創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）最先由美國精神病協(xié)會(huì)于1980年在DSM-Ⅲ進(jìn)行首次定義。DSM-IV（Amercian Psychiatric Association，1994）的定義是：經(jīng)歷過嚴(yán)重的創(chuàng)傷事件并具有以下的特征性癥狀持續(xù)1個(gè)月以上者。①重新體驗(yàn)創(chuàng)傷事件（包括夢(mèng)境中重現(xiàn)全部或部分）；②回避與事件有關(guān)的任何刺激并出現(xiàn)廣泛的麻木反應(yīng)（表現(xiàn)為感覺麻木、情緒麻痹）；③多種形式的情緒性及生理性喚起（各種形式的睡眠障礙最常見，也表現(xiàn)為作業(yè)困難，易激惹及緊張；災(zāi)難性事件的滯后和或延長(zhǎng)反應(yīng)導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)失衡和心身障礙）。常見于殘酷的戰(zhàn)爭(zhēng)、災(zāi)難事故、暴力傷害的受害或目擊者；表現(xiàn)的癥狀為反復(fù)出現(xiàn)創(chuàng)傷體驗(yàn)，持續(xù)地警覺性增高或回避，也可表現(xiàn)為普遍性的反應(yīng)麻木。

從PTSD的定義可以得出PTSD的特點(diǎn)：①長(zhǎng)時(shí)間不能從創(chuàng)傷中恢復(fù)；②部分混亂的感官印象和凌亂片段的回憶，表現(xiàn)為反復(fù)“閃回”；③分離（dissociation）癥狀以及軀體化。很明顯這些現(xiàn)象是因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)對(duì)應(yīng)激信息的記憶過程出現(xiàn)了障礙，使條件化的恐懼反應(yīng)難以抑制或過分抑制所致。

一、PTSD的發(fā)病機(jī)制

（一）腦內(nèi)的記憶系統(tǒng)紊亂

在討論P(yáng)TSD的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)時(shí)，可先回顧正常的腦內(nèi)記憶系統(tǒng)及其工作模式。神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)的研究指出，高等哺乳動(dòng)物腦內(nèi)至少有兩個(gè)主要的與記憶相關(guān)的系統(tǒng)：一個(gè)系統(tǒng)以邊緣系統(tǒng)為主要環(huán)節(jié)，與認(rèn)知性記憶有關(guān)；另一個(gè)系統(tǒng)以基底神經(jīng)節(jié)為主要環(huán)節(jié)，與習(xí)慣的獲得和適應(yīng)性反應(yīng)的記憶有關(guān)。前者是陳述性記憶的神經(jīng)回路，后者是非陳述性的神經(jīng)回路。這兩個(gè)系統(tǒng)要進(jìn)入運(yùn)作狀態(tài)均需要來自大腦皮質(zhì)的輸入，被感覺刺激激活的大腦皮質(zhì)感覺區(qū)通常充當(dāng)觸發(fā)記憶啟始的角色，從初級(jí)感覺投射區(qū)出發(fā)至少形成兩條通路：一條通向背側(cè)，與額葉的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)相連接；另一條通向腹側(cè)，與顳葉的邊緣系統(tǒng)相連接。陳述性記憶的神經(jīng)回路是視覺信號(hào)從視網(wǎng)膜經(jīng)外膝體到達(dá)視皮質(zhì)，在皮質(zhì)視覺信號(hào)需經(jīng)多級(jí)神經(jīng)元的處理加工才能被識(shí)別。除初級(jí)皮質(zhì)V1外，還要經(jīng)V2、V3和V4等高級(jí)的視皮質(zhì)的整合，再到顳葉以完成更為復(fù)雜的視覺信號(hào)的識(shí)別，然后經(jīng)顳下回與邊緣系統(tǒng)連接進(jìn)入回憶回路。邊緣系統(tǒng)主要包括外嗅和內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁復(fù)合體、海馬結(jié)構(gòu)和旁海馬回。這些內(nèi)側(cè)顳邊緣結(jié)構(gòu)直接發(fā)出投射到丘腦內(nèi)側(cè)核團(tuán)（包括背內(nèi)側(cè)核和前部核團(tuán)的巨細(xì)胞部分），同時(shí)也可以經(jīng)終紋的床核和乳頭體間接投射到上述丘腦內(nèi)側(cè)核團(tuán)。丘腦內(nèi)側(cè)核團(tuán)再投射到額葉的腹內(nèi)側(cè)部分，包括眶額皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉及扣帶皮質(zhì)。邊緣系統(tǒng)的這三個(gè)部分即內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)側(cè)丘腦和腹內(nèi)側(cè)額葉是認(rèn)知性記憶（也就是陳述性記憶）回路中三個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。在猿猴身上的試驗(yàn)結(jié)果證明，損壞其中一個(gè)環(huán)節(jié)，動(dòng)物即不能完成帶有認(rèn)知性記憶的任務(wù)。邊緣系統(tǒng)的這三個(gè)部分又是通向基底前腦膽堿能系統(tǒng)的閘門，而基底前腦膽堿能系統(tǒng)被認(rèn)為是另一個(gè)對(duì)認(rèn)知性記憶十分重要的腦結(jié)構(gòu)。膽堿能系統(tǒng)與邊緣系統(tǒng)有雙向的聯(lián)系，并可投射到大腦皮質(zhì)的廣泛區(qū)域，這樣就形成了一個(gè)陳述性記憶的神經(jīng)回路。在這個(gè)記憶回路中，丘腦是外界感知信息進(jìn)入大腦的閘口。杏仁體是邊緣系統(tǒng)的一部分，與情緒的加工處理和回憶有關(guān)。在這里，信息的“重要性”將被評(píng)估，并由此激發(fā)焦慮、逃跑、抗?fàn)幍惹榫w和行為。海馬也是邊緣系統(tǒng)的一部分，負(fù)責(zé)與時(shí)間和空間相關(guān)信息的攝取和回憶?？梢哉J(rèn)為它是大腦的資料庫，其信息分門別類排列，不帶情緒色彩，裝載“實(shí)質(zhì)性信息”。額葉主要負(fù)責(zé)多種信息的整合，以及對(duì)未來行為的計(jì)劃。由于它同時(shí)能夠提供對(duì)過去信息的回憶，因此也是對(duì)未來進(jìn)行計(jì)劃的平臺(tái)。

Jacobs和Metcalfe運(yùn)用“熱系統(tǒng)/冷系統(tǒng)（hot system/cool system）”來解釋應(yīng)激壓力狀態(tài)下的記憶工作模式。“冷整合系統(tǒng)”指海馬記憶系統(tǒng)的記錄和拷貝是客觀的，程序化地以自我傳記的形式進(jìn)行空間和時(shí)間的儲(chǔ)存；它的整合是完整的、中立的、信息化的、易于控制的程序，而且是整體的。相反，“熱整合系統(tǒng)”則指杏仁核記憶系統(tǒng)是直接的、快速的、非常情緒化且不可逆轉(zhuǎn)的碎片狀；其記憶是被刺激驅(qū)使且完全是一種重溫的跡象，就像簡(jiǎn)單的回應(yīng)。De Kloet等研究指出熱系統(tǒng)/冷系統(tǒng)對(duì)于逐漸增加的應(yīng)激反應(yīng)是不同的：冷系統(tǒng)在低水平的應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，在海馬的鹽皮質(zhì)激素受體產(chǎn)生增加適應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)，但在高水平的應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，糖皮質(zhì)激素受體的連續(xù)占有鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合點(diǎn)導(dǎo)致海馬變得不反應(yīng)，甚至在更高的應(yīng)激反應(yīng)時(shí)變得功能紊亂；而熱系統(tǒng)對(duì)于不斷增加應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為簡(jiǎn)單的反應(yīng)增加。因此，在創(chuàng)傷壓力水平下，冷系統(tǒng)變得功能紊亂而此時(shí)熱系統(tǒng)變的高反應(yīng)，這就意味著內(nèi)在編碼在這種條件下變成碎片狀，而不是充實(shí)、完整和連貫的。

（二）記憶的印痕與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性

研究表明，正常的記憶印痕形成和學(xué)習(xí)與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)（long-term synaptic potentiation，LTP）有關(guān)。在海馬的傳入纖維及海馬的內(nèi)部環(huán)路主要形成包含三個(gè)興奮性突觸的連接系統(tǒng)：來自眶回的前穿質(zhì)（perforant path，PP）→海馬齒狀回的CA4顆粒細(xì)胞，顆粒細(xì)胞發(fā)出的苔狀纖維（mossy fiber）→CA3錐體細(xì)胞，CA3錐體細(xì)胞發(fā)出的Schaffer側(cè)支→CA1錐體細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)；在CA4、CA1和CA3神經(jīng)元附近記錄到按刺激強(qiáng)度分級(jí)的誘發(fā)電位，形成LTP。誘導(dǎo)LTP的兩個(gè)主要因素是強(qiáng)直刺激的頻率和強(qiáng)度，一定強(qiáng)度的刺激可提高單個(gè)刺激引起的EPSP的幅度，而一定頻率的刺激可使EPSP產(chǎn)生疊加效應(yīng)，作用的結(jié)果使突觸后膜的去極化達(dá)到一定程度，使位于NMDA受體通道內(nèi)阻止Ca2+內(nèi)流的Mg2+移開，這樣當(dāng)遞質(zhì)與NMDA受體結(jié)合后，通道打開，Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，繼后觸發(fā)一系列生化反應(yīng)，改變膜的性質(zhì)，導(dǎo)致LTP產(chǎn)生。Ca2+在LTP誘導(dǎo)過程中起著重要作用，低濃度Ca2+不能誘導(dǎo)產(chǎn)生LTP效應(yīng)，高濃度的Ca2+可直接誘導(dǎo)產(chǎn)生LTP效應(yīng)并增強(qiáng)誘導(dǎo)的效果，但是過高的Ca2+濃度會(huì)造成海馬的損傷。分子生物學(xué)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：閾下刺激組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物電刺激停止后72h內(nèi)海馬細(xì)胞鈣超載。細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度持續(xù)增高，可促使大量Ca2+沉積于線粒體，導(dǎo)致其氧化磷酸化電子傳遞鏈脫偶聯(lián)，ATP合成障礙，致使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)離子濃度異常而嚴(yán)重影響神經(jīng)元興奮性；同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度持續(xù)增高還可以通過與Ca2+結(jié)合蛋白結(jié)合而引發(fā)多種神經(jīng)毒性作用，而且在突觸后興奮性傳導(dǎo)、Ca2+內(nèi)流誘發(fā)的突觸活動(dòng)性改變以及活動(dòng)依賴性核基因長(zhǎng)時(shí)程表達(dá)調(diào)控中有重要意義。因此，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致CaM-CaMKIIa信號(hào)途徑調(diào)控異常時(shí)，可觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)這些復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈，啟動(dòng)多級(jí)核轉(zhuǎn)錄因子，特別是依賴性反應(yīng)元件介導(dǎo)的基因調(diào)控路徑，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)程基因表達(dá)、調(diào)控異常，促使中樞神經(jīng)可塑性改變，最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶、行為等認(rèn)知功能障礙與情緒反應(yīng)異常。而患者在強(qiáng)的應(yīng)激狀態(tài)下，會(huì)導(dǎo)致海馬內(nèi)Ca2+超載，從而引起應(yīng)激狀態(tài)下的不易消退的長(zhǎng)時(shí)效應(yīng)或突觸形態(tài)改變，進(jìn)而導(dǎo)致創(chuàng)傷性記憶的障礙。

（三）神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂

下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitary-adrental，HPA）軸系統(tǒng)在應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控中有重要作用。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）是調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物應(yīng)激所致內(nèi)分泌、自分泌和行為反應(yīng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一。Bremner等通過對(duì)比檢驗(yàn)患者與正常對(duì)照人群腦脊液CRF含量發(fā)現(xiàn)，前者明顯高于后者，提示PTSD患者體內(nèi)存在HPA軸神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能紊亂。Yehuda發(fā)現(xiàn)：PTSD與其他應(yīng)激個(gè)體有以下不同：①皮質(zhì)醇的低水平（PTSD的患者可的松水平在尿液和唾液中明顯減低）；②糖皮質(zhì)激素受體的敏感性增加；③較強(qiáng)的負(fù)反饋抑制；④下丘腦-垂體軸的各系統(tǒng)變得愈來愈敏感。另外Yehuda還發(fā)現(xiàn)PTSD患者及其后代的可的松水平均呈較低的水平。

糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)在HPA軸調(diào)控中亦有重要作用，其中皮質(zhì)醇可能有明顯的抗“應(yīng)激”效應(yīng)。Yehuda等研究表明，PTSD患者24h尿平均皮質(zhì)醇含量明顯減少，血漿基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平降低，淋巴細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目增加。地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)顯示患者HPA軸負(fù)反饋抑制作用增強(qiáng)。由此推測(cè)急性創(chuàng)傷應(yīng)激后或慢性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，持續(xù)低皮質(zhì)醇反應(yīng)和HPA軸負(fù)反饋抑制作用增強(qiáng)。皮質(zhì)醇低水平可延長(zhǎng)中樞和外周對(duì)去甲腎上腺素的利用，這又可能影響對(duì)事件記憶的鞏固。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在低皮質(zhì)醇水平基礎(chǔ)上，交感神經(jīng)活動(dòng)可促進(jìn)學(xué)習(xí)能力。如果這一過程發(fā)生于PTSD患者，則對(duì)創(chuàng)傷事件的記憶加強(qiáng)鞏固，而且伴有強(qiáng)烈的主觀痛苦感。這種痛苦可改變?nèi)说男睦砘顒?dòng)（感知、思維尤其對(duì)危險(xiǎn)相關(guān)的感覺以及處理威脅的能力），使得恢復(fù)延緩而反應(yīng)增強(qiáng)，可能通過影響機(jī)體整合創(chuàng)傷經(jīng)歷的能力，最終導(dǎo)致PTSD。

在整體的應(yīng)激心理神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)中，腎上腺糖皮質(zhì)激素是認(rèn)知狀態(tài)下一個(gè)客觀變化指標(biāo)。在急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素水平都明顯提高。海馬內(nèi)比其他腦區(qū)集中了更高濃度的腎上腺糖皮質(zhì)激素受體，即Ⅰ類鹽皮質(zhì)激素受體（MR）和Ⅱ類糖皮質(zhì)激素受體（MR），因此也是對(duì)應(yīng)激過程特別敏感的一個(gè)腦區(qū)。當(dāng)腎上腺糖皮質(zhì)激素受體與多數(shù)腎上腺糖皮質(zhì)激素結(jié)合，Ⅱ類糖皮質(zhì)激素受體只和極少數(shù)結(jié)合。而當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激反應(yīng)的狀態(tài)下，腎上腺糖皮質(zhì)激素的循環(huán)濃度提高，Ⅱ類糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合得到加強(qiáng)。電生理研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ類鹽皮質(zhì)激素受體可以通過增加LTP而增加海馬神經(jīng)可塑性，而Ⅱ類糖皮質(zhì)激素受體對(duì)LTP起相反作用。因此，長(zhǎng)時(shí)期應(yīng)激引起的腎上腺糖皮質(zhì)激素持續(xù)釋放，或者長(zhǎng)期接受腎上腺糖皮質(zhì)激素的治療，能導(dǎo)致海馬容量減少，海馬CA3區(qū)樹突萎縮，頂突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，大量錐體細(xì)胞變薄和脫落，還發(fā)現(xiàn)齒狀回顆粒細(xì)胞的增生受到抑制。一般來說，依賴海馬的認(rèn)知功能失調(diào)的程度和腎上腺糖皮質(zhì)激素的急性影響之間呈倒U形關(guān)系，慢性應(yīng)激引起糖皮質(zhì)激素持續(xù)增高引起海馬基因表達(dá)異常，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶的能力受損。

（四）PTSD的神經(jīng)解剖的改變和易感性

通過PET研究顯示PTSD患者在某些區(qū)域腦血流嚴(yán)重減低，包括眶額皮質(zhì)、前扣帶回、前額葉正中皮質(zhì)（Brodmann’s areas 2、9）、梭狀回/顳葉下皮質(zhì)。而在后扣帶回，左皮質(zhì)下相關(guān)區(qū)域及運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的活性增加，這些區(qū)域與記憶環(huán)路有關(guān)。PET及功能核磁MRI證實(shí)，杏仁核和前旁邊緣區(qū)對(duì)創(chuàng)傷性刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)；而前扣帶回和視前區(qū)的反應(yīng)性降低（這些區(qū)域與恐懼反應(yīng)有關(guān)）。LeDoux發(fā)現(xiàn)，機(jī)體的恐懼反應(yīng)與杏仁核有關(guān)，杏仁核將學(xué)習(xí)得到的感覺信息結(jié)合到適應(yīng)反應(yīng)（搏斗或逃跑）中去，使機(jī)體做行動(dòng)的準(zhǔn)備（如心排血量從胃腸道轉(zhuǎn)向肌肉，應(yīng)激激素涌進(jìn)血流以提供能量）。這些活動(dòng)的發(fā)生先于腦的“思維”部分（涉及大腦皮質(zhì)中的海馬）對(duì)威脅的估量，說明杏仁核在這里起著“攔路搶劫（hi-jacked）”的作用。因此LeDoux提出杏仁核是軀體的表達(dá)、陳述部位，它對(duì)任何與創(chuàng)傷匹配的遠(yuǎn)隔問題，不需要經(jīng)過大腦皮質(zhì)察覺和作出決定就可激活恐懼反應(yīng)。海馬負(fù)責(zé)長(zhǎng)期的陳述記憶，并將新的記憶歸檔（filing away）。海馬與杏仁核有聯(lián)系，故可以對(duì)其進(jìn)行控制。但有兩個(gè)問題要注意：①從杏仁核到海馬是快速度通道，而返回的另一條通道提示海馬對(duì)杏仁核的控制并不是經(jīng)?？赡艿模煌瑯宇~葉前正中皮質(zhì)（一個(gè)可以抑制杏仁核功能的結(jié)構(gòu)）的減少，加強(qiáng)了杏仁核的表達(dá)，也就增加了創(chuàng)傷記憶的集中和頻發(fā)。PTSD病人海馬體積減少，可以解釋患者的陳述性記憶的缺乏。但是不知這是否發(fā)生在遭遇創(chuàng)傷以前？如果是這樣的話，海馬體積減少就是PTSD的易感因素。另外，Linda Carroll發(fā)現(xiàn)PTSD患者的前扣帶回區(qū)（anterior cingulate cortex，ACC）明顯小于正常人群。ACC在腦的情感調(diào)節(jié)過程中起到幫助患者注意到自身或環(huán)境的作用，而PTSD患者的ACC功能被削弱。目前還不能表明PTSD遭遇創(chuàng)傷前ACC就較小，但是一旦發(fā)生PTSD，ACC部分就被侵襲了，這可以幫助我們了解PTSD患者的臨床癥狀。另外，腦電圖研究也表明，PTSD患者α波減少而β波增加，βI興奮增加超過額葉正中皮質(zhì)平面和左枕部的區(qū)域，βII興奮增加表現(xiàn)在額葉，θ波范圍超過額葉正中區(qū)，表明皮質(zhì)的過度興奮。延長(zhǎng)覺醒時(shí)間，額葉對(duì)激活的調(diào)節(jié)失調(diào)，增加θ波興奮可以幫助解釋海馬體積的改變，說明PTSD患者發(fā)生神經(jīng)生物學(xué)的改變。

另有研究表明，早期嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)和治療處理不當(dāng)可以產(chǎn)生一連串的神經(jīng)生物學(xué)改變，潛在地持續(xù)影響腦的發(fā)育。這些改變表現(xiàn)在多重水平上，神經(jīng)激素（下丘腦-垂體-腎上腺軸系，HPA軸系）的結(jié)構(gòu)和功能，白質(zhì)胼胝體的中央部分和左側(cè)新大腦皮質(zhì)。海馬及杏仁體發(fā)育變得稀疏，減低了額葉肢的電激惹能力和小腦蚓部的興奮能力。由于眶額回的稀疏，以及前扣帶回的稀疏，最后延及杏仁體的功能紊亂，即在一定的刺激閾時(shí)，額葉不能執(zhí)行較高級(jí)的對(duì)低層面調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致了右側(cè)杏仁體的激活。缺乏對(duì)最先激活的神經(jīng)系統(tǒng)層面的抑制，維持了高反應(yīng)（負(fù)面的癥狀），也就減少了靈活的、更自動(dòng)的調(diào)節(jié)功能（正面的癥狀）。另外眶額回、前扣帶回及杏仁體系統(tǒng)也與自主神經(jīng)系統(tǒng)相聯(lián)系，上述系統(tǒng)的紊亂也導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂。它將在一段時(shí)間內(nèi)顯示一對(duì)非相關(guān)聯(lián)的事物的自動(dòng)控制模式，即交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)成分共同增加或減少，或不成對(duì)非相關(guān)事物的自動(dòng)控制模式，表現(xiàn)為自主神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)部分分離，一部分改變?nèi)笔?。也就是說，自主神經(jīng)系統(tǒng)太容易被一種自動(dòng)平衡狀態(tài)代替，一旦代替，就很難再建立平衡，即對(duì)從心理應(yīng)激所表現(xiàn)的迷走神經(jīng)恢復(fù)的調(diào)節(jié)無能。由于早期損害導(dǎo)致神經(jīng)生物學(xué)改變，使這些個(gè)體更容易在成年患PTSD。

目前的研究顯示早期的精神創(chuàng)傷可以使個(gè)體發(fā)生神經(jīng)生物學(xué)改變從而成為PTSD的易感者；也探討了精神應(yīng)激過于強(qiáng)烈或持久會(huì)導(dǎo)致有關(guān)記憶環(huán)路的損傷和調(diào)節(jié)中樞興奮和抑制過程中的神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)改變，導(dǎo)致形成PTSD。其完整的病理機(jī)制的腦圖譜尚未完全清楚，但是沿著精神應(yīng)激記憶印痕的產(chǎn)生過程的探討，特別是對(duì)其神經(jīng)生物學(xué)和神經(jīng)病理生理學(xué)的探討，也許可以最終揭示其機(jī)制。

二、PTSD的治療

1.苯二氮類（benzodiazepines，BZ）抗焦慮藥　BZ因療效好，見效快，問世后迅速取代巴比妥類藥物成為抗焦慮的首選藥。主要作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體、苯二氮受體和氯離子通道的復(fù)合物，增強(qiáng)GABA活性，進(jìn)一步開放氯離子通道，引起神經(jīng)細(xì)胞超極化，并使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少，發(fā)揮抗焦慮作用。BZ因能降低警覺程度、抑制記憶的再現(xiàn)過程而用于PTSD的治療。Braun等進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，10例符合DSM-Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)的PTSD分別以阿普唑侖（alprazolam）或安慰劑治療5周，阿普唑侖對(duì)PTSD焦慮癥狀的改善顯著優(yōu)于安慰劑，但對(duì)PTSD特征性癥狀的改善無顯著性差異。Gelpin等評(píng)價(jià)了BZ對(duì)PTSD的病程和癥狀的影響，認(rèn)為BZ可推薦用于創(chuàng)傷后急性期的治療，能預(yù)防PTSD的出現(xiàn)。創(chuàng)傷2～18d內(nèi)以氯硝西泮（clonazepam）或阿普唑侖治療，能顯著地緩解焦慮癥狀，降低患者的靜止心率。Davidson認(rèn)為，BZ對(duì)社交焦慮障礙是最佳選擇，治療廣泛性焦慮障礙也有良好效果，但對(duì)PTSD無效，要求醫(yī)生在選擇BZ治療焦慮障礙時(shí)一定要評(píng)定焦慮障礙的類型。即便是治療有效，長(zhǎng)期應(yīng)用易導(dǎo)致成癮，在撤藥時(shí)癥狀會(huì)出現(xiàn)反跳或戒斷癥狀。對(duì)老年患者可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、增加跌倒、骨折的危險(xiǎn)，不宜作為首選藥物，最好應(yīng)用抗抑郁藥或非典型抗精神病藥等。新型非BZ類抗焦慮藥如丁螺環(huán)酮等，能改善PTSD患者的核心癥狀、認(rèn)知障礙，不損害精神運(yùn)動(dòng)功能，也不導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜、肌肉松弛和撤藥綜合征，但有眩暈、頭痛、惡心等不良反應(yīng)。其半衰期較短，要求每日規(guī)律服藥，會(huì)影響服藥依從性。

2.抗抑郁藥　研究結(jié)果表明，三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）等對(duì)PTSD均有不同程度的療效，其中SSRIs類藥物氟西?。╢luxetine）、帕羅西汀（paroxetine）、西酞普蘭（citalopram）、舍曲林（sertraline）等療效和安全性更好，對(duì)男性、女性，長(zhǎng)程、短程治療，對(duì)退伍老兵和普通人群均有效，還能提高患者的生活質(zhì)量，改善睡眠。TCAs和MAOIs療效較好，但這些藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重，使其應(yīng)用受到極大的限制，應(yīng)用日趨減少。其他新型抗抑郁藥，如米氮平（mirtazapine）、曲唑酮（trazodone）和奈發(fā)唑酮（nefazodone）等也經(jīng)常應(yīng)用。

（1）SSRIs：目前被美國FDA批準(zhǔn)用于治療PTSD的SSRIs類藥物只有帕羅西汀。Tucker等進(jìn)行了隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，驗(yàn)證了帕羅西汀對(duì)PTSD的療效。307例符合DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)、PTSD臨床醫(yī)生評(píng)定量表（the clinicianadministered PTSDS calepart-2，CAPS-2）≥50分的患者，隨機(jī)給帕羅西?。╪=151，20～50mg/d）或安慰劑（n=156）治療12周，以主要療效標(biāo)準(zhǔn)CAPS-2總分變化、有效率和次要標(biāo)準(zhǔn)CAPS-2的創(chuàng)傷體驗(yàn)重現(xiàn)、回避、敏感性因子分、PTSD治療結(jié)局量表（the treatment outcome PTSD scale，TOPS）總分、Davidson創(chuàng)傷量表（Davidson trauma scale，DTS）、Sheehan傷殘量表（Sheehan disability scale，SDS）評(píng)定療效。以Montgomery-Asberg抑郁量表（the Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS）評(píng)定抑郁癥狀。12周末帕羅西汀組比安慰劑組PTSD癥狀無論主要標(biāo)準(zhǔn)還是次要標(biāo)準(zhǔn)均顯著改善。在第4周CAPS-2總分即出現(xiàn)顯著改善（P<0.05）。12周末帕羅西汀組有效率（P<0.001）和緩解率（P=0.008）也顯著高于安慰劑組。癥狀改善無性別差異。SDS的三個(gè)領(lǐng)域（工作、社會(huì)生活、家庭生活）的改善帕羅西汀組顯著優(yōu)于安慰劑組（P<0.05），且帕羅西汀安全性良好。作者認(rèn)為帕羅西汀20～50mg/d對(duì)慢性PTSD有效，能顯著改善PTSD三方面的核心癥狀，12周的治療可顯著降低生活殘疾。

舍曲林盡管未被美國FDA批準(zhǔn)用于治療PTSD，但進(jìn)行的研究并不少，并取得了一定療效，且安全性良好。Davidson等對(duì)符合DSM-Ⅲ-R標(biāo)準(zhǔn)的PTSD門診患者隨機(jī)給予靈活劑量的舍曲林（n=100，50～200mg）或安慰劑（n=108）雙盲治療12周，以CAPS-2、臨床總體評(píng)定量表嚴(yán)重程度（the clinical global impression-severity，CGI-S）評(píng)定療效。結(jié)果舍曲林療效顯著優(yōu)于安慰劑，舍曲林組有效率為60%，安慰劑組38%（P=0.004）。舍曲林有良好的耐受性，兩組脫落率接近（9%和5%）。舍曲林的主要不良反應(yīng)為失眠（35%）、腹瀉（28%）、惡心（23%）、疲勞（13%）和食欲減退（12%）。因此，認(rèn)為舍曲林是治療PTSD安全有效、耐受性良好的藥物。Rapapon等研究了舍曲林對(duì)患者生活質(zhì)量和心理社會(huì)功能的影響。359例符合DSM-Ⅲ-R標(biāo)準(zhǔn)的慢性PTSD患者接受三階段的評(píng)定：①急性期隨機(jī)雙盲接受12周50～200mg/d靈活劑量的舍曲林與安慰劑對(duì)照治療；②所有對(duì)象接受24周舍曲林持續(xù)開放治療（不管最初服用哪種藥物和療效狀態(tài)）；③對(duì)在第二階段對(duì)舍曲林產(chǎn)生反應(yīng)者接受24周舍曲林與安慰劑對(duì)照的雙盲維持治療。以生活?yuàn)蕵泛蜐M意度問卷（life enjoyment and satisfaction questionnaire，Q-LES-Q）、健康狀況問卷（short form 36-item health survey，SF-36）和CAPS-2的職業(yè)和社會(huì)功能條目評(píng)定生活質(zhì)量。在治療前基線時(shí)，56%的患者Q-LES-Q存在損害，CAPS-2職業(yè)和社會(huì)功能損害綜合分為414。治療后發(fā)現(xiàn)舍曲林能顯著改善生活質(zhì)量和各種心理社會(huì)功能。急性期治療結(jié)束時(shí)，舍曲林組Q-LES-Q總分在社區(qū)標(biāo)準(zhǔn)的10%以內(nèi)，第二階段在生活質(zhì)量和功能測(cè)定方面又有20%的改善。第三階段PTSD癥狀有所復(fù)發(fā)，生活質(zhì)量和功能測(cè)定有所惡化，但精神病理和心理社會(huì)功能損害的程度均比基線時(shí)輕。作者認(rèn)為舍曲林能迅速改善PTSD患者的生活質(zhì)量，1年后可保持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。Davidson等進(jìn)行了以舍曲林預(yù)防PTSD復(fù)發(fā)的研究。96例PTSD先接受12周與安慰劑對(duì)照的雙盲急性期治療和24周的開放性持續(xù)治療，然后隨機(jī)接受舍曲林（50～200mg，n=46）或安慰劑（n=50）雙盲治療28周，以CAPS-2、IES、CGI-S、CGI-I評(píng)定。舍曲林組復(fù)發(fā)率顯著低于安慰劑組（5%和26%），安慰劑組復(fù)發(fā)人數(shù)為舍曲林組的6.4倍。Kaplan-Meier分析表明，舍曲林對(duì)PTSD緩解期間有顯著的保護(hù)作用，能顯著改善PTSD的三大核心癥狀。舍曲林的治療終點(diǎn)平均劑量為137mg，有良好的耐受性。與舍曲林相關(guān)的不良反應(yīng)不足10%。因此，有理由認(rèn)為舍曲林能緩解PTSD的癥狀，又能預(yù)防復(fù)發(fā)，且安全性好。

Martenyi等對(duì)來自一般人群和符合DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)的PTSD患者，以氟西汀和安慰劑進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，急性期先以氟西?。╪=226，20～80mg/d）或安慰劑（n=75）治療12周，以TQPS-8總分、CAPS、CGI-S、CGI-I、MADRS、HAMA和霍普金斯90項(xiàng)癥狀清單修訂版（the Hopkins 90-item symptom checklislrevised，SCL=90）評(píng)定療效。結(jié)果氟西汀組TOPS-8總分降低與安慰劑組有顯著差異。這種顯著性差異自第6周就表現(xiàn)出來。氟西汀組CAPS總分、敏感性亞量表分、CGI-S、CGI-I、HAMA、MADRS和SCL-90分改善也比安慰劑組有顯著改善（P<0.05）。氟西汀平均劑量為57mg/d，安全性良好。因此，可認(rèn)為氟西汀對(duì)PTSD安全有效，大多數(shù)PTSD患者對(duì)氟西汀抗抑郁時(shí)劑量的上限反應(yīng)良好。

Martenyi等進(jìn)行了以氟西汀和安慰劑預(yù)防PTSD復(fù)發(fā)的對(duì)照研究，這方面研究不多。經(jīng)12周急性期治療對(duì)氟西汀產(chǎn)生治療反應(yīng)者進(jìn)入第二階段，隨機(jī)以氟西汀（n=69）或安慰劑（n=62）進(jìn)行預(yù)防復(fù)發(fā)的24周治療，以復(fù)發(fā)率為評(píng)定指標(biāo)，結(jié)果氟西汀組復(fù)發(fā)率顯著低于安慰劑組（P=0.027）。兩組不良反應(yīng)無顯著差異。表明氟西汀治療6個(gè)月以上對(duì)預(yù)防PTSD復(fù)發(fā)安全有效。而Hertzberg的研究認(rèn)為氟西汀對(duì)慢性PTSD缺乏療效，但該研究樣本較小，結(jié)論并不可靠。Malik等探討了氟西汀對(duì)PTSD生活質(zhì)量的影響。16例PTSD患者在12周氟西汀治療前后以SF-36評(píng)定生活質(zhì)量。治療前患者的抑郁、社會(huì)功能等領(lǐng)域存在損害，治療后氟西汀使激活性、社會(huì)功能、心理健康等領(lǐng)域均比安慰劑組改善顯著。

西酞普蘭和氟伏沙明治療PTSD的研究較少。Escalona等以氟伏沙明治療15例與戰(zhàn)爭(zhēng)有關(guān)的PTSD，清洗1個(gè)月后接受14周的開放試驗(yàn)。以CAPS、密密西比量表（Mississippi Scale，MS）、BDI、HAMD、HAMA在治療前、每治療2周評(píng)定1次。3例因不良反應(yīng)、7例因撤銷知情同意脫落。氟伏沙明平均劑量150mg/d。CAPS總分、創(chuàng)傷體驗(yàn)重現(xiàn)、回避等亞量表分、HAMA分均顯著改善。CAPS敏感性分、MS、HAMD、BDI無顯著改善。該研究中氟伏沙明對(duì)PTSD癥狀有效，但對(duì)抑郁癥狀無顯著改善。Seedat等比較了西酞普蘭治療兒童和成人PTSD的療效，結(jié)果兩組療效相似，CAPS總分、癥狀群分和CGI均比基線時(shí)顯著改善。

（2）其他新型抗抑郁藥：近年來對(duì)PTSD的治療多集中在SSRIs上，當(dāng)對(duì)SSRIs耐受或療效差時(shí)可選用新型藥物，如文拉法辛、米氮平、奈發(fā)唑酮和曲唑酮等。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)和作用機(jī)制上與SSRIs有所不同，研究發(fā)現(xiàn)它們對(duì)PTSD均有一定療效，但雙盲對(duì)照研究較少，經(jīng)驗(yàn)還不成熟。Smajkic等以文拉法辛開放治療PTSD 6周，PTSD癥狀總評(píng)及其各癥狀群、總體功能評(píng)定有顯著改善，但抑郁癥狀無顯著改善，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

Davidson等對(duì)29例PTSD患者隨機(jī)以米氮平45mg/d或安慰劑雙盲治療8周，26例完成試驗(yàn)，以SPRINT總分和總體改善條目、DTS、SIPTSD、醫(yī)院焦慮抑郁量表（Hospital Anxiety Depression Scale，HADS）評(píng)定療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SPRINT總分反應(yīng)率分別為64.7%和20.0%，SPRINT總體改善條目、DTS、SIPTSD、HADS均顯著改善。提示米氮平耐受性良好，治療PTSD安全有效。Bahk等對(duì)15例符合DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)的慢性PTSD患者以靈活劑量的米氮平治療8周，以SIP、SPRINT、IES-R和MADRS評(píng)定療效，8周后SIP、SPRINT、IES-R和MADRS分顯著降低，同樣提示米氮平治療PTSD療效好，整個(gè)治療過程有良好的耐受性。

Davis等以奈發(fā)唑酮治療36例PTSD，8周后26例完成試驗(yàn)，以CAPS評(píng)定療效。CAPS總分及其各個(gè)亞量表分、HAMA分均顯著降低，前4周就有顯著改善。奈發(fā)唑酮耐受性良好，只有4例因不良反應(yīng)脫落。總的來說奈發(fā)唑酮能顯著改善PTSD癥狀。還有研究證實(shí)，奈發(fā)唑酮對(duì)難治性PTSD有效。Zisook等對(duì)經(jīng)抗焦慮藥、抗驚厥藥、抗精神病藥或抗抑郁藥治療無效的難治性PTSD，以奈發(fā)唑酮100～600mg/d治療12周，每周評(píng)定PTSD癥狀、焦慮、抑郁、睡眠、性功能和不良反應(yīng)。結(jié)果PTSD核心癥狀、抑郁癥狀平均減少30%，睡眠、性功能也顯著改善。奈發(fā)唑酮平均劑量為430mg，最常見的不良反應(yīng)為頭痛（53%）、口干（42%）、腹瀉（42%），多較輕微和短暫，胃腸道反應(yīng)比SSRI少而輕。Warner等以曲唑酮治療PTSD的失眠和夢(mèng)魘取得一定療效，但可導(dǎo)致陰莖異常勃起。

（3）TCAs和MAOIs：TCAs和MAOIs較早用于PTSD治療，療效好，但不良反應(yīng)較重，逐漸被SSRIs和其他新型藥物所取代。早期研究發(fā)現(xiàn)阿米替林、丙米嗪等治療PTSD療效較好，且療效與抑郁癥狀和焦慮癥狀及創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，而TCAs對(duì)抑郁癥的療效與焦慮癥狀呈正相關(guān)，提示TCAs對(duì)PTSD的治療機(jī)制與抗抑郁的作用機(jī)制不同。有研究結(jié)果顯示去甲替林對(duì)PTSD的療效與安慰劑無顯著性差異?？赡嫘訫AOIs以嗎氯貝胺為代表，一項(xiàng)開放研究顯示，治療12周后20例中11例有效，對(duì)三大核心癥狀群均療效顯著。歐洲的研究結(jié)果與此類似，而美國有研究則認(rèn)為無效，可能與樣本來源有關(guān)。

3.非典型抗精神病藥（atypical antipsychotics）對(duì)PTSD藥物治療的研究主要集中在5-HT能抗抑郁藥上，然而類精神病性癥狀是PTSD的重要組成部分，非典型抗精神病藥具有獨(dú)特的5-HT作用，對(duì)PTSD會(huì)有所幫助，盡管這類藥物不作為PTSD治療的首選藥物，但可控制行為紊亂癥狀、情感暴發(fā)、自傷等。Petty等進(jìn)行了8周的開放研究，以奧氮平（olanzapine）治療49例患PTSD的老兵，以CAPS、CGI-I、HAMD和HAMA評(píng)定療效，療效顯著，認(rèn)為奧氮平對(duì)減輕PTSD的癥狀有效。奧氮平也可用于治療難治性PTSD，Stein等對(duì)19例經(jīng)SSRIs治療無效的PTSD，合并小劑量奧氮平治療8周，結(jié)果合并奧氮平組在創(chuàng)傷后應(yīng)激測(cè)量、抑郁和睡眠等方面療效顯著優(yōu)于合并安慰劑組。這是第一個(gè)以奧氮平附加于SSRIs治療PTSD的雙盲、安慰劑對(duì)照研究。盡管樣本較小，但提示對(duì)SSRIs治療無效者可用奧氮平或其他非典型抗精神病藥物治療，特別是對(duì)睡眠更有益。Jakovljevic等以奧氮平治療與PTSD相關(guān)的長(zhǎng)期頑固性夢(mèng)魘和失眠，癥狀迅速得到改善。

Hanmer等以小劑量利培酮（risperidone）或安慰劑合并抗抑郁藥治療40例伴有精神病性癥狀的慢性PTSD，以陽性和陰性癥狀量表（the positive and negative syndrome scale，PANSS）、CAPS評(píng)定臨床癥狀。治療5周后，合并利培酮組PANSS總分顯著降低（P<0.05），CAPS也降低但差異無顯著性，CAPS創(chuàng)傷體驗(yàn)重現(xiàn)亞量表分顯著提高。利培酮耐受性良好，有輕度的錐體外系不良反應(yīng)。認(rèn)為利培酮既可改善PTSD的精神病性癥狀，又有助于治療其核心癥狀。Hamner等還以奎硫平（quetiapine）25～300mg/d治療20例伴精神病性癥狀的PTSD患者，18例完成試驗(yàn)。以CAPS、PANSS、HAMD、HAMA和CGI評(píng)定療效，以神經(jīng)學(xué)評(píng)定、生命體征和急性不良反應(yīng)評(píng)定安全性。6周后CAPS分和PANSS分顯著變化。無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性良好。

4.抗驚厥藥　抗驚厥藥應(yīng)用越來越廣泛，是治療PTSD有希望的藥物。鋰鹽（lithium）、丙戊酸鹽（valproate，VPA）、卡馬西平（carbamazepine，CBZ）及新型抗驚厥藥拉莫三嗪（lamaotrigine）、托吡酯（topiramate）、卡巴噴?。╣abapentin）等均有效地用于PTSD治療，但只有拉莫三嗪進(jìn)行了隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究。Clark等收集17例符合DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)的PTSD接受丙戊酸鹽開放治療，以CAPS、HAM-D、HAM-A評(píng)定療效，其中3例因不良反應(yīng)脫落。創(chuàng)傷體驗(yàn)重現(xiàn)、敏感性增高、焦慮、抑郁癥狀顯著改善，回避癥狀改善無顯著性。Hertzberg等也進(jìn)行了相關(guān)研究，患者以2:1的比例隨機(jī)接受拉莫三嗪或安慰劑雙盲治療，拉莫三嗪劑量從25mg/d開始，8周內(nèi)根據(jù)耐受情況緩慢加至500mg/d。拉莫三嗪組50%（5/10）產(chǎn)生治療反應(yīng)，安慰劑組為25%（1/4），拉莫三嗪組的創(chuàng)傷體驗(yàn)重現(xiàn)、回避癥狀改善比安慰劑組更顯著。結(jié)果表明，拉莫三嗪對(duì)與戰(zhàn)爭(zhēng)有關(guān)的及一般人群的PTSD均有效，并可附加于抗抑郁藥治療PTSD。Hamner等綜述文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，卡巴噴丁常首先被用于改善PTSD的睡眠，77%的患者睡眠時(shí)間可中度或更高程度地改善，并顯著減少夢(mèng)魘的發(fā)生及與PTSD相關(guān)的其他癥狀。Berlant等的研究顯示，托吡酯對(duì)PTSD的夢(mèng)魘和閃回癥狀均有效?？R西平、鋰鹽對(duì)情感暴發(fā)、過度興奮、病理性重現(xiàn)更有效。

藥物治療是PTSD主要治療手段之一，很多藥物治療有效。應(yīng)激早期應(yīng)用BZ可預(yù)防PTSD的發(fā)生，但長(zhǎng)期應(yīng)用易導(dǎo)致依賴，停藥出現(xiàn)戒斷反應(yīng)，還損害認(rèn)知功能，不宜首選。SSRIs抗抑郁藥療效和安全性好，不良反應(yīng)輕，目前被推薦為一線用藥，其他新型抗抑郁藥和非BZ類抗焦慮藥療效較好，不良反應(yīng)輕，是治療PTSD較有前途的藥物。TCAs和MAOIs療效肯定，但不良反應(yīng)較多，應(yīng)用要謹(jǐn)慎。由于各種藥物的作用機(jī)制不同，一種治療無效可選用其他藥物，并維持足夠治療時(shí)間，長(zhǎng)程治療十分必要。