似。必要時可行超聲引導下的細針穿刺活檢。術(shù)中要預(yù)防嗜鉻細胞瘤的發(fā)作。

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)癌較罕見,每年在意外瘤中發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)為1/160萬～1/45萬。非激素高分泌的皮質(zhì)癌一般多見于老年男性病人中,如原發(fā)腫瘤直徑在5cm以下,手術(shù)切除后的長期生存率較高。

四、腎上腺意外瘤的處理

1.手術(shù)治療:適用于高功能和(或)惡性腎上腺腫瘤　對于高功能占位以及臨床靜止狀態(tài)的醛固酮瘤和嗜鉻細胞瘤,應(yīng)該首選手術(shù),無臨床癥狀的皮質(zhì)醇增多癥仍在爭議,根據(jù)有無皮質(zhì)醇分泌過多、高血壓、肥胖、糖尿病或IGT、骨質(zhì)疏松等的程度決定是否手術(shù)治療。在無功能腎上腺占位,需區(qū)分良、惡性,考慮因素包括大小、影像學特點、生長速度、脂肪含量。除了內(nèi)分泌功能,占位的大小也是決定是否進一步檢測的主要標準:腎上腺癌較良性占位大(90%＞6cm),通常占位直徑＞3cm建議手術(shù)切除,而影像學提示良性的特征包括體積小、圓滑規(guī)則的形狀、質(zhì)地均勻,CT為低密度,增強后低密度有提高,MRI T2加權(quán)低信號,脂質(zhì)含量高。影像學提示惡性的特征為體積大(＞5cm)、外形不規(guī)則、邊界厚,CT示高密度而造影劑后不均勻強化,MRI T 2加權(quán)為高信號,脂質(zhì)含量高、增長快。其他因素包括腫瘤大小,隨著體積增大惡性的可能性增加,在4cm切點,惡性/良性比約8∶1,因此建議切除所有＞3cm,或＞5cm的腫瘤。隨著年齡增長腎上腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率增加,提示血管的重新分布可能是發(fā)病機制,因此,腎上腺占位在老年人比年輕人惡性的危險性低。建議年齡在50歲以下的患者,如腎上腺占位的直徑＞3cm,則行腎上腺切除。其優(yōu)點為手術(shù)的風險低、避免可能為惡性和亞臨床高功能占位的危險、避免長期隨訪。

手術(shù)方式的選擇:可以選擇傳統(tǒng)開放式手術(shù)和腹腔鏡手術(shù),如經(jīng)腹、腹膜后。

2.隨訪　無功能、良性的腎上腺占位應(yīng)進行隨訪檢查,監(jiān)測腫瘤大小和是否產(chǎn)生過多激素,25%發(fā)生腫瘤增大,20%出現(xiàn)高功能表現(xiàn),但在＜3cm則否,皮質(zhì)醇增多最常見,在2/3發(fā)生顯性或亞臨床性,長期隨訪中發(fā)生高兒茶酚胺或醛固酮的情況很少,可監(jiān)測午夜一片法和尿兒茶酚胺結(jié)果。

存在的爭論在于如何選擇最適當?shù)膬?nèi)分泌和形態(tài)學檢查及進行檢查的間隔。通常建議間隔3～4個月或在最初診斷后3個月進行影像學復查,有關(guān)腎上腺意外瘤的自然病程和該病變衍變?yōu)楦吖δ芑驉盒缘奈ｋU性正在進行評價。長期隨訪腎上腺意外瘤的研究很少,據(jù)報道大多數(shù)診斷時歸類為良性和無功能性的占位隨后的內(nèi)分泌和形態(tài)學無變化,但是在一些病例發(fā)生腎上腺高功能和(或)占位增大,分別為0～16%和0～11%,但有報道亞臨床高皮質(zhì)醇血癥的患者中50%自發(fā)性內(nèi)分泌功能正常。

一些在隨訪過程中激素水平無變化,而在一些患者,內(nèi)分泌高功能如高皮質(zhì)醇血癥或高兒茶酚胺可表現(xiàn)為明顯臨床癥狀。長期隨訪中惡變的可能性小,腎上腺占位的增大,或者在對側(cè)腎上腺出現(xiàn)另一個占位則提示惡變,腎上腺意外瘤的長期研究,64例(34～79歲),隨訪12～120個月(中位數(shù)25.5個月),最初的CT在52例為單側(cè),13例為雙側(cè)2.5±0.1cm(1.0～4.0cm)12例有亞臨床庫欣,41例有輕度激素的異常,11例內(nèi)分泌功能正常。結(jié)果顯示,在13例增大≥1cm,18例發(fā)生內(nèi)分泌改變。

3.亞臨床庫欣綜合征　主要特點為腎上腺意外瘤＋無特異的體征和癥狀＋腎上腺自主分泌皮質(zhì)醇。其發(fā)病率為79/10萬,明顯高于經(jīng)典的庫欣綜合征。根據(jù)皮質(zhì)醇分泌量的多少,臨床表現(xiàn)譜可從輕度皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂到在一側(cè)腎上腺切除后出現(xiàn)對側(cè)腎上腺完全萎縮伴腎上腺功能持久性低下。亞臨床庫欣綜合征缺乏經(jīng)典的表現(xiàn),但在肥胖、高血壓和2型糖尿病中患病率高。初篩及檢查:因明確為腎上腺分泌皮質(zhì)醇的病變,建議做大劑量短程地塞米松抑制試驗(午夜一片法,用3mg,而不是1mg),如＞80nmol/L,進一步做試驗,包括大劑量地塞米松抑制試驗、CRH試驗和測定晝夜節(jié)律皮質(zhì)醇水平。UFC價值小,因為在后期才升高。對CRH反應(yīng)低,ACTH上升少的患者術(shù)后常出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下,在圍術(shù)期和術(shù)后需做替代治療。亞臨床庫欣綜合征的實驗室診斷:①UFC升高;②血皮質(zhì)醇升高;③ACTH,皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂;④上述3條中有1條＋小劑量地塞米松抑制試驗異常。亞臨床庫欣病是否需手術(shù)治療存在爭議。目前建議:＜50歲,ACTH水平明顯低下,近期體重增加,明顯肥胖、高血壓、糖尿病和骨質(zhì)疏松者做手術(shù)治療。如無明顯癥狀,ACTH水平正常,＞75歲者建議暫不手術(shù)。

五、防治及進展

需開展新的研究工作以指導實踐,需解決問題包括自然病史,能否確定腎上腺皮質(zhì)癌的高危人群,需監(jiān)測多久以排除有發(fā)生腎上腺皮質(zhì)癌和高功能腺瘤的危險,腎上腺意外瘤的最佳隨訪策略。擬開展的研究工作包括確定不同手術(shù)前后的危險和益處的研究,在存在腎上腺意外瘤的患者生理和精神的影響和生活質(zhì)量的研究,手術(shù)切除對慢性疾病,如肥胖、糖尿病、骨質(zhì)疏松、高血壓及心理狀態(tài)的影響,有關(guān)亞臨床庫欣綜合征的前瞻性研究包括診斷試驗、相關(guān)的發(fā)病率及治療的益處,確定腎上腺癌的敏感和特異的指標。

(李　劍)

參考文獻

[1]廖二元,莫朝暉主編．內(nèi)分泌學．2版．北京:人民衛(wèi)生出版社,2007．

[2]巴建明,席文琪,陸菊明,等．ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生癥7例報告并文獻復習．解放軍醫(yī)學雜志,2007,32(3):245-247．

[3]Guignat L,Bertherat J．The diagnosis of Cushing′s syndrome:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline:commentary from a European perspective．Eur J Endocrinol,2010,163(1):9-13．

[4]Nieman LK,Biller BM,Findling JW,et al．The diagnosis of Cushing′s syndrome:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline．J Clin Endocrinol Metab,2008,93(5):1526-1540．

[5]Newell-Price J．Diagnosis/differential diagnosis of Cushing′s syndrome:a review of best practice．Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2009,23 Suppl 1:S5-S14．

[6]Murakami H,Nigawara T,Sakihara S,et al．The frequency of type 2 diabetic patients who meet the endocrinological screening criteria of subclinical Cushing′s disease．Endocr J,2010,57(3):267-272．

[7]Nieman LK,Biller BM,Findling JW,et al．The diagnosis of Cushing′s syndrome:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline．J Clin Endocrinol Metab,2008,93(5):1526-1540．

[8]高明,谷偉軍,鄒效漫,等．小劑量地塞米松抑制試驗對庫欣綜合征診斷價值探討．軍醫(yī)進修學院學報,2012,33(6):577-580．

[9]Milliez P,Girerd X,Plouin PF,et al．Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism．J Am Coll Cardiol,2005,45(8):1243-1248．

[10]吳景程,湯正義,張煒,等．原發(fā)性醛固酮增多癥患者心血管和腎功能指標的改變．上海交通大學學報(醫(yī)學版),2006,26:48-50．

[11]Funder JW,Carey RM,Fardella C,et al．Case detection,diagnosis,and treatment of patients with primary aldosteronism:an endocrine society clinical practice guideline．Clin Endocrinol M etab,2008,93(9):3266-3281．

[12]Schwartz GL,Turner ST．Screening for primary aldosteronism in essential hypertension:diagnostic accuracy of the ratio of plasma aldosterone concentration to plasma renin activity．Clin Chem,2005,51:386-394．

[13]Mulatero P,Stowasser M,Loh KC,et al．Increased diagnosis of primary aldosteronism,including surgically correctable forms,in centers from five continents．J Clin Endocrinol Metab,2004,89(3):1045-1050．

[14]William F,Young Jr．Primary aldosteronism,In Kronenberg ed:Williams Textbook of Endocrinology,11th ed．Saunders,2008．

[15]Mc Mahon GT,Dluhy RG．Glucocorticoid-remediable aldosteronism．Cardiol Rev,2004,12:44-48．

[16]Schirpenbach C．Seiler L,Maser-Gluth C,et al．Confirmatory testing in normalkalaemic primary aldosteronism:the value of the saline infusion test and urinary aldosterone metabolites．Euro J Endocrinol,2006,154:865-873．

[17]Stowasser M,Gordon RD,Primary aldosteronismcareful investigation is essential and rewarding．Mol Cell Endocrinol,2004,217:33-39．

[18]Young WF,Stanson AW,Thompson GB,et al:Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism．Surgery,2004,136:1227-1235．

[19]張煒,湯正義,王衛(wèi)慶,等．腎上腺靜脈采血在原發(fā)性醛固酮增多癥分型診斷中的應(yīng)用．中華內(nèi)分泌代謝雜志,2006,22(5):411-413．

[20]Daunt N．Adrenal vein sampling:how to make it quick,easy,and successful．Radiographics,2005,25(suppl 1):S143-S158．

[21]Assalia A,Gagner M．Laparoscopic adrenalectomy．Br J Surg,2004,91:1259-1274．

[22]Gonzalez R,Smith CD,McClusky 3rd DA,et al．Laparoscopic approach reduces likelihood of perioperative complications in patients undergoing adrenalectomy．Am Surg,2004,70:668-674．

[23]Sica DA．Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis．Heart Fail Rev,2005,10:23-29．

[24]Stowasser M,Sharman J,Leano R,et al．Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I．J Clin Endocrinol Metab,2005,90:5070-5076．

[25]Katayama Y,Takata N,Tamura T,et al．A case of primary aldosteronism due to unilateral adrenal hyperplasia．Hypertens Res,2005,28:379-384．

[26]程時武,陸菊明．嗜鉻細胞瘤的診療進展．臨床內(nèi)科雜志,2006,23:160-163．

[27]Nieman LK．Approach to the patient with an adrenal incidentaloma．J Clin Endocrinol Metab,2010,95:28．4106-4113．

[28]Waguespack SG,Rich T,Grubbs E,et al．A current review of the etiology,diagnosis,and treatment of pediatric pheochromocytoma and paraganglioma．J Clin Endocrinol Metab,2010,95:2023-2037．

[29]王養(yǎng)民,趙志強,王楠,等．異位嗜鉻細胞瘤的診斷和治療．現(xiàn)代泌尿外科雜志,2010,15:96-98．

[30]Ilias I,Pacak K．Diagnosis,localization and treatment of pheochromocytoma in MEN 2 syndrome．Endocr Regul,2009,43:89-93．

[31]席文琪,楊國慶,母義明,等．149例嗜鉻細胞瘤回顧性分析．內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志,2007,39:676-679．

[32]寧光．重視嗜鉻細胞瘤臨床規(guī)范,提高診治和研究水平．上海醫(yī)學,2009,32:89．

[33]王衛(wèi)慶．嗜鉻細胞瘤的臨床診治規(guī)范進展．上海醫(yī)學,2009,32:90-91．

[34]張迎強,陳黎波,李方,等．131 I-MIBG顯像診斷嗜鉻細胞瘤．中國醫(yī)學影像技術(shù),2009,25:1283-1285．

[35]Grünwald F,Ezziddin S．131I-metaiodobenzylguanidine therapy of neuroblastoma and other neuroendocrine tumors．Semin Nucl Med,2010,40:153-163．

[36]Joynt KE,Moslehi JJ,Baughman KL．Paragangliomas:etiology,presentation,and management．Cardiol Rev,2009,17:159-164．

[37]Havekes B,King K,Lai EW,et al．New imaging approaches to phaeochromocytomas and paragangliomas．Clin Endocrinol(Oxf),2010,72:137-145．

[38]趙艷榮,郭清華,陸菊明,等．腎上腺外的異位嗜鉻細胞瘤-頸靜脈球瘤1例．中國實用內(nèi)科雜志,2005,25:630．

[39]蘇颋為,祝宇,孫福康,等．甲磺酸多沙唑嗪控釋片與酚芐明在嗜鉻細胞瘤手術(shù)前準備及圍術(shù)期血壓控制效果．上海醫(yī)學,2009,32:105-107．

[40]袁文祺,王衛(wèi)慶,寧光．惡性嗜鉻細胞瘤的非手術(shù)治療進展．國際內(nèi)分泌代謝雜志,2008,28:270-272．

[41]宋剛,周利群,蔡林,等．腹腔鏡切除5～10cm腎上腺嗜鉻細胞瘤的安全性分析．中華外科雜志,2008,46:1245-248．

[42]彭杰,張輝,強萬明,等．異位嗜鉻細胞瘤26例診治分析．中華外科雜志,2007,45:1582-1583．

[43]Brown MJ,Grossman AB,Bornstein SR．Pheochromocytoma．Horm Metab Res,2009,41:655-657．

[44]Coleman RE,Stubbs JB,Barrett JA,et al．Radiation dosimetry,pharmacokinetics,and safety of ultratrace Iobenguane 131 I in patients with malignant pheochromocytoma/paraganglioma or metastatic carcinoid．Cancer Biother Radiopharm,2009,24:469-475．

[45]龍清云,周云峰,劉駿方,等．惡性嗜鉻細胞瘤術(shù)后復發(fā)患者的動脈栓塞化療．中華泌尿外科雜志,2009,30:400．

[46]Golden SH,Robinson KA,Saldanha I,et al．Clinical review:Prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States:a comprehensive review．J Clin Endocrinol Metab,2009,94:1853-1878．

[47]Bratland E,Husebye ES．Cellular immunity and immunopathology in autoimmune Addison′s disease．Mol Cell Endocrinol,2011,10,336(1-2):180-190．

[48]Betterle C,Morlin L．Autoimmune Addison′s Disease．Endocr Dev,2011,20:161-172．

[49]Connor A,Care S,Taylor J．Addison′s disease presenting with acute kidney injury．Clin Med,2010,10(5):515-516．

[50]Leelarathna L,Breen L,Powrie JK,et al．Co-morbidities,management and clinical outcome of auto-immune Addison′s disease．Endocrine．2010,38(1):113-117．

[51]Van der Kamp HJ,Wit JM．Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia．Eur J Endocrinol,2004,151(suppl3):71-75．

[52]吳志軍,朱云霞,陳道楨．無錫地區(qū)新生兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的發(fā)病情況探討．中國優(yōu)生與遺傳雜志,2006,14(10):72．

[53]Forest MG．Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency．Hum Reprod Update,2004,10(6):469-485．

[54]Nimkam S,New MI．Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency．Nat clin Pract Endocrinol Metab,2007,3(5):405-413．

[55]Saada J,Grebilel AG,Aubry MC,et al．Sonography in prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplesia．Prenat Diagn,2004,24(8):1627-1630．

[56]Van der Kamp HJ,Oudshoorn CGM,Elvers BH,et al．Cutoff levels of 17-hydroxyprogesterone in neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia should be based on gestational age rather than on birth weight．Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2005,90(7):3904-3907．

[57]Matern D,Tortorelli S,Oglesbee D et al．Reduction of the false-positive rate in newborn screening by implementation of MS/MS-based second-tier tests:the Mayo Clinic experience(2004－2007),Journal of Inherited Metabolic Disease,2007(30):585-592．

[58]Sartorato P,Zulian E,Benedini S,et al．Cardiovascular risk factors and ultrasound evaluation of intima media thickness at common carotids,carotid bulbs,femoral and abdominal aorta arteries in patients with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency．J Clin Endocrinol Metab,2007,92(3):1015-1018．

[59]Ghizzoni L,Cesari S,Cremonini G,et al．Prenatal and early postnatal treatment of congenital adrenal hyperplasia．Endocr Dev,2007:11158-11169．

[60]杜紅偉,葉軍,韓連書,等．先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并中樞性性早熟臨床分析,臨床兒科雜志,2006,24(3):207-209．

[61]田玉梅,葉軍,韓連書,等．不同初治年齡對先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒發(fā)育的影響．中國實用兒科學雜志,2006,21:272-273．

[62]Karen LS,Maria GV,Ian M,et al．Treatment with growth hormone and luteinizing hormone releasing hormone analog improves final adult height in children with congenital adrenal hyperplasia．The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2005,90(6):3318-3325．

[63]Young WF Jr．Clinical p ractice1 The incidentally discovered adrenalmass．N Engl J Med,2007,356(6):6012-6101．

[64]Abiven G,Coste J,Groussin L,et al．Clinical and bioclinical features in the prognosis of adrenocortical cancer:poor outcome of cortisol2secreting tumors from a series of 202 consecutive patients．J Clin Endocrinol Metab,2006,91(7):26502-26551．

[65]Szolar DH,Korobkin M,Reittner P,et al．Adrenocortical carcinomas and adrenal pheochromocytomas:mass and enhancement loss evaluation at delayed contrast enhanced CT．Radiology,2005,234(2):4792-4851．

[66]Eisenhofer G,Bornstein SR,Brouwers FM,et al．Malignant pheochromocytoma:current status and initiatives for future progress1 Endocrine Related Cancer,2004,11(3):4232-4361．

[67]Rossi GP,Bernini G,Caliumi C,et al．A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive pateints1 J Am Coll Cardiol,2006,48(11):22932-23001．

[68]Mulatero P,Stowasser M,Loh KC,et al．Increased diagnosis of primary aldosteronism,including surgically correctable forms,in centers from five continents．J Clin Endocrino Metab,2004,89(3):10452-10501．

[69]陶文玉,楊國慶,陸菊明．腎上腺意外瘤69例臨床分析,臨床內(nèi)科雜志,2005,42(8):550-551．

[70]胡曉強,李全民,李小鳳,等．282例腎上腺病變臨床分析,醫(yī)學臨床研究,2007,43(12):2168-2169．

[71]Berland LL,Silverman SG,Gore RM,et al．Managing incidental findings on abdominal CT:white paper of the ACR incidental findings committee．J Am Coll Radiol,2010;77(10):754-773．

[72]Nieman LK．Approach to the patient with an adrenal incidentaloma．J Clin Endocrinol Metab,2010,95(9):4106-4113．

[74]O′Neill CJ,Spence A,Logan B,et al．Adrenal incidentalomas:risk of adrenocortical carcinoma and clinical outcomes．J Surg Oncol,2010,102(5):450-453．

[75]Peppa M,Karamitopoulou E,Nikolopoulos P,et al．Large adrenal oncocytoma with uncertain malignant potential:case report and review of literature．Endocr Pract,2010,16(4):641-645．

[76]Comlekci A,Yener S,Ertilav S,et al．Adrenal incidentaloma,clinical,metabolic follow-up aspects:single centre experience．Endocrine,2010,37(1):40-46．

[77]Chiodini I,Morelli V,Masserini B,et al．Bone mineral density,prevalence of vertebral fractures,and bone quality in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism:an I-talian multicenter study．J Clin Endocrinol Metab,2009,94(9):3207-3214．

[78]Yener S,Ertilav S,Secil M,et al．Prospective evaluation of tumor size and hormonal status in adrenal incidentalomas．J Endocrinol Invest,2010,33(1):32-36．