第一節(jié)　冠狀動(dòng)脈內(nèi)放射治療

為了預(yù)防和治療血管成形術(shù)的再狹窄，Waksman等人基于一系列的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，提出了血管內(nèi)放射治療的概念，即將放射源經(jīng)導(dǎo)管等輸送系統(tǒng)介導(dǎo)至血管的靶病變部位，借助電離輻射的作用來干預(yù)血管成形術(shù)后的病理生理反應(yīng)，以期降低血管成形術(shù)后再狹窄的一種治療方法。1999年，血管內(nèi)放射治療技術(shù)在歐洲開始用于臨床。2000年11月，美國FDA批準(zhǔn)這項(xiàng)技術(shù)用于支架內(nèi)再狹窄的治療。

一、血管內(nèi)放射治療的生物學(xué)機(jī)制

血管成形術(shù)后再狹窄機(jī)制主要包括細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加、血管的彈性回縮和血管負(fù)性重構(gòu)。支架植入排除了彈性回縮和負(fù)性重構(gòu)，但卻誘發(fā)了更加嚴(yán)重的增生反應(yīng)。

血管內(nèi)照射可以干預(yù)細(xì)胞周期，導(dǎo)致對(duì)照射敏感的細(xì)胞死亡。血管損傷后進(jìn)入有絲分裂的細(xì)胞對(duì)照射非常敏感，特別是細(xì)胞周期中M和G₂期的細(xì)胞，而G₀期的細(xì)胞對(duì)照射并不敏感。血管內(nèi)照射可直接破壞DAN、RNA和蛋白酶結(jié)構(gòu)，也可通過超反應(yīng)羥游離基破壞細(xì)胞的生物結(jié)構(gòu)或誘發(fā)某些細(xì)胞的凋亡。組織細(xì)胞對(duì)照射的反映程度與放射劑量有一定的關(guān)系，只有達(dá)到一定的累積劑量才可獲得治療效應(yīng)。Waksman等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，血管內(nèi)照射（⁹⁰Sr/Y，14Gy或28Gy，照射深度2mm）可抑制血管損傷后的早期細(xì)胞增生和促發(fā)隨后的血管正向重構(gòu)。Rubin和Williams提出吞噬細(xì)胞可能是照射治療的重要靶點(diǎn)，也有人認(rèn)為血管外膜肌纖維母細(xì)胞是照射治療的重要細(xì)胞，若照射劑量不能抑制肌纖維母細(xì)胞的增生，也不能抑制血管成形術(shù)后的再狹窄和負(fù)性重構(gòu)。因此，通過誘發(fā)p21表達(dá)增加來靜止細(xì)胞周期可能是血管內(nèi)放射治療防治再狹窄的主要機(jī)制。

二、血管內(nèi)放射治療的放射源

目前，用于血管內(nèi)放射治療的放射源包括γ源和β源。γ射線是來源于核中心的光子，有很深的穿透能量（20KeV～20MeV），因此，需要特殊的防護(hù)?，F(xiàn)時(shí)可應(yīng)用的發(fā)射γ射線的同位素只有192銥（¹⁹² Ir）、125碘（¹²⁵ I）和103鈀（¹⁰³Pd）同時(shí)發(fā)射γ和χ射線。192 Ir的劑量測定已被很好地掌握，有可接受的劑量階差和可行的活性范圍。但由于其很強(qiáng)的穿透力，導(dǎo)管室內(nèi)不能處理500mCi以上的活性源，若使用15Gy照射深度距源2mm的劑量，設(shè)備停留時(shí)間不應(yīng)超過12min。β射線是核發(fā)射的高能電子。β照射在組織周圍可快速失去能量，有較高的劑量階差，因此，從安全學(xué)的角度考慮，β是有一定吸引力的血管內(nèi)放射治療的放射源?？捎糜谘軆?nèi)放射治療的同位素（表8-1）。

血管內(nèi)放射治療理想的放射源應(yīng)符合以下條件：①在治療部位周圍2～5mm范圍內(nèi)有均勻的劑量分布，即有較少的劑量隨距離衰減；②放療范圍以外的組織受照劑量應(yīng)在可接受范圍內(nèi)，最好是5～10mm外無劑量分布；③對(duì)暴露在放射線下的周圍環(huán)境的照射程度很低或可控；④放射源在體內(nèi)的駐留時(shí)間不大于10min；⑤有較長的半衰期，以便多次使用。

基于高能γ源和β源的物理特性的不同，在臨床應(yīng)用時(shí)的治療時(shí)間和放射防護(hù)特點(diǎn)也存在著差異（表8-2）。

三、血管內(nèi)放射治療裝置

目前有兩類裝置可將放射性同位素源送入冠狀動(dòng)脈內(nèi)發(fā)射射線：①以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的臨時(shí)插入性治療裝置，具有高的放射劑量率，可將暫時(shí)插入源送至靶血管部位，包括放射性粒子埋入的線狀源、放射性氣體或液體充盈球囊。②永久性治療裝置，如放射性支架，具有低的放射劑量率。

1.常用的臨時(shí)插入性治療裝置動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)資料顯示，血管內(nèi)放射治療的劑量窗為8～40Gy。為達(dá)到有效治療目的，距放射源中心4mm處的放射劑量不應(yīng)低于1/5（8/40）。放射源的性質(zhì)、釋放裝置的特性、血管腔的直徑和管壁厚度、治療節(jié)段的長度和斑塊量、鈣化程度、支架及其結(jié)構(gòu)等因素均影響放射劑量率的確定。對(duì)臨時(shí)插入源的劑量學(xué)要求包括：①釋放到長2～5mm、內(nèi)徑2～4mm、壁厚0.5～3mm的血管組織的劑量應(yīng)達(dá)8～40Gy；②劑量分布集中在血管損傷區(qū)域，對(duì)正常血管和心肌的照射很少；③劑量率＞2Gy/min（使治療時(shí)間＜15min），以減少血栓形成或心臟缺血并發(fā)癥；④放射源必須有適當(dāng)?shù)某叽纾ㄖ睆剑?mm）、硬度和柔韌性，以便能通過指引導(dǎo)管和彎曲的血管。根據(jù)以上的要求，最佳的臨時(shí)插入放射源是活性≥1Ci的低能（≤100KeV）χ射線源，它不但能提供近乎理想的劑量分布，而且易于防護(hù)。目前已有的γ源要么能量太高，要么活度太低（劑量率過低），且γ線的污染重，而現(xiàn)有的β源能量太低，半衰期過短。

目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于支架內(nèi)再狹窄（In-stent Restenosis，ISR）病變的放射治療裝置均為以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的系統(tǒng)，分別是γ源放射性粒子（¹⁹² I）r，Beta-Cath系統(tǒng)（Sr/⁹⁰Y），β源放射性導(dǎo)絲（³²P）和β源液體球囊（³²P）。

（1）遙控后裝治療機(jī)：這種裝置可將1～2個(gè)10～12Ci放射源保存在有屏蔽的容器內(nèi)，通過遙控后裝設(shè)備將放射源送入導(dǎo)管或釋放系統(tǒng)。放射源的驅(qū)動(dòng)由一個(gè)步進(jìn)發(fā)動(dòng)機(jī)完成，它可以在數(shù)秒內(nèi)將放射源從安全罐輸送到釋放系統(tǒng)，然后在計(jì)算機(jī)控制下，在治療部位停留發(fā)揮作用。模擬源可用于檢測整個(gè)系統(tǒng)和源通道，如果假源不能順利運(yùn)行，則無法裝入真源。

（2）192 Ir放射性粒子帶：1995年起，外徑0.030″的192 Ir放射性粒子帶即Checkmate系統(tǒng)開始用于冠脈，進(jìn)行了SCRIPPS、GAMMA和WRIST等系列臨床試驗(yàn)。系統(tǒng)由銥（I）r放射性粒子帶和4.0F末端密閉的偏心管腔的導(dǎo)管組成（圖8-1、圖8-2），192 Ir放射源由30%的Ir和70%的鉑（P）t構(gòu)成，源外用0.2mm厚的不銹鋼包封，制成直徑0.5mm、長3mm的圓柱形粒子。每個(gè)粒子的有效活性為0.1～30mCi。

表8-1　可用于血管內(nèi)放射治療的放射性同位素

*指β能量。

表8-2　高能γ源和β源治療時(shí)間和放射防護(hù)特點(diǎn)

多個(gè)粒子埋入尼龍帶中，間隔1mm，排列成串，活性長度2～10cm，有效活性長度兩端設(shè)有不透χ線的金標(biāo)記，便于準(zhǔn)確定位。治療時(shí)間可控制在15～25min。冠狀動(dòng)脈壁內(nèi)的金屬支架或鈣化不會(huì)顯著改變其劑量分布。應(yīng)采用可移動(dòng)的輻射防護(hù)設(shè)備保證工作人員的安全。

圖8-1　單個(gè)192 Ir粒子源及放射性粒子帶的示意圖

圖8-2　192 Ir放射性粒子帶和釋放裝置

（3）Beta-Cath^TM系統(tǒng)：由Novoste^TM公司研制，1996年開始用于冠脈BERT系列臨床試驗(yàn)。該系統(tǒng)由三部分（圖8-3）組成：①放射源鏈帶：由12個(gè)小型柱狀密封源構(gòu)成，長30mm，兩端有不透χ線的金屬標(biāo)記，可重復(fù)使用數(shù)百次。放射源為Sr/⁹⁰Y，源軸中心2mm處為處方劑量起始點(diǎn)，推薦劑量14Gy（較小血管）和18Gy（較大血管）；②傳送裝置：為可重復(fù)使用的手持器械，安全貯存和完全屏蔽放射源，并通過人工控制液壓驅(qū)動(dòng)在導(dǎo)管內(nèi)定位放射源；③釋放導(dǎo)管：為一次性使用的5F OTW導(dǎo)管，由兩個(gè)盲腔和一個(gè)開放腔構(gòu)成，前者包括放射源鏈腔和液體回流腔；后者是導(dǎo)絲腔，可通過0.014″的導(dǎo)絲。導(dǎo)管與傳送裝置連接后，通過鹽水送出和回收放射源鏈。該系統(tǒng)易于操作，血管內(nèi)照射時(shí)間約3～4min，較短的治療時(shí)間內(nèi)最大限度地減少了心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)。

（4）Guidant GAalileo*血管放射導(dǎo)絲系統(tǒng)：由Guidant公司研制，1997年FDA批準(zhǔn)用于臨床。該系統(tǒng)由三部分（圖8-4）組成：①32P源鎳導(dǎo)絲：直徑0.018″，封裝源長27mm，活性可達(dá)300mCi；②向心monorail導(dǎo)管：螺旋球囊長27mm、32mm和52mm，治療長度34mm、40mm和60mm，擴(kuò)張壓力3～5atm，

圖8-3　NOVOSTE^TM BETA-CATH^TM系統(tǒng)

圖8-4　Guidant Galileo*放射治療導(dǎo)絲系統(tǒng)

球囊直徑2.6mm、3.05mm和3.45mm；③放射源釋放裝置：即后裝設(shè)備。進(jìn)入血管壁1mm處的能量20Gy。該系統(tǒng)放射劑量分布合理，容易操作，獨(dú)特的螺旋球囊保證了治療期間血管遠(yuǎn)端和分支的血流灌注，β源選擇和后裝設(shè)備最大限度地保障人員安全。

（5）Schneider系統(tǒng)：該系統(tǒng)包括三部分：①90Y純?chǔ)螺椛渚€狀源；②居于動(dòng)脈中心的放射源球囊導(dǎo)管；③自動(dòng)后裝機(jī)。距球囊表面1mm處的能量為20Gy。

（6）隔離液體β源球囊放射釋放系統(tǒng)（RDX^TM）：該系統(tǒng)（圖8-5）包括一個(gè)尖端球囊可充盈β源溶液的特制導(dǎo)管，球囊有三層結(jié)構(gòu)和一個(gè)可加壓的同位素輸送/隔離系統(tǒng)，可提供更好的劑量分布。

圖8-5　液體β源球囊放射釋放系統(tǒng)

2.放射性支架從理論上講，放射性支架的優(yōu)勢(shì)在于這種單一裝置既有支架的管壁支撐作用又提供了血管內(nèi)照射的平臺(tái)，能很好地發(fā)揮防治再狹窄的作用。32P最先被用于制作放射性支架，但因劑量分布極不均勻，造成了所謂的邊緣效應(yīng)?？紤]到劑量分布的均勻性，192 Ir是最佳的選擇，但由于高能γ源的運(yùn)輸、儲(chǔ)存、防護(hù)、處理問題和相對(duì)較長的半衰期，192 Ir放射性支架事實(shí)上很難被應(yīng)用于臨床。

四、冠狀動(dòng)脈內(nèi)放射治療的臨床應(yīng)用

截至目前為止，已有大量的臨床試驗(yàn)和注冊(cè)研究證據(jù)證實(shí)，血管內(nèi)放射治療能有效地降低支架術(shù)后的新生內(nèi)膜增生，降低支架再狹窄率和減少再狹窄相關(guān)的惡性心臟事件發(fā)生率。新近ACC/AHA/SCA I 2005年公布的關(guān)于PCI的實(shí)踐治療指南明確指出，已有A類水平證據(jù)支持血管內(nèi)放射治療作為治療ISR的Ⅱa類適應(yīng)證。

1.γ源血管內(nèi)放射治療的臨床試驗(yàn)利用γ源進(jìn)行的一系列臨床試驗(yàn)中使用的放射源是192 Ir，用偏心導(dǎo)管人工操控釋放系統(tǒng)，采用固定深度的放射劑量或經(jīng)IVUS引導(dǎo)確定。在人類冠脈進(jìn)行的第一個(gè)血管內(nèi)放射治療研究是由Condado等人完成的PTCA后192 Ir照射降低再狹窄的研究。之后一系列研究結(jié)果相繼發(fā)表，比較有代表性的研究包括SCRIPPS、WRIST和GAMMA系列性研究。

2.β源血管內(nèi)放射治療的臨床試驗(yàn)β源的組織穿透力弱，影響范圍依賴其能量。能量＞3MeV的純?chǔ)路派湓纯梢詾榉乐乖侏M窄提供較好的劑量分布，靶部位以外的劑量可以忽略，幾乎沒有放射安全問題。已用于臨床試驗(yàn)的β源同位素有32P、90Sr和90Y，而188W、188Re和106Rh還產(chǎn)生不可忽略的γ線，使得放射安全問題復(fù)雜化。在Geneva試驗(yàn)證實(shí)90Y血管內(nèi)放射治療PTCA后再狹窄的安全性和可行性之后，一系列臨床試驗(yàn)先后問世或正在進(jìn)行。

3.日常臨床實(shí)踐中血管內(nèi)放射治療的應(yīng)用盡管已有很多臨床研究證實(shí)血管內(nèi)放射治療有抑制新生內(nèi)膜增生和防治再狹窄的作用，但由于邊緣效應(yīng)和晚期血栓等限制，常規(guī)應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。華盛頓中心醫(yī)院的學(xué)者將他們連續(xù)的110例經(jīng)不同放射源系統(tǒng)治療的ISR患者的結(jié)果與γ-WRIS和β-WRIST結(jié)果進(jìn)行了比較，提示6個(gè)月MACE（死亡、心肌梗死、TVR）較試驗(yàn)研究結(jié)果略低（18.2% vs29.1%，p=0. 05），這可能是因?yàn)橥ㄟ^臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的積累，選擇了更為有效的放射劑量、盡可能地避免地理學(xué)丟失和延長強(qiáng)化抗血小板治療時(shí)間有關(guān)。另一項(xiàng)歐洲112例接受32P放射治療的研究結(jié)果提示，盡管6個(gè)月的支架內(nèi)管腔丟失和內(nèi)膜面積被明顯降低，但由于晚期血管閉塞和邊緣再狹窄的病例較多，使得TVR和術(shù)后1年的心腦血管事件明顯高于對(duì)照組。西班牙學(xué)者在92例糖尿病患者中研究也發(fā)現(xiàn)，由于晚期血栓和邊緣效應(yīng)，導(dǎo)致放射治療組的死亡和急性心肌梗死發(fā)生率明顯增高。

4.藥物涂層支架時(shí)代血管內(nèi)放射治療的應(yīng)用藥物支架降低ISR的臨床療效已被充分肯定。ISR-DESIRE研究在300例ISR患者中比較了PTCA、雷帕霉素和紫杉醇支架的治療效果，6個(gè)月造影再狹窄率分別為44.6%、14.3%和21.7%。TROPICAL研究也證實(shí)雷帕霉素支架明顯降低6個(gè)月的再狹窄率和再次血運(yùn)重建率。同時(shí)發(fā)現(xiàn)再狹窄率和晚期管腔丟失下降程度較Gamma試驗(yàn)結(jié)果顯著。新近發(fā)表的RESCUE多中心注冊(cè)研究，在藥物支架再狹窄病人中比較了再次藥物支架植入和血管內(nèi)放射治療的結(jié)果，6個(gè)月隨訪TVR和MACE發(fā)生率放射治療組低于藥物支架組，死亡、心肌梗死和TLR兩組類似。另一來自華盛頓的研究在88例放射治療后復(fù)發(fā)ISR的患者中，比較再次放射治療（34例）和藥物支架治療（54例）的效果，在近1年的隨訪中，無死亡和心肌梗死病例。藥物支架組的TVR相關(guān)的事件率略高（p= 0.09），且生存率明顯降低（p=0.018）。提示血管內(nèi)放射治療可能是治療藥物支架再狹窄或放射治療后再狹窄復(fù)發(fā)可供選擇的方法。

5.放射性支架與上述血管內(nèi)照射釋放系統(tǒng)相比，放射性支架更易于操作，可行性好。然而，目前有關(guān)放射性支架的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想。IRIS研究是應(yīng)用32P Paimaz-Schatz支架（Isotent，Inc.，San Carlos，CA）降低ISR的可行性研究。支架（放射性活性0.5～1.0μCi，平均0.69μC）i有較高的植入成功率，6個(gè)月時(shí)造影再狹窄率為40%，TLR為21%；IVUS顯示多為支架內(nèi)彌漫病變。Milan劑量確定試驗(yàn)入選82例患者，共植入122個(gè)32P支架（具有不同的放射性活性），90%以上為de novo病變。6個(gè)月造影顯示內(nèi)膜增生程度存在劑量依賴性，最高活度亞組的支架內(nèi)再狹窄率為16%，病變內(nèi)再狹窄率為52%，邊緣效應(yīng)是突出的問題，無論采用低壓釋放技術(shù)或短球囊支架內(nèi)后擴(kuò)張技術(shù)均不能改善這種結(jié)果。Rotterdam試驗(yàn)入選了40例患者，選用帶有32P的BX放射性支架，隨訪6～12個(gè)月。結(jié)果顯示幾乎半數(shù)病人支架內(nèi)出現(xiàn)顯著增生；TLR和TVR分別為18%和23%；一年隨訪的無事件發(fā)生率為53%（21/40例）；IVUS發(fā)現(xiàn)顯著的新生內(nèi)膜增殖。

五、血管內(nèi)放射治療的特殊問題

1.放射劑量選擇放射劑量是決定血管內(nèi)放射治療臨床效果的關(guān)鍵因素。只有對(duì)血管壁進(jìn)行足夠的照射才能抑制細(xì)胞增生，達(dá)到預(yù)防再狹窄的目的。目前，為Beta放射推薦的治療ISR的劑量如下：距放射源軸中心2mm處的血管壁，在直徑2.7～3.35mm的血管是18.4Gy，直徑3.35～4.0mm的血管是23Gy。為Gamma源放射的標(biāo)準(zhǔn)劑量還沒有固定的界限值，大量臨床試驗(yàn)中使用的劑量是距源中心1～2mm管壁處14～18Gy。此外，還強(qiáng)調(diào)放射源要覆蓋整個(gè)損傷的血管段，以放射源長大于損傷長度10mm為理想，即可使損傷兩端邊緣各5mm距離得到覆蓋。準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)血管直徑對(duì)放射劑量選擇也非常重要，IVUS可提供幫助。

2.邊緣效應(yīng)和地理學(xué)丟失邊緣效應(yīng)即在治療的血管病變兩端出現(xiàn)新的狹窄病變（圖8-6），這可能與地理學(xué)丟失有關(guān)。地理學(xué)丟失的概念源于腫瘤放射學(xué)，即暴露在放射治療區(qū)域的周邊沒有得到足夠有效的放射劑量。放射劑量的不足引起局部血管內(nèi)膜增生和血管負(fù)性重構(gòu)，出現(xiàn)局部再狹窄，即為邊緣效應(yīng)。地理學(xué)丟失的原因主要與放射源沒有覆蓋整個(gè)損傷長度和治療的邊緣區(qū)域放射劑量衰減有關(guān)。避免或減少地理學(xué)丟失現(xiàn)象，要注意以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：①準(zhǔn)確地計(jì)算損傷長度；②考慮額外的安全邊緣；③選擇有足夠參照等劑量長度的放射治療設(shè)備；④準(zhǔn)確定位釋放導(dǎo)管（圖8-7、表8-3）。地理學(xué)丟失與邊緣效應(yīng)有明確的關(guān)系，一組78例的分析發(fā)現(xiàn)，20.6%的病例有地理學(xué)丟失現(xiàn)象，TLR在無地理學(xué)丟失組14.9%，在有地理學(xué)丟失組43.3%。在WRIST研究中，治療組33%的病例有地理學(xué)丟失發(fā)生，其中，21%有邊緣效應(yīng)，而無地理學(xué)丟失者僅4%發(fā)生邊緣效應(yīng)。因此，提示避免產(chǎn)生地理學(xué)丟失，有助于改善血管內(nèi)放射治療的遠(yuǎn)期療效。

圖8-6　放射治療后造影顯示的邊緣效應(yīng)

圖8-7　放射源長度計(jì)算示意圖

3.晚期血栓和血管閉塞現(xiàn)有的試驗(yàn)結(jié)果提示血管內(nèi)放射治療后晚期血栓和血管閉塞的發(fā)生率高達(dá)14%。目前認(rèn)為，晚期血栓形成的主要原因是放射治療延遲了靶血管再內(nèi)皮化。此外，未愈合的夾層、抗血小板治療不足和額外支架植入也起一定的作用。WRIST-PLUS和Beta-cath研究提示，氯吡格雷強(qiáng)化和延長抗血小板治療時(shí)間明顯減少了晚期血栓的發(fā)生率。目前推薦術(shù)后氯吡格雷（75mg/d）6個(gè)月，長病變或有額外支架植入時(shí)延長至12個(gè)月。

4.其他限制血管內(nèi)放射治療廣泛應(yīng)用的其他問題還包括：①動(dòng)脈瘤形成，多發(fā)生在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，5年隨訪未發(fā)現(xiàn)瘤體破裂或進(jìn)一步改變；②晚期支架移位；③夾層不愈合等。

六、血管內(nèi)放射治療的應(yīng)用前景

大量的臨床試驗(yàn)已證實(shí)血管內(nèi)放射治療防治ISR的有效性，無論是應(yīng)用β源還是γ源，均具有較高的安全性和可行性。2005年ACC/AHA頒布的PCI治療指南，是治療ISR的較為理想的技術(shù)方法。新的臨床研究提示，在處理藥物支架再狹窄或放射復(fù)發(fā)性再狹窄病變方面，放射治療可能有一定的應(yīng)用前景。與其他設(shè)備（如IVUS）聯(lián)用，可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)血管直徑、斑塊面積和成分、損傷長度，有針對(duì)性的設(shè)備系統(tǒng)改進(jìn)，合理延長強(qiáng)化抗血小板治療時(shí)間等，有望克服地理學(xué)丟失現(xiàn)象和減少晚期血栓的發(fā)生，改善臨床療效。

表8-3　常用放射治療系統(tǒng)的參數(shù)指標(biāo)

（郭麗君）

參考文獻(xiàn)

[1]Waksman R. Radiation for restenosis. Topol Ej（eds）：Texbook of Intervention Cardiology[M]. fourth Edition. Philadelphia, Elsevier Saunders. 2003.

[2]Waksman R, rodriques JC, Robinson KA, et al. Effec of intravascular irradiation on cell proliferation, apoptosis and vascular remodeling after balloon overstretch injury of porcine coronary arteries[J]. Circulation, 1997, 96: 1944-1952.

[3]Waksman R, White RL, Chan RC, et al. Intracoronary gamma-radiation therapy after angioplasty inhibits recurrence in patients with in-stent restenosis[J]. Circulation, 2000, 101: 2165-2171.

[4] Grise MA, Massullo V, Jani S, et al. Five-years clinical follow-up intracoronary radiation: results of a randomizde clinical trial[J]. Circulation, 2002, 105: 2737-2740.

[5]Waksman R, Ajani AE, White RL, et al. Intracoronary gamma radiation for in-stent restenosis in saphenous-vein bypass graphts[J]. N Engl J Med, 2002, 346: 1194-1199.

[6]Waksman R, Cheneau E, Ajani AE, et al. Intracoronary radiation therapy improves the clinical and angiographic outcomes of diffuse in-stent restenotic lesions: results of the Washington radiation for in-stent restenosis trial for long-lesions（Long-WRIST）studies[J]. Circulation, 2003, 117: 1174-1179.

[7]Ortolani P, Marzocchi A, Aquilina M, et al. Predictors of 32P beta brachytherapy failure in patients with high-risk in-stent restenosis[J]. Cardiovasc Radiat Med，2004，5: 77-83.

[8] Rha SW, Kuchulakanti P, Ajani AE, et al. Three-year follow-up after intravascular gamma-radiation for in-stent restenosis in saphenous vein grafts[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2005, 65: 257-262.

[9] Rha SW, Kuchulakanti PK, Pakala R et al. Real-world clinical practice of intracoronary radiation therapy as compared to investigational trials[J]. Catheter Cardiovasc Interv，2005, 64: 61-66.

[10] Kaluza GL, Raizner AE. Brachytherapy for restenosis after stenting for coronary artery disease: its role in the drug-eluting stent era[J]. Curr Opin Cardiol，2004，19: 601-607.

[11] Serruys PW, Wijns W, Sianos G, et al. Direct stenting versus direct stenting followed by centered beta-radiation with intravascular ultrasound-guided dosimetry and long-term anti-platelet treatment: results of a randomized trial: Beta-Radiation Investigation with Direct Stenting and Galileo in Europe（BRIDGE）[J]. J Am Coll Cardiol，2004，44: 528-537.

[12]Manel S, Gela P, Carlos P, et al. Intracoronary brachytherapy after stenting de novo lesions in diabetic patients: results of a randomized intravascular ultrasound study[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 44: 520-527.

[13] Patrick WS, William W, Georgios S, et al. Direct stenting versus direct stenting followed by centered beta-radiation with intravascular ultrasound-guided dosimetry and long-term anti-platelet treatment: Results of a randomized trial: Beta-radiation Investigation with Direct stenting and Galileo in Europe（BRIDGE）[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 44: 528-537.

[14] Chu WW, Torguson R, Pichard AD, et al. Drug-Eluting Stents versus Repeat Vascular Brachytherapy for Patients with Recurrent In-Stent Restenosis after Failed Intracoronary Radiation[J]. J Invasive Cardiol, 2005, 17: 659-662.

[15] Rebecca T, Manel S, Petros O, et al. Intravascular Brachytherapy for the Treatment of Patients with Drug-Eluting Stent Restenosis: The RESCUE Registry[J]. AHA，2005，28: 78-85.

[16]Kastrati A,Mehilli J, Von BN, et al. Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patients with coronary in-stent restenosis: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2005, 293: 165-171.

[17] Neumann J, Desmet W, Grube E, et al. Effectiveness and safety of Sirolimus-eluting stent in the treatment of restenosis after coronary stent placement[J]. Circulation, 2005, 111: 2107-2111.