第二節(jié)　發(fā)熱的病因和發(fā)病機(jī)制

通常把能引起人體或?qū)嶒?yàn)動物發(fā)熱的物質(zhì)稱為致熱原，致熱原包括發(fā)熱激活物和內(nèi)生致熱原。

一、發(fā)熱激活物與內(nèi)生致熱原

凡能激活產(chǎn)致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原的物質(zhì)稱為發(fā)熱激活物，包括外致熱原和某些體內(nèi)產(chǎn)物。發(fā)熱激活物并不直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，而是刺激產(chǎn)致熱原細(xì)胞產(chǎn)生致熱性細(xì)胞因子，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱，這些致熱性細(xì)胞因子被稱為內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen，EP）。

（一）發(fā)熱激活物

1．外致熱原

來源于體外的致熱物質(zhì)稱為外致熱原。由病原微生物引起的發(fā)熱稱為感染性發(fā)熱。

（1）細(xì)菌：革蘭陰性菌（如傷寒桿菌、大腸桿菌等）和革蘭陽性菌（如葡萄球菌、鏈球菌、肺炎鏈球菌等）的菌體、代謝產(chǎn)物和毒素均是引起發(fā)熱的激活物。最重要的是革蘭陰性菌細(xì)胞壁中所含的脂多糖（LPS），也稱內(nèi)毒素（endotoxin，ET），它有極強(qiáng)的致熱性。內(nèi)毒素耐熱性強(qiáng)（通常需160℃，干熱2h才能將其徹底滅活），且在自然界分布極廣，是血液制品和輸液過程中的主要熱源污染物。

（2）病毒：病毒包膜中有脂蛋白或糖蛋白，實(shí)驗(yàn)證明其具有致熱性。流感、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、流行性乙型腦炎病毒、出血熱、柯薩奇病毒及新發(fā)現(xiàn)的SARS（嚴(yán)重急性呼吸綜合征）病毒都含有脂蛋白或糖蛋白。

（3）真菌：常見的有白色念珠菌、球孢子菌和新型隱球菌等，真菌的致熱因素是全菌體及菌體內(nèi)所含的莢膜多糖和蛋白質(zhì)。

2．體內(nèi)產(chǎn)物

（1）抗原-抗體復(fù)合物：實(shí)驗(yàn)證明，抗原-抗體復(fù)合物對產(chǎn)生內(nèi)生致熱原的細(xì)胞有激活作用。

（2）類固醇：體內(nèi)某些類固醇代謝產(chǎn)物對人體有致熱性，如睪丸酮的中間代謝產(chǎn)物（本膽烷醇酮）有致熱作用。

（二）內(nèi)生致熱原

（1）白細(xì)胞介素-1（IL-1）：主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等在發(fā)熱激活物的作用下產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)。

（2）腫瘤壞死因子（TNF）：主要由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌的一種小分子蛋白質(zhì)。

（3）干擾素（IFN）：干擾素是一種具有抗病毒、抗腫瘤作用的蛋白質(zhì)，主要由淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生。IFN可能是病毒感染發(fā)熱的重要內(nèi)生致熱原，此外，IFN還具有增強(qiáng)TNF、增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的作用。

（4）白細(xì)胞介素-6（IL-6）：IL-6由單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生，IL-6具有明顯的致熱活性，能引起各種動物的發(fā)熱反應(yīng)。

二、發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制

（一）體溫調(diào)節(jié)中樞

目前認(rèn)為體溫調(diào)節(jié)中樞位于視前區(qū)-下丘腦前部（POAH），該區(qū)含有溫度敏感神經(jīng)元，對來自外周和深部溫度信息起整合作用，損傷該區(qū)可導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)障礙。而另外一些部位，如杏仁核、腹中膈和弓狀核則對發(fā)熱時的體溫產(chǎn)生負(fù)向影響，避免發(fā)熱時的體溫過高。

（二）致熱信號傳入中樞的途徑

（1）內(nèi)生致熱原通過終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，終板血管器（OVLT）位于視上隱窩上方，緊靠視前區(qū)-下丘腦前部，是血腦屏障的薄弱部位。此途徑可能是內(nèi)生致熱原進(jìn)入體溫調(diào)節(jié)中樞的主要途徑。

（2）內(nèi)生致熱原通過血-腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，這是一種較直接的信號傳遞方式，另外，內(nèi)生致熱原也可能從脈絡(luò)叢部位滲入或易化擴(kuò)散入腦，通過腦脊液循環(huán)分布到視前區(qū)-下丘腦前部的神經(jīng)元，引起體溫調(diào)定點(diǎn)改變。

（3）內(nèi)生致熱原通過迷走神經(jīng)向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞發(fā)熱信號。

（三）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)

發(fā)熱中樞介質(zhì)可分為兩類，即正調(diào)節(jié)介質(zhì)和負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)。

1．正調(diào)節(jié)介質(zhì)

（1）前列腺素E₂（PGE₂）：實(shí)驗(yàn)中將PGE₂注入貓、鼠、兔等動物腦室內(nèi)可引起明顯的發(fā)熱反應(yīng)。

（2）［Na^＋］/［Ca^2＋］比值：實(shí)驗(yàn)表明，給多種動物腦室內(nèi)灌注Na^＋溶液可使體溫很快升高，灌注Ca^2＋溶液則使體溫很快下降；表明［Na^＋］/［Ca^2＋］比值改變在發(fā)熱機(jī)制中可能起重要的中介作用。

（3）環(huán)磷酸腺苷（cAMP）：cAMP增高與發(fā)熱效應(yīng)呈明顯正相關(guān)，可能它是更接近終末環(huán)節(jié)的發(fā)熱介質(zhì)。

（4）促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）：CRH主要分布于室旁核和杏仁核。大量的研究表明，CRH是一種發(fā)熱體溫中樞正調(diào)節(jié)介質(zhì)。

（5）一氧化氮（NO）：NO作為一種新型的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。目前的一些研究提示，NO與發(fā)熱有關(guān)。

2．負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)

目前證實(shí)，負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)包括精氨酸加壓素（AVP）、黑素細(xì)胞刺激素（α-MSH）和脂皮質(zhì)蛋白-1等。負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)的釋放，對調(diào)定點(diǎn)的上移和體溫的上升起限制作用。故發(fā)熱時，體溫很少超過41℃，體現(xiàn)了機(jī)體的自我保護(hù)功能和自我調(diào)節(jié)機(jī)制，具有重要的生物學(xué)意義。