多發(fā)性骨髓瘤是一種具有非常復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)改變的漿細(xì)胞惡性腫瘤。由于骨髓瘤細(xì)胞在體外增殖活力低，所收獲的中期分裂象大多起源于正常的造血細(xì)胞，因此僅有30%～40%的初診MM患者經(jīng)常規(guī)核型分析發(fā)現(xiàn)存在染色體異常。即使在異常核型的細(xì)胞中，某些隱匿性染色體異常如t（4；14）（p16；q32）等也難以用常規(guī)顯帶技術(shù)進(jìn)行識(shí)別。近年來(lái)FISH檢測(cè)成為常規(guī)核型分析的重要補(bǔ)充，通過(guò)對(duì)多個(gè)具有明確臨床預(yù)后意義的特定染色體異常進(jìn)行成套FISH檢測(cè)已經(jīng)成為現(xiàn)代MM診療常規(guī)不可缺少的組成部分。

MM的染色體異常非常復(fù)雜，可以同時(shí)存在數(shù)量與結(jié)構(gòu)的異常，涉及的異常染色體數(shù)量可達(dá)到8～10條。最初MM患者是根據(jù)染色體眾數(shù)的倍性組來(lái)進(jìn)行預(yù)后分組：亞二倍體組與較差的OS相關(guān)，而高超二倍體組預(yù)后較好［17］。亞二倍體組包括亞二倍體、假二倍體以及近四倍體變異，近四倍體為亞二倍體或假二倍體復(fù)制后的產(chǎn)物，最常見(jiàn)缺失的染色體為13、14、16和22號(hào)染色體，這些數(shù)量異常往往同時(shí)合并有染色體結(jié)構(gòu)異常，如涉及IGH的重排。高超二倍體是以3、5、7、9、11、15、19和21號(hào)染色體三體為特征，見(jiàn)于50%～60%的患者，較少同時(shí)合并結(jié)構(gòu)異常。

絕大多數(shù)MM原發(fā)性染色體易位為單獨(dú)的平衡易位，原癌基因與某個(gè)免疫球蛋白增強(qiáng)子區(qū)域發(fā)生并置，導(dǎo)致原癌基因的異常表達(dá)，最常見(jiàn)的是涉及14q32（IGH）的重排，發(fā)生率隨著疾病進(jìn)展逐漸增高，從MGUS的50%到骨髓瘤細(xì)胞株的90%；而涉及輕鏈2p12（IGK）或22q11（IGL）的重排僅見(jiàn)于10%的MGUS和20%的晚期骨髓瘤。在亞二倍體MM患者中出現(xiàn)的IGH重排可涉及多個(gè)不同的伙伴基因，最典型的5種分別為11q23（CCND1）、6p21（CCND3）、16q23（MAF）、20q11（MAFB）和4p16（FGFR3/MMSET）。t（11；14）（q13；q32）最為常見(jiàn)，見(jiàn)于15%～20%的MM患者，在IGH重排的患者中預(yù)后相對(duì)較好，現(xiàn)代MM診療常規(guī)將其歸入預(yù)后中等組［18］。其次為t（4；14）（p16；q32），在MM患者中的檢出率約為15%，常規(guī)核型分析無(wú)法識(shí)別，僅能通過(guò)FISH或RT-PCR檢測(cè)。伴t（4；14）（p16；q32）的患者常同時(shí)合并-13或del（13q），化療緩解時(shí)間短，對(duì)烷化劑以及皮質(zhì)激素耐藥，預(yù)后不良［19］。t（4；14）也可見(jiàn)于MGUS，但在冒煙型和活動(dòng)型MM中更為多見(jiàn)。t（14；16）（q32；q23）在MM患者中的檢出率為6%～7%，同樣難以通過(guò)常規(guī)顯帶技術(shù)識(shí)別，亦為預(yù)后不良的標(biāo)志［18］。t（14；20）（q32；q11）見(jiàn)于2%左右的MM患者，提示預(yù)后不良。盡管大多數(shù)涉及IGH的重排與不良預(yù)后相關(guān)，但這些IGH重排往往平均分布于MGUS、冒煙型MM以及MM患者中，因此認(rèn)為任何單獨(dú)一種IGH易位都不足以導(dǎo)致MM腫瘤的發(fā)生。

在MM進(jìn)展過(guò)程中可以出現(xiàn)許多繼發(fā)性染色體異常，最常見(jiàn)的包括以下4類。

（一）涉及8q24（MYC）的易位

間期FISH研究發(fā)現(xiàn)15%左右的MM患者可出現(xiàn)MYC基因重排，涉及MYC和IG基因位點(diǎn)的易位被認(rèn)為是MM病程的晚期事件，與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，提示預(yù)后不良［20］。

（二）13號(hào)染色體異常

見(jiàn)于50%左右的MM患者，其中大多數(shù)約（85%）表現(xiàn)為-13，其余約15%為del（13q）。-13/del（13q）與疾病進(jìn)展相關(guān)，提示預(yù)后不良，但越來(lái)越多的證據(jù)表明13號(hào)染色體異常的預(yù)后意義可能與伴隨出現(xiàn)的其他遺傳學(xué)異常相關(guān)，例如90%左右具有伴t（4；14）（p16；q32）的MM患者可以合并有13號(hào)染色體缺失［18］。

（三）del（17）（p13）

間期FISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)10%左右的MM患者可發(fā)生del（17）（p13），大多數(shù)情況下為單等位基因缺失，導(dǎo)致TP53基因雜合性丟失。del（17p）被認(rèn)為是MM疾病過(guò)程中的晚期繼發(fā)改變，臨床表現(xiàn)為侵襲性強(qiáng)、髓外病變發(fā)生率高、高鈣血癥、OS短，提示非常不良的臨床預(yù)后［18］。

（四）1號(hào)染色體異常（圖7-7）

1號(hào)染色體異常是MM最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)異常，包括del（1p）和amp（1q）。del（1p）為臂內(nèi)缺失，斷裂點(diǎn)變異大，分布于1p13-1p31，臨床與不良預(yù)后相關(guān)［21］。涉及1q的異常更為復(fù)雜，可表現(xiàn)為1q21-q23的直接復(fù)制或反轉(zhuǎn)復(fù)制、1q等臂和1q整臂間易位或跳躍易位等。FISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)約40%的初診MM患者可出現(xiàn)1q21區(qū)域復(fù)制，而在復(fù)發(fā)病例中可高達(dá)70%，1q21-q23區(qū)域的擴(kuò)增可造成多個(gè)基因的擴(kuò)增或異常表達(dá)，但關(guān)鍵的目的基因目前尚不明確。1q擴(kuò)增同樣被認(rèn)為是MM病程的晚期事件，提示預(yù)后不良［22，23］。

盡管目前對(duì)MM患者的預(yù)后評(píng)估多是通過(guò)間期FISH或其他分子遺傳學(xué)檢測(cè)，但常規(guī)染色體核型分析可以全面反映骨髓瘤細(xì)胞所有染色體的異常情況，提供獨(dú)立的預(yù)后信息，因此依然是MM診療常規(guī)重要的組成部分。