(一)內(nèi)生致熱原的發(fā)現(xiàn)

1948年Beeson等首先發(fā)現(xiàn)家兔腹腔無菌性滲出白細(xì)胞培育于無菌生理鹽液中,能產(chǎn)生釋放致熱原,并稱之為白細(xì)胞致熱原(leukocyte pyrogen,LP)。為表示其來自體內(nèi),又稱之為內(nèi)生致熱原(EP)?，F(xiàn)在已經(jīng)證明,白細(xì)胞中的單核細(xì)胞是產(chǎn)生LP的主要細(xì)胞。此外,組織巨噬細(xì)胞(包括肝星狀細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、腹腔巨噬細(xì)胞和脾巨噬細(xì)胞等)、某些腫瘤細(xì)胞,均可產(chǎn)生并釋放LP。

(二)內(nèi)生致熱原的種類、來源和性質(zhì)

1.白細(xì)胞介素-1 早期發(fā)現(xiàn)的LP或EP主要是白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1),是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞在發(fā)熱激活物的作用下所產(chǎn)生的多肽物質(zhì),分子量為17k D。IL-1給鼠、家兔等動物靜脈內(nèi)注射均可引起典型的發(fā)熱反應(yīng),50ng/kg的劑量就引起體溫升高0.5℃以上,大劑量可引起雙相熱。在ET引起發(fā)熱的動物,循環(huán)血內(nèi)也有大量IL-1出現(xiàn)。IL-1不耐熱,70℃30min即喪失活性。

2.腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)也是巨噬細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì),ET能誘生之。重組TNF(r TNF)已用于臨床1期治療腫瘤,有非特異殺傷腫瘤細(xì)胞的作用,給人注射能引起發(fā)熱反應(yīng)。家兔實驗已驗證其致熱性,靜脈內(nèi)注射1μg/kg可迅速引起單相熱,10μg/kg引起雙相熱,在第二熱相血漿中出現(xiàn)循環(huán)LP。體外實驗證明,r TNF能激活單核細(xì)胞產(chǎn)生LP。TNF在70℃中加熱30min,失去致熱性的50%,加熱后的10μg/kg靜脈內(nèi)注射只引起單相熱。但LP加熱70℃30min,則失去全部致熱性。TNF不同于ET,每天注射不出現(xiàn)耐受性。

3.干擾素 干擾素(interferon,IFN)是細(xì)胞對病毒感染的反應(yīng)產(chǎn)物,這種糖蛋白物質(zhì)去糖后仍具活性。由人類白細(xì)胞誘生的h-IFN,已應(yīng)用于臨床,有抗病毒和抑制細(xì)胞尤其腫瘤細(xì)胞生長的作用。其有多種亞型,與發(fā)熱有關(guān)的是IFNα和IFNγ。提純的和人工重組的IFN在人和動物都具有一定的致熱效應(yīng),同時可引起腦內(nèi)或組織切片中PGE含量升高。它所引起的發(fā)熱反應(yīng)也有劑量的依賴性,可被PG合成抑制劑阻斷。IFN不耐熱,60℃40min可滅活。目前認(rèn)為IFN也是EP之一。

4.白細(xì)胞介素-6 由淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等分泌,是具有多種生物功能的細(xì)胞因子,其相對分子量為21k D。內(nèi)毒素、IL-1、TNF均可誘導(dǎo)其產(chǎn)生和釋放。實驗表明,給家兔靜脈注射IL-6,可引起發(fā)熱;大鼠腦內(nèi)注射IL-6,也可使體溫升高。

5.巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1 是一種肝素-結(jié)合蛋白質(zhì),對人體多形核白細(xì)胞有化學(xué)促活作用,在體外能引起中性粒細(xì)胞產(chǎn)生H 2 O 2,皮下注射此因子能引起炎癥反應(yīng),故稱之為巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1(macrophage inflammatory protein-1,MIP-1)。MIP-1給家兔靜脈內(nèi)注射引起劑量依賴性發(fā)熱反應(yīng),熱型呈單相。其致熱性既不是由于污染ET,也不是由于含有LP或TNF,也不依賴于PGE,表明它是另一種具有致熱性的EP。

(三)內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生和釋放

正常情況下,產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞既不產(chǎn)生也不儲存內(nèi)生致熱原,只有被激活后才產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原?，F(xiàn)在認(rèn)為,在發(fā)熱激活物作用下,產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞被激活。通過細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,核轉(zhuǎn)錄因子被激活,啟動EP的基因表達和蛋白質(zhì)合成,EP釋放入血。EP合成之前,如加入核糖核酸抑制劑,能阻止EP的產(chǎn)生和釋放。EP的釋放機制可能與細(xì)胞膜的通透性增加有關(guān)。實驗證明,在EP釋放的同時,常伴有細(xì)胞內(nèi)的外流和細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。當(dāng)培養(yǎng)液中濃度增高時,可抑制EP的釋放;反之,當(dāng)濃度降低時,可促進EP釋放。