(一)受體的概念和特性

1.受體與配體 受體是存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi),能識別、結(jié)合特異性配體并產(chǎn)生特定效應(yīng)的大分子物質(zhì)。大多數(shù)是糖蛋白或脂蛋白,在體內(nèi)有特定的分布。根據(jù)受體存在部位不同,可將受體分為細(xì)胞膜受體、細(xì)胞質(zhì)受體和細(xì)胞核內(nèi)受體;根據(jù)受體的結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn),可將受體分為離子通道型受體、G蛋白耦聯(lián)受體、酪氨酸激酶受體和細(xì)胞內(nèi)受體等。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體,包括內(nèi)源性配體(如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)等)和外源性配體(如藥物、毒物等)。配體與受體大分子中的一小部分結(jié)合,該部位叫做結(jié)合位點(diǎn)或受點(diǎn)。

2.受體的特性 ①特異性:受體對其配體具有高度特異性識別能力,能與其結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的配體特異性結(jié)合;②靈敏性:受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng);③飽和性:受體的數(shù)目是一定的,因此,配體與受體的結(jié)合具有飽和性,作用于同一受體的配體之間存在競爭現(xiàn)象;④可逆性:受體與配體的結(jié)合是可逆的,配體與受體復(fù)合物可以解離或被其他結(jié)構(gòu)相似的配體所置換;⑤多樣性:同一類型的受體可廣泛分布到不同的細(xì)胞而產(chǎn)生不同的效應(yīng),受體多樣性是受體亞型分類的基礎(chǔ)。

(二)藥物與受體

1.藥物-受體作用學(xué)說 在藥物與受體的結(jié)合-效應(yīng)關(guān)系的研究中,提出了有關(guān)藥物與受體相互作用的各種假說,如占領(lǐng)學(xué)說、速率學(xué)說、變構(gòu)學(xué)說、誘導(dǎo)契合學(xué)說、二態(tài)模型學(xué)說、浮動組裝學(xué)說等,其中占領(lǐng)學(xué)說為大多數(shù)人所接受。占領(lǐng)學(xué)說認(rèn)為受體必須與藥物結(jié)合后才被活化并產(chǎn)生效應(yīng),藥物作用的強(qiáng)度與被藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比,當(dāng)被占領(lǐng)的受體數(shù)量增多時(shí),藥物效應(yīng)也隨之加強(qiáng)。占領(lǐng)學(xué)說提出已有60多年,得到許多實(shí)驗(yàn)資料的支持,并做過不少補(bǔ)充和修正,盡管尚有不足之處,但至今仍不失為受體學(xué)說的基礎(chǔ)。

2.藥物與受體的結(jié)合 藥物與受體的相互作用首先是藥物與受體的結(jié)合。多數(shù)藥物通過分子間化學(xué)鍵與受體結(jié)合。其中離子鍵、氫鍵和范德華引力的鍵能小,易解離;共價(jià)鍵的鍵能較大,結(jié)合牢固,不易解離。藥物與受體結(jié)合的方式?jīng)Q定了藥物作用持續(xù)時(shí)間。藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng),須具備親和力和內(nèi)在活性兩個(gè)條件。

(1)親和力:是指藥物與受體相結(jié)合的能力。

(2)內(nèi)在活性:又稱效應(yīng)力,是指藥物與受體結(jié)合后,激活受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。

3.作用于受體的藥物分類 根據(jù)親和力和內(nèi)在活性的不同,可將作用于受體的藥物分為3類。

(1)受體激動藥:指與受體既有較強(qiáng)的親和力,又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性的藥物,它們能與受體結(jié)合并激動受體產(chǎn)生效應(yīng),如嗎啡激動阿片受體引起鎮(zhèn)痛作用。

(2)受體阻斷藥:又稱受體拮抗藥,指與受體有較強(qiáng)的親和力,但沒有內(nèi)在活性的藥物。其與受體結(jié)合后,不能引起激動效應(yīng),但能阻礙激動藥與受體的結(jié)合,與激動藥有對抗作用。如納洛酮本身無明顯藥理效應(yīng),但在體內(nèi)和嗎啡競爭同一受體,可對抗嗎啡的作用。根據(jù)阻斷藥與受體結(jié)合是否具有可逆性,分為競爭性阻斷藥和非競爭性阻斷藥兩類。

競爭性阻斷藥與受體的結(jié)合是可逆的,可與激動藥相互競爭同一受體,與激動藥合用時(shí)的效應(yīng)取決于兩者的濃度和親和力。能通過增加激動藥的濃度來與阻斷藥競爭受體,最終達(dá)到激動藥原來的最大效應(yīng)。

非競爭性阻斷藥與受體的結(jié)合是相對不可逆的,結(jié)合牢固,可引起受體構(gòu)型的改變,從而妨礙激動藥與同一受體的結(jié)合而改變效應(yīng)器的反應(yīng)性,此時(shí)增加激動藥的濃度也不能達(dá)到原來的最大效應(yīng)。

(3)部分激動藥:是指與受體有較強(qiáng)的親和力,但只有較弱的內(nèi)在活性的藥物。部分激動藥具有激動藥和阻斷藥雙重特性。當(dāng)部分激動藥單獨(dú)應(yīng)用時(shí),能產(chǎn)生較弱的受體激動效應(yīng),若與激動藥合用時(shí),則表現(xiàn)出對抗激動藥的作用。如鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛即屬于阿片受體部分激動藥。

(三)受體的調(diào)節(jié)

受體的數(shù)量、親和力及內(nèi)在活性受到多種因素(生理、病理或藥物等)影響而發(fā)生的變化,稱為受體的調(diào)節(jié)。受體的調(diào)節(jié)是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。根據(jù)其調(diào)節(jié)的效果可分為以下兩方面。

1.向上調(diào)節(jié) 受體數(shù)目增多、親和力增大或內(nèi)在活性增強(qiáng),稱為向上調(diào)節(jié)。長期應(yīng)用受體阻斷藥,可使相應(yīng)受體數(shù)目增加,受體的敏感性和反應(yīng)性增強(qiáng),出現(xiàn)增敏現(xiàn)象。例如,長期應(yīng)用β受體阻斷藥,可使β受體向上調(diào)節(jié),一旦突然停藥,可對遞質(zhì)去甲腎上腺素產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng),引起心動過速、心律失常甚至心肌梗死等。向上調(diào)節(jié)是造成某些藥物突然停藥后出現(xiàn)停藥反應(yīng)或反跳現(xiàn)象的原因之一。

2.向下調(diào)節(jié) 受體數(shù)目減少、親和力降低或內(nèi)在活性減弱,稱為向下調(diào)節(jié)。長期應(yīng)用受體激動藥,可使相應(yīng)受體數(shù)目減少,受體的敏感性和反應(yīng)性降低,藥效減弱,此現(xiàn)象稱為受體脫敏,是產(chǎn)生耐受性的原因之一。