盡管內(nèi)分泌腺在人體分布廣泛,但在一定情況下,多個(gè)內(nèi)分泌腺在疾病的發(fā)展過(guò)程中同時(shí)或先后受累。這種多內(nèi)分泌腺異常(polyglandular disorders)的疾病包括多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征和自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征。雖然這兩種疾病臨床并不常見(jiàn),但醫(yī)生應(yīng)對(duì)累及一個(gè)以上內(nèi)分泌腺的疾病有所認(rèn)識(shí),原因:①已知的多內(nèi)分泌腺疾病的形式可以提示臨床醫(yī)師在一種腺體病變得到診斷時(shí)努力尋找其他可能的腺體是否存在異常;②在多內(nèi)分泌腺疾病中處理各個(gè)受累內(nèi)分泌腺病變時(shí)的原則可能與它們獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)治療的原則不同;③由于這些疾病往往以家族發(fā)病為特征,提高對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)有助于進(jìn)行家系篩查。

一、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征

多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征(multiple endocrine neoplasia syndrome,MEN),以往稱為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MEA),然因此組疾病不少受累內(nèi)分泌腺為癌腫或增生,而增生又往往是腫瘤的前奏,故以MEN命名較妥。本病大多已于各內(nèi)分泌腺疾病中述及,故本章就MEN的共性問(wèn)題進(jìn)行討論。

(一)病因與分型

MEN為基因缺陷導(dǎo)致的罕見(jiàn)遺傳性疾病,均呈家族性聚集,而且兩型基因外顯率均很高,因此遺傳方式為常染色體顯性遺傳。MEN主要分兩型:①M(fèi)EN-1型,又稱Wermer綜合征,近已闡明緣于第11對(duì)染色體q13抑癌基因缺失或突變;②MEN-II型,又稱Sipple綜合征。

雖然兩型MEN的致病基因和臨床表型不同,它們有以下共性:①受累內(nèi)分泌腺大多起源于外胚層的神經(jīng)嵴,屬APUD細(xì)胞系統(tǒng),可以分泌多種肽類激素和胺類激素等生物活性物質(zhì);②表型極不均一,臨床診斷非常困難;③均為常染色體顯性遺傳,并已克隆出致病基因;④腫瘤往往從增生衍變?yōu)橄倭?癌);⑤兩型MEN中累及的內(nèi)分泌腺腫瘤大多需要手術(shù)治療。

1.MEN-1　1954年Wermer首先報(bào)道,因此有稱Wermers綜合征。國(guó)外報(bào)道的發(fā)病率1/10～10萬(wàn),無(wú)種族發(fā)病傾向。典型MEN-1綜合征主要包括甲狀旁腺、胰島和垂體腫瘤,但表現(xiàn)不均一,甚至有的患者只有一種腫瘤。另外,MEN-1還可以包括其他內(nèi)分泌腺和非內(nèi)分泌組織腫瘤(表19-1)。除典型MEN-1外還可以有頻發(fā)肢端肥大癥的MEN-1家族和家族性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥兩種變異型。MEN-1呈家族性發(fā)病,病因與基因變異有關(guān),但機(jī)制尚未完全闡明。目前認(rèn)為定位在11q13上的MENIN基因突變,其性質(zhì)是抑瘤基因,只有兩個(gè)等位基因同時(shí)突變才會(huì)有臨床MEN-1的表現(xiàn)。在MEN-1中,各種內(nèi)分泌腺和非內(nèi)分泌組織腫瘤的表現(xiàn)大多與散發(fā)的相同名稱腫瘤相同,但也各有特點(diǎn)。

(1)甲狀旁腺腺瘤:甲狀旁腺腺瘤是MEN-1中最常見(jiàn)也往往是最早發(fā)現(xiàn)的內(nèi)分泌腺腫瘤。其區(qū)別于散發(fā)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的特點(diǎn)包括:①發(fā)病年齡在30～40歲,但無(wú)癥狀高血鈣可以早在14歲時(shí)即可發(fā)現(xiàn);②4個(gè)甲狀旁腺均受累;③開(kāi)始是為甲狀旁腺增生,逐漸形成腺瘤;④手術(shù)不全部切除甲狀旁腺容易復(fù)發(fā);⑤甲狀旁腺細(xì)胞增多是多克隆細(xì)胞擴(kuò)增;⑥一般不發(fā)生癌變。建議在血鈣＞3mmol/L和(或)出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)骨和腎的改變時(shí)手術(shù)治療,早期手術(shù)可以降低胃泌素和胃酸的分泌及減弱高鈣刺激垂體和胰腺發(fā)病的作用。但其復(fù)發(fā)率高達(dá)10%～25%,因此有必要對(duì)患者定期隨訪骨密度、肌酐、尿鈣水平。

表19-1　MEN-1可以出現(xiàn)的腫瘤組織和腫瘤名稱

(2)胰島細(xì)胞瘤:80%的患者尸檢時(shí)存在胰腺異常;大部分患者有相應(yīng)的血胃泌素、胰島素、胰多肽、生長(zhǎng)抑素、血管活性腸肽或胰高糖素等水平升高,而胰腺病理則表現(xiàn)為微腺瘤、大腺瘤和增生性病變。在MEN-1中胰島A、B、D、PP細(xì)胞均可以發(fā)生腫瘤,分泌胰多肽和血管活性腸肽的細(xì)胞也可以發(fā)生腫瘤,但以胃泌素瘤最常見(jiàn),胰島素瘤次之。胃泌素瘤1/3發(fā)生在胰島、2/3發(fā)生在十二指腸壁,大多為多灶性,常為惡性,且易發(fā)生肝和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,因此應(yīng)盡早手術(shù)治療,不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移者可以應(yīng)用H 2受體拮抗藥如西咪替丁、質(zhì)子泵抑制藥如奧美拉唑或生長(zhǎng)抑素類似物如奧曲肽治療,但預(yù)后較差,5年生存率只有40%左右。MEN-1中胰島素瘤的臨床癥狀與其他胰島素瘤一致,腫瘤常常比較小且為多灶性,單一病變切除后易復(fù)發(fā),癌變者易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

(3)垂體腫瘤:與散發(fā)性垂體腫瘤病變一樣,可以表現(xiàn)為相應(yīng)垂體激素高分泌癥狀、蝶鞍占位癥狀和垂體功能低下的癥狀。大約50%的MEN-1的病人會(huì)發(fā)生垂體腫瘤,其中泌乳素瘤最常見(jiàn),生長(zhǎng)激素瘤和ACTH瘤相對(duì)少見(jiàn),也可以發(fā)生垂體無(wú)功能瘤。這些腫瘤多為多中心性的,可以為微腺瘤,也可以為大腺瘤,術(shù)后易復(fù)發(fā),但絕大多數(shù)為良性。表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者可以為垂體ACTH瘤,也可以是上消化道分泌ACTH或CRH的類癌,而腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素的腺瘤在MEN-1中極為罕見(jiàn)。肢端肥大癥可以是垂體GH瘤,也可以為胰腺分泌生長(zhǎng)激素釋放激素的胰島腫瘤。在排除異位激素或促激素分泌的非垂體腫瘤后,MEN-1中垂體腫瘤的治療原則與散發(fā)性垂體瘤的治療原則相似。

(4)類癌:在MEN-1綜合征中,類癌可以發(fā)生在胸腺、肺、胃、十二指腸,多為惡性,可以無(wú)癥狀,也可以表現(xiàn)為呼吸道、消化道非特異癥狀,具有分泌活性的類癌,則還表現(xiàn)為相應(yīng)激素的異位分泌綜合征。

(5)MEN-1的診斷:由于組成疾病不同時(shí)出現(xiàn)、無(wú)功能瘤、家族分析困難等原因使得MEN-1的診斷比較困難。臨床主要根據(jù)3種主要內(nèi)分泌腫瘤的癥狀和體征詢問(wèn)病史和進(jìn)行體格檢查,相應(yīng)內(nèi)分泌腫瘤的實(shí)驗(yàn)室功能評(píng)價(jià)。

(6)MEN-1的治療:MEN-1的治療主要根據(jù)患者的內(nèi)分泌腫瘤及腫瘤的特性而選擇適當(dāng)?shù)闹委?總的治療原則是手術(shù)為主,內(nèi)科治療為輔,有時(shí)還可以結(jié)合放療和(或)化療。

2.MEN-2　MEN-2型是1959年由Sipple首次報(bào)道,因此又稱為Sipple綜合征,根據(jù)臨床表型又分為MEN-2A和MEN-2B型。根據(jù)對(duì)MEN-2綜合征多個(gè)家族進(jìn)行連鎖分析,目前已經(jīng)確定MEN-2的突變基因在10號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上,為RET原癌基因,它主要在胚胎神經(jīng)嵴的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)母細(xì)胞中表達(dá),對(duì)神經(jīng)細(xì)胞增殖、分化和腎的生成起作用。有些研究表明,RET基因變異與臨床表型之間存在相關(guān)關(guān)系,但其引起MEN-2綜合征的確切機(jī)制尚不清楚。

MEN-2A和MEN-2B兩者均有甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細(xì)胞瘤,這兩種腫瘤的臨床表現(xiàn)相同(表19-2)。與MEN-2A不同的是,MEN-2B型具有以下特點(diǎn):①無(wú)甲狀旁腺異常;②軀體與組織發(fā)育異常,特征性的面容(舌的神經(jīng)瘤、唇突起),弓形足,漏斗胸,馬方綜合征體形(高、瘦長(zhǎng)、肢體不成比例的長(zhǎng));③唇、頰黏膜、舌部神經(jīng)瘤,腸道節(jié)神經(jīng)瘤,皮膚神經(jīng)纖維瘤,角膜神經(jīng)增厚;④腸蠕動(dòng)功能紊亂(腹瀉或便秘);⑤發(fā)病年齡小、平均壽命短(30～60歲);⑥散發(fā)病例多見(jiàn),家族中受累少于50%。

(1)甲狀腺髓樣癌:最常見(jiàn),且多為首先出現(xiàn)的腫瘤,甚至有學(xué)者把單一甲狀腺髓樣癌作為MEN-2的變異型,預(yù)后略優(yōu)于非家族性散發(fā)的甲狀腺髓樣癌。在MEN-2型中,甲狀腺髓樣癌的特點(diǎn)包括:①惡性;②來(lái)源于C細(xì)胞,發(fā)病過(guò)程為C細(xì)胞增殖-結(jié)節(jié)樣增生-鏡下MTC-MTC,組織學(xué)上可以見(jiàn)到上述多種病變同時(shí)存在;③雙側(cè)、多灶;④轉(zhuǎn)移至頸、縱隔、肝、骨、肺;⑤分泌多種活性物質(zhì),如POMC、ACTH、TRH、泌乳素、VIP、多巴胺、組胺、P物質(zhì)等;⑥Marker,降鈣素、降鈣素基因相關(guān)肽、生長(zhǎng)抑素、CEA。嗜鉻細(xì)胞瘤多見(jiàn)于MEN-2a型,臨床表現(xiàn)與散發(fā)的嗜鉻細(xì)胞瘤相似,但具有以下特點(diǎn):①雙側(cè)腎上腺受累者居多;②只發(fā)生在腎上腺內(nèi),不發(fā)生在腎上腺髓質(zhì)外;③發(fā)生過(guò)程與甲狀腺髓樣癌相似;④大多為良性,不發(fā)生轉(zhuǎn)移;⑤早期尿VMA可以正常,CA＞VMA。甲狀旁腺大多為增生,少數(shù)為多發(fā)性腺瘤,多見(jiàn)于2a型(10%～25%),而罕見(jiàn)于2b型,與MEN-1型中甲狀旁腺功能亢進(jìn)臨床特征相似,MEN-2a患者在早期MTC手術(shù)后可以不出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。MEN-2b型則常有多發(fā)性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤及馬方綜合征,還可有黏膜神經(jīng)瘤、腸壁神經(jīng)病變引起的巨結(jié)腸、弓形足等病變。

(2)MEN-2的診斷:包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)3種腫瘤常規(guī)的病史詢問(wèn)、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查,如降鈣素、VMA、CA、PTH等的檢測(cè),對(duì)疑診為MEN-2的患者最好進(jìn)行RET基因檢測(cè),對(duì)其家族成員進(jìn)行MEN-2的篩查。MEN-2型一般應(yīng)首先切除可能隨時(shí)會(huì)發(fā)生危象及危及生命的嗜鉻細(xì)胞瘤,因其腎上腺瘤的自然病程最終為雙側(cè)性,因此,即使臨床上發(fā)現(xiàn)為一側(cè)腺瘤,也宜行雙側(cè)腎上腺切除,甲狀腺髓樣癌外顯率高,應(yīng)盡早行手術(shù)切除。對(duì)于確診為MEN-2的患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪,以便觀察腫瘤是否復(fù)發(fā)、發(fā)現(xiàn)新的疾病及判斷療效。

表19-2　MEN-2型臨床亞型

二、自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征(autoimmune polyglandular syndrome,APS)是一個(gè)人在一生中同時(shí)或先后發(fā)生2種或2種以上的自身免疫內(nèi)分泌腺或非內(nèi)分泌腺疾病,其中大多數(shù)器官功能減退,個(gè)別自身免疫疾病為功能亢進(jìn)。APS發(fā)病與遺傳有關(guān),但只有部分病例為家族性。

1926年Schmidt首先描述了以Addison病合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎為特征的雙腺體功能低下的病人,稱為Schmidt綜合征。1980年Nenfeld等將PGAS分為3型:①1型,是指慢性皮膚黏膜白色念珠菌感染,甲狀旁腺功能減退(甲旁減)和Addison病三聯(lián)癥為特征的一組病變;②2型,是指具有Addison病合并自身免疫性甲狀腺疾病和(或)糖尿病(1型)的患者,這類患者一般無(wú)甲旁減和白色念珠菌感染;③3型,是指不具有Addison病,而是自身免疫性甲狀腺疾病合并其他自身免疫性疾病。后來(lái)有作者將不符合以上3型條件的其他多內(nèi)分泌腺自身免疫性疾病歸為APS 4型。但目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)的APS分為兩型。

1.APS-1型　是指慢性皮膚黏膜白色念珠菌感染、甲狀旁腺功能減退(甲旁減)和Addison病三聯(lián)癥為特征的一組病變。1型APS屬于一種常染色體隱性遺傳病,非常少見(jiàn),其患病率很低,據(jù)報(bào)道芬蘭人中為1/25 000。一級(jí)親屬中有31%可發(fā)生一種或幾種內(nèi)分泌腺功能異常,男女發(fā)病率相似。

APS-1型的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚,大多學(xué)者認(rèn)為與自身免疫異常和遺傳學(xué)易感性有關(guān)。關(guān)于自身免疫方面的證據(jù):受累器官慢性炎癥浸潤(rùn)(主要是淋巴細(xì)胞);靶器官組織特異抗原抗體,表面受體分子、細(xì)胞內(nèi)酶、分泌蛋白(如激素)。當(dāng)然在APS-1型中自身抗體的存在并不表明有相應(yīng)器官的功能異常,只能有助于鑒別是自身免疫還是感染/醫(yī)源性內(nèi)分泌腺功能不全。關(guān)于遺傳易感性的證據(jù)主要是認(rèn)為其系常染色體隱性遺傳,易感基因定位于21號(hào)染色體短臂(R257X),21q22.3,1998年有筆者已經(jīng)克隆出APS-1基因,即AIRE(autoimmune regulator)基因,其編碼的AIRE蛋白主要作為轉(zhuǎn)錄激活子發(fā)揮作用,通過(guò)促進(jìn)外源胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞外周組織抗原表達(dá)來(lái)控制自身免疫。

典型的APS-1型具備甲狀旁腺功能減低、Addison病和慢性皮膚黏膜白色念珠菌感染三聯(lián)癥,符合其中任意兩項(xiàng)者即可診斷為APS-1型。上述病變可以同時(shí)出現(xiàn),也可以相距10年甚至數(shù)十年相繼出現(xiàn),有的患者可以有一種內(nèi)分泌病變合并其他非內(nèi)分泌腺自身免疫性疾病,APS-1型大多于兒童期發(fā)病,三主征在20歲以內(nèi)發(fā)生。其他合并疾病可以延遲到50歲出現(xiàn)。APS-1型可發(fā)生其他內(nèi)分泌腺或非內(nèi)分泌腺自身免疫性疾病,如原發(fā)性性腺功能減退(17%)、甲狀腺疾病(11%)、垂體炎、慢性活動(dòng)性肝炎(13%)、營(yíng)養(yǎng)性吸收不良(22%)、惡性貧血(11%)、脫發(fā)(32%)、慢性萎縮性胃炎、白癜風(fēng)、角膜結(jié)膜病、干燥綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化、1型糖尿病等(表19-3)。

APS-1型內(nèi)分泌腺自身抗體檢測(cè)(表19-4)有助于明確自身免疫異常和判斷以后可能發(fā)生的多內(nèi)分泌腺缺陷,同時(shí)也作為家庭成員的篩查。但自身抗體陰性不作為排除診斷的依據(jù)。在APS-1型內(nèi)分泌腺和非內(nèi)分泌腺自身免疫疾病的檢查,包括睪酮、FSH、LH(男性);女性月經(jīng)正常不必查性腺功能,反之查E2、FSH、LH、PRL;甲狀腺功能;ACTH、CRH刺激試驗(yàn);腎素活性可以升高;電解質(zhì)(鈣、磷、鎂、鈉、鉀)及白蛋白、空腹血糖、肝腎功能;皮膚真菌刮片;血常規(guī);維生素B12水平;CD4計(jì)數(shù)、HIV檢查(與HIV鑒別);在臨床癥狀和體征出現(xiàn)前應(yīng)針對(duì)所有內(nèi)分泌腺體功能每年篩查,以早期發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)的內(nèi)分泌和非內(nèi)分泌組織或器官的異常。

APS-1型的治療遵循下列原則:①腎上腺皮質(zhì)功能不全和甲狀旁腺功能減低與散發(fā)性腺體功能低下的治療相似。②皮膚黏膜白色念珠菌感染一般不需抗真菌治療,癥狀嚴(yán)重時(shí)可以應(yīng)用活性抗真菌藥物,如氟康唑或酮康唑,停藥或減量時(shí)易復(fù)發(fā),由于酮康唑可以抑制腎上腺和性腺類固醇激素的合成因此一般選用氟康唑,當(dāng)然抗真菌治療時(shí)一定要監(jiān)測(cè)肝功能。③APS-1型低血鈣常常合并間斷腹瀉,合并吸收障礙,因此手足搐搦時(shí)靜脈給予葡萄糖酸鈣并注意補(bǔ)充鎂,另外,還要注意其他可能的病因,如胰腺功能不全、蘭伯賈第蟲(chóng)感染、淋巴管擴(kuò)張等,需要針對(duì)不同病因進(jìn)行個(gè)體化治療。④APS中一般不必給予免疫抑制治療,但也有對(duì)于嚴(yán)重病例免疫抑制藥(cyclosporine)治療有益的報(bào)道。

表19-3　自身免疫性多內(nèi)分泌腺病的組成

表19-4　自身免疫性多內(nèi)分泌腺病的自身抗體?

?,APS-2中與APS-1重疊疾病的自身抗體相同

2.APS-2型　APS-2是最常見(jiàn)的APS。女性多見(jiàn),女男患病比例為(3～4)∶1,大多成年發(fā)病,其中第一個(gè)疾病出現(xiàn)在20～30歲,并具有家族聚集傾向。APS-2常見(jiàn)異常包括原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退(Addison’s disease)、Grave’s病、自身免疫性甲狀腺炎、1型糖尿病等(表19-3)?；颊呒捌浼易宄蓡TVitiligo、alopecia、serositis和惡性貧血的發(fā)生率增加。出現(xiàn)2種或2種以上上述內(nèi)分泌腺和(或)非內(nèi)分泌腺自身免疫異常時(shí)即可診斷APS-2,其他相關(guān)異常發(fā)生的概率要高于一般人群。另外,循環(huán)中器官特異的抗體可以出現(xiàn)在臨床疾病發(fā)生前。對(duì)APS-2家系分析的文獻(xiàn)報(bào)道,15%的親屬21-羥化酶抗體(Addison病)、抗胰島抗體陽(yáng)性。器官特異性自身免疫異常緩慢發(fā)展的特點(diǎn)要求對(duì)患者及其家族成員定期(3～5年)評(píng)價(jià)內(nèi)分泌腺功能及相關(guān)抗體滴度。甲狀旁腺功能減低在APS-2中非常少見(jiàn),如果患者出現(xiàn)低血鈣,更有可能為腹腔疾病而不是原發(fā)性甲狀旁腺功能減低。但在APS-2中,一種特殊的情況是“老年甲狀旁腺功能減低”,這類患者存在甲狀旁腺細(xì)胞表面的自身抗體,而且這種自身抗體的出現(xiàn)具有自限的過(guò)程。

APS-2的診斷包括臨床表現(xiàn)、受累內(nèi)分泌腺功能檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及其他相關(guān)檢查。在APS-2中家族史非常重要,因此家族成員有2人或2人以上出現(xiàn)內(nèi)分泌腺功能異常,應(yīng)針對(duì)APS-2進(jìn)行篩查。由于APS-2中主要組分為Addison病、Grave’s病、自身免疫性甲狀腺炎、1型糖尿病,因此臨床過(guò)程中應(yīng)著重針對(duì)這4種疾病詢問(wèn)病史和體格檢查(詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)有關(guān)章節(jié))。實(shí)驗(yàn)室檢查包括:①內(nèi)分泌腺功能檢測(cè),除激素測(cè)定外有時(shí)還要進(jìn)行動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn);②自身抗體的檢測(cè),與APS-2有關(guān)的抗體,見(jiàn)表19-4,其臨床意義與APS-1中的抗體一樣;③HLA定型檢查,APS-2的發(fā)生與HLA型有密切關(guān)系,是APS-2的遺傳標(biāo)志,對(duì)疑診為APS-2的患者及家族成員進(jìn)行HLA定型檢查有助于APS-2的診斷和高危成員的篩選;④其他檢查還包括血常規(guī),特別是紅細(xì)胞形態(tài)和計(jì)數(shù)、骨髓象、維生素B12水平等。

APS-II的治療主要是根據(jù)患者所累及的每個(gè)疾病進(jìn)行個(gè)體化治療(其中各內(nèi)分泌腺病治療與散發(fā)性疾病相同)。對(duì)于APS-2而言,內(nèi)分泌激素替代治療時(shí)需要考慮以下幾個(gè)問(wèn)題:①在未治的腎上腺皮質(zhì)功能減低和甲狀腺功能減退的患者時(shí),給予甲狀腺素治療時(shí)應(yīng)注意可能發(fā)生威脅生命的Addison危象。因此,對(duì)所有甲狀腺功能減退病人開(kāi)始治療前必須評(píng)價(jià)腎上腺功能。②1型糖尿病患者胰島素需要量減少時(shí)可能是腎上腺皮質(zhì)功能不全的早期征象,此時(shí)可能皮膚色素沉著或電解質(zhì)異常尚未出現(xiàn)。③1型糖尿病合并腎上腺皮質(zhì)功能減低、甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí),應(yīng)注意根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)整胰島素劑量,以減少低血糖的發(fā)生,特別是避免低血糖誘發(fā)的腎上腺危象。④同時(shí)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減低和原發(fā)性甲狀腺功能減退的患者,給予糖皮質(zhì)激素替代治療后,甲狀腺功能可以得到一定程度的改善,因此應(yīng)根據(jù)情況選擇甲狀腺激素的替代劑量。⑤APS-2患者在采用大劑量糖皮質(zhì)激素治療炎性疾病時(shí)可能發(fā)生Addison危象,選用鹽皮質(zhì)激素治療。

APS-2中許多組分在發(fā)病前有一個(gè)很長(zhǎng)的前驅(qū)期并有自身抗體的表達(dá),因此這種疾病發(fā)生發(fā)展的方式提示我們應(yīng)考慮對(duì)這些異常進(jìn)行預(yù)測(cè)及是否需要進(jìn)行干預(yù),以預(yù)防或延緩其發(fā)生。這一點(diǎn)在1A型糖尿病、Addison病、性腺功能減低和Grave’s病更加重要。國(guó)外有一些小樣本的臨床試驗(yàn)對(duì)APS-2進(jìn)行激素反饋治療,如給予TM和TG陽(yáng)性的患者給予甲狀腺素治療,給予ICA和GAD抗體陽(yáng)性的患者小劑量胰島素治療可以預(yù)防和延緩甲狀腺功能減退和1型糖尿病的發(fā)生,但反饋治療的劑量、療程等問(wèn)題仍無(wú)肯定的治療策略。在APS-2中免疫治療特別是在自身免疫性疾病中可以誘發(fā)自身免疫異常。最顯著的例子是在用抗-CD52單克隆抗體治療多發(fā)硬化時(shí),約1/3的患者出現(xiàn)TRab陽(yáng)性,并發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)。干擾素-α治療肝炎時(shí)與甲狀腺自身免疫和潛在的1型糖尿病相關(guān),因此對(duì)APS-2進(jìn)行免疫干預(yù)治療也存在爭(zhēng)議。

三、典型病例

病例1:

患者,女性,25歲。主因“間斷雙下肢抽搐13年,皮膚變黑、月經(jīng)紊亂6年,昏迷16h”于2003年2月23日入院?；颊?990年出現(xiàn)雙下肢抽搐伴心悸、記憶力減退、雙下肢肌肉脹痛,查“血鈣低、血磷高”,診斷為“原發(fā)性甲狀旁腺功能減退”。患者經(jīng)常發(fā)生不明原因腹瀉。1997年1月開(kāi)始出現(xiàn)全身皮膚變黑。體重下降(18個(gè)月減輕約8kg),并有乏力,喜咸食,直立性暈厥發(fā)作?；颊?5歲月經(jīng)初潮,月經(jīng)不規(guī)律,量少,自20歲出現(xiàn)閉經(jīng)。發(fā)病后,患者有心悸、怕冷、少汗、淡漠,無(wú)低血糖發(fā)作?；颊吒改笧橐瘫碛H?；颊哂?998年6月首次就診于本院,當(dāng)時(shí)查體:血壓90/45mm Hg(1mm Hg＝0.133k Pa),身高153cm,體重37kg。全身皮膚呈棕黑色,暴露部位和易摩擦處尤為明顯,齒齦和舌有色素沉著。甲狀腺I(mǎi)度腫大,左葉有一1.0cm×0.5cm大小結(jié)節(jié),質(zhì)軟。心界無(wú)縮小。無(wú)陰毛和腋毛,乳房和外生殖器發(fā)育為T(mén)anner V期。實(shí)驗(yàn)室檢查:血鈣1.5mmol/L,血磷3.28mmol/L,尿鈣0.625mmol/24h,尿磷6.38mmol/24h,免疫球蛋白Ig A 0.46 g/L(正常范圍0.69～3.82g/L),IgG 14.20g/L(7.23～16.85g/L),Ig M 1.29g/L(0.63～2.77g/L);PTH 0.4ng/L(6.5～27ng/L);降鈣素正常;生長(zhǎng)功能(GH)4.5mg/L(＜5mg/L);甲狀腺球蛋白抗體(TGA)28.3%(＜30%)、甲狀腺微粒體抗體(TMA)59.0%(＜20%)、TT 4 47.3nmol/L(58.1～140.6nmol/L)、FT4 11.9 pmol/L(11.45～23.17pmoe/L)、TT 3 2.6nmol/L(0.92～2.37nmol/L)、FT3 5.7pmol/L(3.5～6.5pmol/L)、TSH 10.0m U/L(0.35～5.50m U/L);LH 38.4U/L(0.5～76.3U/L)、T 0nmol/L、E2 88.8pmol/L(19.4～839pmol/L)、FSH 44.7U/L(0.8～20.9U/L)、PRL 27.9μg/L(2.8～19.2μg/L)。ACTH 8AM＞176pmol/L(5.1～18.9pmol/L),4pm＞176pmol/L(4.7～16.2pmol/L),皮質(zhì)醇8AM＜31.3nmol/L(185～594nmol/L)、4pm＜31.3nmol/L(99～345nmol/L)。肝功能正常。100g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)正常。特殊檢查:心電圖示Q-T間期(0.488s)延長(zhǎng),ST-T段異常;CT顯示雙側(cè)腎上腺萎縮。胃鏡示反流性食管炎?；颊哂?998年診斷為PGAS-1型,包括原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、Addison′s病、原發(fā)性甲狀腺功能減低、原發(fā)性性腺功能減低。長(zhǎng)期用潑尼松、左甲狀腺素及鈣劑(鈣爾奇D)、阿法D3口服治療。無(wú)抽搐發(fā)作,膚色變淺,曾予尼爾雌醇及黃體酮口服行人工月經(jīng)周期2次,患者自行停藥,停藥后仍有月經(jīng),但不規(guī)律,周期半個(gè)月至6個(gè)月,經(jīng)期2～3d。22歲結(jié)婚,未孕。此后反復(fù)口腔潰瘍發(fā)作,影響進(jìn)食,生活可自理。2003年2月23日因口腔潰瘍加重影響進(jìn)食、發(fā)熱,當(dāng)日未服潑尼松等藥后出現(xiàn)昏迷、高熱(39℃)、抽搐、嘔吐。查體:血壓70/50mm Hg,昏迷。口腔黏膜多處點(diǎn)片狀白斑。雙肺呼吸音粗,無(wú)干濕啰音,心率120/min,律齊,下肢無(wú)水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查:血鉀6mmol/L、血鈉93mmol/L、血氯60mmol/L、血鈣1.33mmol/L,血磷1.95mmol/L。咽拭子涂片查到卵圓形芽生真菌孢子及菌絲,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶169～355U/L,門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶173～710U/L。總蛋白64g/L,白蛋白31g/L;TGA 92.6%(＜40%)、TMA 27.7%(＜35%),TT4 70.5nmol/L、FT 4 13pmo l/L、TT 3 1.0nmol/L、FT 3 2.4pmol/L、TSH 0.9m U/L;LH 86.2U/L、FSH 56U/L、T 0.2nmol/L、E2 134pmol/L、PRL 32.3μg/L。腦CT:兩側(cè)小腦、丘腦、基底節(jié)區(qū)及額枕頂葉多發(fā)對(duì)稱性鈣化。診斷為腎上腺危象,予氫化可的松靜脈滴注、補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)等治療。

病例2:

患者,男性,35歲。主因“陣發(fā)性頭痛、心悸10年余,再發(fā)1年”于2011年11月11日入院。患者10年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性心悸、頭痛,每次持續(xù)1～2min或10余min,休息可緩解。發(fā)作時(shí)測(cè)血壓高,收縮壓達(dá)200mm Hg以上,伴面色蒼白,偶有大汗、右上腹疼痛。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腎上腺CT檢查顯示“右側(cè)腎上腺區(qū)2.2cm×5.8cm×5.1cm腫塊,密度不均勻,CT值22～54 Hu,不均勻強(qiáng)化”,診斷為”右側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤”,行“腹腔鏡腫瘤切除術(shù)”,術(shù)后病理報(bào)告“嗜鉻細(xì)胞瘤”。術(shù)后患者癥狀完全緩解,無(wú)類似發(fā)作。1年前患者再次出現(xiàn)類似發(fā)作,伴右側(cè)季肋區(qū)隱痛。1個(gè)月前到深圳市人民醫(yī)院就診,行MRI顯示“雙側(cè)腎上腺及腎門(mén)多發(fā)占位,考慮為”嗜鉻細(xì)胞瘤可能”,給予“鹽酸酚芐明20mg,每日2次”口服治療,患者心悸、頭痛明顯緩解。病程中患者無(wú)皮膚變黑,無(wú)滿月臉、水牛背、痤瘡、毳毛、皮膚紫紋出現(xiàn),無(wú)低熱、午后盜汗,無(wú)雙下肢乏力、軟癱,無(wú)怕熱、多汗、腹瀉,無(wú)明顯口干、多飲、多尿、夜尿增多,無(wú)便秘、腹瀉等不適?；颊呓?個(gè)月來(lái)體重增加約5kg。既往史和個(gè)人史無(wú)特殊。家族史:母親患甲狀腺癌,行4次手術(shù)治療,2010年在北京腫瘤醫(yī)院行甲狀腺全切術(shù),病理診斷為“甲狀腺髓樣癌”,一哥11年前因“嗜鉻細(xì)胞瘤”行手術(shù)切除。查體:脈搏80/min,血壓130/70mm Hg,BMI 20.4kg/m2。心、肺、腹未見(jiàn)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:CEA 18.08ng/ml(0～10ng/ml);降鈣素318.00pmol/L(參考值:男0.00～2.46pmol/L;女0.00～1.46pmol/L);PTH54.64pg/ml(15～65pg/ml);24h尿VMA44.30mg/24h(＜13.6ng/24h);腎素活性9.220ng/(ml·h)[0.05～0.79ng/(ml·h)];醛固酮174.0pg/m;血管緊張素Ⅱ107.0pg/ml;8AM ACTH18.00pg/ml(7.2～63.3pg/ml);8AM皮質(zhì)醇:11.14μg/dl(8.7～22.4μg/dl);24h游離皮質(zhì)醇236.72μg/24h(39～348μg/24h)。甲狀腺超聲:甲狀腺形態(tài)飽滿,雙側(cè)腺體內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)不均質(zhì)低回聲結(jié)節(jié),左葉大者約1.9cm×0.8cm,部分相互融合,邊界欠清,內(nèi)可見(jiàn)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲,部分結(jié)節(jié)回聲偏強(qiáng),CDFI示其內(nèi)可見(jiàn)血流信號(hào);右葉大者1.1cm×0.8cm,邊界尚清,形態(tài)欠規(guī)則,內(nèi)可見(jiàn)斑狀及點(diǎn)狀強(qiáng)回聲,后方伴聲影,CDFI顯示結(jié)節(jié)周邊可見(jiàn)血流信號(hào)。右頸旁可見(jiàn)低回聲結(jié)節(jié),大小1.3cm×0.4cm,邊界尚清,結(jié)構(gòu)欠清。腎上腺M(fèi)RI:雙側(cè)腎上腺及腎門(mén)可見(jiàn)多個(gè)直徑2～5mm結(jié)節(jié)和腫塊,其內(nèi)信號(hào)欠均勻,有出血及壞死區(qū)域,增強(qiáng)后呈周?chē)鷱?qiáng)化及環(huán)狀強(qiáng)化?？紤]嗜鉻細(xì)胞瘤可能(圖19-1)。該患者主要癥狀表現(xiàn)為發(fā)作性高血壓,約10年前第一次發(fā)作時(shí)曾于外院診斷右腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤,行手術(shù)治療。術(shù)后病理證實(shí)為嗜鉻細(xì)胞瘤。入院前再次出現(xiàn)發(fā)作性高血壓典型癥狀。結(jié)合MRI考慮雙側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。甲狀腺超聲顯示甲狀腺結(jié)節(jié),穿刺活檢病理報(bào)告為甲狀腺髓樣癌。因此該患者同時(shí)患有甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細(xì)胞瘤,診斷為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤Ⅱ型。入院后給予鹽酸酚芐明口服等對(duì)癥治療,后轉(zhuǎn)泌尿外科行后腹腔鏡下雙側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù),術(shù)后病理回報(bào):腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤,腫瘤大小為8.5cm×5.5cm×3cm,腫瘤未累及包膜,局部疑似侵犯脈管,周?chē)梢?jiàn)少許腎上腺組織。后又于我院普外科行“雙側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)＋右頸前淋巴結(jié)清掃術(shù)”,術(shù)后病理回報(bào):甲狀腺髓樣癌(左葉及峽部,右葉及峽部)。

該患者有明顯的家族史(家系圖,見(jiàn)圖19-2A),由于MEN-2的發(fā)病機(jī)制系RET原癌基因發(fā)生突變所致,因此對(duì)患者家系成員均進(jìn)行了RET基因分析。結(jié)果顯示患者(Ⅱ-4)及其他2位家系成員(其母、其兄,Ⅰ-2、Ⅱ-2)存在如下3個(gè)位點(diǎn)的錯(cuò)義突變:①RET基因第634密碼子TGC＞CGC突變,使其編碼的半胱氨酸變?yōu)榫彼?②第691密碼子GGT＞AGT突變,使其編碼的甘氨酸變?yōu)榻z氨酸;③第982密碼子CGC＞TGC突變,使其編碼的精氨酸變?yōu)榘腚装彼?基因測(cè)序圖,見(jiàn)圖19-2B)。其余家系成員均不存在以上突變。

圖19-1　腎上腺M(fèi)RI

圖19-2A　家系圖

圖19-2B　RET基因SSCP分析

c.1900 T＞C(Cys634Arg);c.2071 G＞A(Gly691Ser);c.2944 C＞T(Arg982Cys)

(楊國(guó)慶)

參考文獻(xiàn)

[1]Geerdink E A M,Van der Luijt R B,Lips C J M.Do patients with multiple endocrine neoplasia syndrome type 1 benefit from periodical screening?European Journal of Endocrinology,2003,149:577-582.

[2]于曉華,楊國(guó)慶,陸菊明.原發(fā)甲狀旁腺、腎上腺皮質(zhì)及卵巢功能減退一例報(bào)告.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004,20:415-416．