第三節(jié)　影響免疫耐受形成的因素

T細(xì)胞及B細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答，是在適宜的抗原激活及多類免疫細(xì)胞的協(xié)同作用下產(chǎn)生的，這類免疫應(yīng)答T／B細(xì)胞亦可發(fā)生免疫耐受。不適宜的抗原量、特殊的抗原表位及抗原表位的變異均會導(dǎo)致免疫耐受。T細(xì)胞須接受雙信號，才能活化T細(xì)胞。即使接觸適宜的抗原，若缺乏第二信號，亦不能充分活化；若缺乏生長因子及分化因子，活化的T細(xì)胞及B細(xì)胞則不能進(jìn)行克隆擴(kuò)增，不能分化為效應(yīng)細(xì)胞，表現(xiàn)為免疫耐受現(xiàn)象。再則，在胚胎發(fā)育期，并非所有自身應(yīng)答細(xì)胞均被清除，這些未被清除的自身應(yīng)答細(xì)胞，以免疫耐受狀態(tài)存在于末梢淋巴組織中。

一、抗原因素

（一）抗原劑量

抗原劑量與免疫耐受的關(guān)系首先由Mitchison于1964年報道，他給小鼠不同劑量的牛血清白蛋白，觀察Ab產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)注射低劑量（10^－8M）及高劑量（10^－5M）BSA均不引起Ab產(chǎn)生，只有注射適宜劑量（10^－7M）才致高水平的Ab產(chǎn)生。Mitchison將抗原劑量太低及太高引起的免疫耐受，分別稱為低帶（low－zone）及高帶（high－zone）耐受。抗原劑量過低，不足以激活T及B細(xì)胞，不能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，致（抗原）低帶耐受。以T細(xì)胞活化為例，抗原遞呈細(xì)胞表面必須有10～100個相同的抗原肽－MHC分子復(fù)合物，與相應(yīng)數(shù)目的TCR結(jié)合后，才能使T細(xì)胞活化，低于此數(shù)目，不足以使T細(xì)胞活化?？乖瓌┝刻撸瑒t誘導(dǎo)應(yīng)答細(xì)胞凋亡，或可能誘導(dǎo)抑制性T細(xì)胞活化，抑制免疫應(yīng)答，呈現(xiàn)為特異負(fù)應(yīng)答狀態(tài)，致高帶耐受。T細(xì)胞與B細(xì)胞一旦形成耐受，會持續(xù)一段時間。通常T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時間長（數(shù)月至數(shù)年）；而誘導(dǎo)B細(xì)胞耐受，需要較大劑量的抗原，B細(xì)胞耐受持續(xù)時間較短（數(shù)周）。

（二）抗原類型

天然可溶性蛋白中存在有單體（monomer）分子及聚體（aggregates）分子。以牛血清白蛋白免疫小鼠，可產(chǎn)生抗體（Ab）。若將BSA先經(jīng)高速離心，去除其中的聚體，再行免疫小鼠，則致耐受，不產(chǎn)生Ab。其原因是蛋白單體不易被APC吞噬處理，不能被APC遞呈，T細(xì)胞不能被活化。BSA是TD－Ag，須Th細(xì)胞與B細(xì)胞協(xié)同，B細(xì)胞才能進(jìn)行免疫應(yīng)答，產(chǎn)生Ab。蛋白聚體則易被APC吞噬處理及遞呈，Th細(xì)胞與B細(xì)胞協(xié)同，B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)Ab。

（三）抗原免疫途徑

口服抗原，經(jīng)胃腸道誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)及小腸固有層B細(xì)胞，產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但卻致全身的免疫耐受。靜脈注射容易導(dǎo)致耐受。

（四）抗原表位特點

以雞卵溶菌酶（hen egg lysozyme，HEL）蛋白免疫H－2^b小鼠，致免疫耐受，現(xiàn)知HEL的N端氨基酸構(gòu)成的表位能誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化，而其C端氨基酸構(gòu)成的表位，則誘導(dǎo)Th細(xì)胞活化，用天然HEL免疫，因Ts細(xì)胞活化，抑制Th細(xì)胞功能，致免疫耐受，不能產(chǎn)生Ab；如去除HEL的N端的3個氨基酸，則去除其活化Ts細(xì)胞的表位，而使Th細(xì)胞活化，Th－B細(xì)胞協(xié)同，B細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生Ab。這種能誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化的抗原表位，稱為耐受原表位（tolerogenic epitopes）。

二、機(jī)體方面的因素

每個個體的免疫應(yīng)答狀態(tài)受客觀環(huán)境因素的影響，呈動態(tài)變化?？筛鶕?jù)個體所處的環(huán)境分析免疫應(yīng)答的程度和耐受程度。