（五）藥物的消除

藥物作用的終止取決于藥物的消除。藥物的消除包括藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）及排泄。絕大多數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化失去藥理活性，同時(shí)其水溶性和極性增加，有利于最終被排出體外。機(jī)體中不少臟器和組織含有某些非特異酶系參與藥物代謝，但以肝臟轉(zhuǎn)化外源性化合物最為重要。吸入全身麻醉藥在人體內(nèi)代謝率低，對(duì)其藥效學(xué)影響不明顯，與其毒性作用有關(guān)。

機(jī)體代謝藥物的方式有氧化、還原、分解和結(jié)合等方式。藥物代謝的過(guò)程以不同的方式在不同組織中同時(shí)或先后進(jìn)行（圖3-2）。一般分為兩個(gè)時(shí)相。第一時(shí)相包括氧化（羥基化、脫烴基、脫氨基、脫鹵素）、還原或分解。經(jīng)第一時(shí)相代謝，多數(shù)藥物失活，分子極性增加，易于排泄；某些藥物經(jīng)第一時(shí)相代謝后，代謝產(chǎn)物具有母體樣藥理活性，如氯胺酮的代謝產(chǎn)物去甲氯胺酮；某些藥物原無(wú)藥理活性，經(jīng)代謝后表現(xiàn)藥理活性，如環(huán)磷酰胺代謝為醛磷酰胺；或形成毒性代謝物，如氟烷在肝內(nèi)代謝為三氟乙酰氯（半抗原）。第二時(shí)相將第一時(shí)相的代謝產(chǎn)物或藥物原形與體內(nèi)一些物質(zhì)（葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、乙酰基等）相結(jié)合，使藥物失去活性，分子量增加，極性和水溶性增加，利于排泄。

圖3-2　藥物代謝過(guò)程

藥物代謝有賴于體內(nèi)各種酶系的催化作用。催化藥物代謝的酶系大致可分成三類：①微粒體酶系；②非微粒體酶系，如線粒體（如單胺氧化酶降解兒茶酚胺等）、細(xì)胞質(zhì)（如醇脫氫酶、醛氧化酶以及黃嘌呤氧化酶等）和血漿中的多種酶（如瑞芬太尼和琥珀膽堿為血漿酯酶所水解）系；③腸道菌叢的酶系統(tǒng)。

微粒體酶系在肝外某些組織細(xì)胞中也存在，但以肝臟中的最重要。藥物以及其他外源性物質(zhì)的代謝主要是經(jīng)肝臟細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體酶催化完成的。目前已知200多種藥物的代謝與此酶有關(guān)，故又稱肝藥酶，即肝臟微粒體的細(xì)胞色素P450酶相系統(tǒng)。細(xì)胞色素P450是一個(gè)含鐵的酶，是一個(gè)大的家族，人類有50~200種，目前對(duì)其中30種有所了解。其中細(xì)胞色素P450-2E亞家族與吸入麻醉藥的代謝密切相關(guān)，細(xì)胞色素P450-2E1最為重要。它也可存在肝外組織，如腎、肺以及結(jié)腸內(nèi)皮細(xì)胞。苯巴比妥的代謝與P450-2B亞家族有關(guān)，這一家族也代謝甲氧氟烷及氟烷。在人類肝中細(xì)胞色素P450-3A含量最高，約占細(xì)胞色素P450的60%，它與非極性藥物（阿芬太尼、利多卡因、咪噠唑侖等）代謝有關(guān)。肝藥酶作用的選擇性不高，活性有限，達(dá)到極限后數(shù)種藥物之間可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。此酶?jìng)€(gè)體差異大，除先天遺傳差異外，還受生理、病理、性別、年齡、藥物伍用及營(yíng)養(yǎng)等因素的影響。例如新生兒、早產(chǎn)兒缺乏此酶，肝病病人的肝藥酶活性也下降。一些藥物可誘導(dǎo)肝藥酶的數(shù)量或活性增加，稱為酶誘導(dǎo)作用（enzyme induction），例如苯巴比妥、苯妥英等。另一些藥物可抑制酶的活性，稱為酶抑制作用（enzyme inhibition），例如西咪替丁、氯霉素、保泰松等。與酶誘導(dǎo)藥伍用可加快藥物的代謝，使藥理作用減弱，作用時(shí)間縮短，例如苯巴比妥使雙香豆素血藥濃度下降及凝血酶原時(shí)間縮短。與酶抑制藥伍用可使藥物代謝延緩，藥理作用增強(qiáng)，作用時(shí)間延長(zhǎng)，例如氯霉素可使苯妥英或甲糖寧血藥濃度上升，甚至可引起毒性反應(yīng)。與酶誘導(dǎo)藥伍用，雖可出現(xiàn)藥物作用減弱，但停用誘導(dǎo)藥可產(chǎn)生對(duì)藥物敏感性增加的現(xiàn)象。苯巴比妥自身誘導(dǎo)酶的作用可能是其產(chǎn)生耐受性的機(jī)制之一。

藥物的排泄是藥物作用徹底消除的過(guò)程。腎臟是主要排泄器官，某些藥物也可由膽系、肺、乳腺、汗腺排泄。藥物的腎臟排泄與腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管主動(dòng)分泌和重吸收有密切關(guān)系。腎功能欠佳時(shí)，可根據(jù)病人的肌酐清除率調(diào)整一些藥物的劑量和給藥時(shí)間的間隔。腎小管的重吸收可使藥物在腎小管部位濃縮，藥物濃度增加，有利于一些藥物治療泌尿系統(tǒng)的感染。但有些藥物濃度增加后，可加重腎小管的損害。脂溶性高的藥物，因腎小管濃縮作用可增加重吸收，減慢排泄。近曲小管有轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)弱酸性藥物、有機(jī)弱堿性藥物兩類系統(tǒng)，有機(jī)弱酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌乙酰唑胺、氫氯噻嗪、呋塞米、青霉素類、丙磺舒、吲哚美辛等；有機(jī)弱堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主要分泌嗎啡、美加明、普魯卡因胺等。如伍用經(jīng)同一通道分泌的藥物，可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，例如丙磺舒抑制青霉素類在近曲小管的分泌而使青霉素排泄減慢。堿化尿液可加速弱酸性藥物的排泄，例如巴比妥、水楊酸類藥物。酸化尿液則加速弱堿性藥物排泄，如哌替啶、氨茶堿等。由于尿液堿化的范圍比酸化窄，所以在臨床實(shí)際應(yīng)用中，酸化尿液加速弱堿性藥物的排泄較為有意義。吸入麻醉藥主要從肺臟排出，N₂O部分可經(jīng)皮膚排泄。

藥物經(jīng)膽汁排泄時(shí)，一些藥物被小腸重吸收進(jìn)入血液循環(huán)，稱為肝腸循環(huán)。這一循環(huán)可延緩藥物的排泄，例如紅霉素、洋地黃毒苷等。

清除率（clearance，CL）是藥代動(dòng)力學(xué)中一個(gè)重要參數(shù)，用以衡量機(jī)體對(duì)藥物消除的能力。

全身清除率（systemic clearance，CLs）系指機(jī)體在單位時(shí)間內(nèi)能將多少體積的血漿中的藥物全部清除，單位為ml/min，它等于全身各器官清除率之和，即CLs = CL肝+CL腎+CL其他；符合一室模型的藥物，CLs =V_d□K；二室模型藥物CLs=Vc□K₁₀。

消除半衰期（elimination half-life）系指機(jī)體藥物消除一半所需的時(shí)間，又稱終末半衰期（terminal half-life）。血漿半衰期系指血漿藥物濃度下降一半所需時(shí)間。對(duì)于一房室模型藥物來(lái)說(shuō)，消除半衰期與血漿半衰期是等同的。對(duì)于多房室模型藥物，由于藥物在機(jī)體中存在著再分布，兩個(gè)半衰期則存在差異。即使是同一個(gè)藥物，靜脈輸注持續(xù)的時(shí)間不同，停藥后血漿濃度下降一半的時(shí)間也不同，不同藥物差異更大。為此，提出輸注即敏感半衰期（context-sensitive half-time）的概念，其含義為靜脈輸注維持血漿藥物濃度恒定時(shí)，任一時(shí)間停止輸注，血漿藥物濃度下降50%所需時(shí)間。