第四節(jié)　抗腫瘤新藥的臨床試驗(yàn)

進(jìn)入21世紀(jì)循證醫(yī)學(xué)、診療規(guī)范化和個(gè)體化已經(jīng)成為臨床學(xué)術(shù)界公認(rèn)的趨向?？煽康呐R床試驗(yàn)和從中得出的數(shù)據(jù)將使我們愈來愈明白在一定情況下何種治療更好？從而使療效進(jìn)一步提高。這就把科學(xué)嚴(yán)緊的臨床試驗(yàn)提到更高的地位，在腫瘤臨床中就更為重要。臨床試驗(yàn)規(guī)范（good clinical practice，GCP）的核心只有兩條：一是安全性，二是科學(xué)性。為了病人的利益，人們必須不斷提高臨床試驗(yàn)的水平。當(dāng)前，臨床腫瘤學(xué)正處于一個(gè)重大變革時(shí)期，循證醫(yī)學(xué)、診療規(guī)范化和個(gè)體化已經(jīng)成為大家努力的方向。由于臨床研究發(fā)展很快，多數(shù)新藥均需要和標(biāo)準(zhǔn)治療方法對(duì)比。目前國際上正在樹立一種新的概念“參加臨床試驗(yàn)?zāi)艿玫阶钚?、最好的治療”?/p>

一、進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新藥應(yīng)具備的條件

進(jìn)入臨床試驗(yàn)新藥由于對(duì)象為人，一方面需要注意科學(xué)性，另一方面必須保證對(duì)病人沒有損害。這也是赫爾辛基宣言的基本要術(shù)。世界各國一般對(duì)藥物及病例的選擇要求以下五方面條件：

1.對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)或成分、性質(zhì)、質(zhì)量控制、在體外和動(dòng)物體內(nèi)的抗腫瘤作用、毒性、體內(nèi)代謝等必須有一定了解。臨床腫瘤學(xué)家只能從藥理學(xué)家手中接受新藥經(jīng)藥政部門批準(zhǔn)后開展臨床研究。不經(jīng)一定臨床前研究和審評(píng)程序就開展臨床研究是違法和不負(fù)責(zé)任的。

2.所選病例應(yīng)有可靠的診斷，一般要求有病理細(xì)胞學(xué)診斷，確定原發(fā)及轉(zhuǎn)移的部位。

3.排除以往治療的影響。在試用新藥時(shí)我們一般要求兩種治療之間應(yīng)有一定間隔，為了避免以往放射或化學(xué)治療的后期影響，對(duì)于一般腫瘤最好間隔1～2月以上。

4.在臨床試驗(yàn)的第Ⅰ、Ⅱ期應(yīng)當(dāng)使各方面條件盡量一致，減少一些未知因素的影響，最好采用單一藥物治療。在試驗(yàn)的Ⅲ、Ⅳ期與其他藥物進(jìn)行對(duì)比及確定在綜合治療中的地位時(shí)，必須有足夠的例數(shù)及嚴(yán)格的對(duì)照，不然所得結(jié)論就不易可靠。除非特殊情況外，Ⅱ期臨床研究應(yīng)有單藥或至少部分病例單藥治療的觀察。

5.負(fù)責(zé)試用的臨床醫(yī)師必須具有一定腫瘤學(xué)知識(shí)，應(yīng)當(dāng)熟知其他治療手段（手術(shù)、放射線及常用的化學(xué)藥物）可能取得的效果。對(duì)一般腫瘤只有在常規(guī)治療手段不能解決病人問題，或治療后復(fù)發(fā)及無效的病例才試行藥物治療。在開始試用前應(yīng)確定能作為觀察指標(biāo)的客觀表現(xiàn)。。

二、臨床試驗(yàn)的倫理問題和GCP指導(dǎo)原則

如何使廣大群眾理解臨床試驗(yàn)的意義和重要性，向病人和家屬解釋臨床試驗(yàn)的具體內(nèi)容并使病人愿意合作，是一個(gè)現(xiàn)實(shí)的問題。國際上正在樹立一個(gè)新概念“臨床試驗(yàn)可以給病人提供最新最好的治療”。我們正是為了解決病人的問題才開展臨床研究，和病人的追求和利益應(yīng)當(dāng)是一致的。

倫理委員會(huì)是進(jìn)行臨床研究的權(quán)威機(jī)構(gòu)。各種臨床研究在啟動(dòng)前必須經(jīng)過他們批準(zhǔn)，在進(jìn)行過程中和結(jié)束時(shí)也均需要報(bào)告。從而保證赫爾辛基宣言的具體實(shí)施。

GCP是用以設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告臨床試驗(yàn)的一種規(guī)范，以便向公眾保證資料的完整可靠、患者的權(quán)益和隱私能得到保護(hù)。我國衛(wèi)生部和國家藥品監(jiān)督管理局對(duì)新藥的臨床試用方法十分重視。1998年頒布了《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（試行），并在全國各地舉辦GCP培訓(xùn)班。1999年國家藥品監(jiān)督管理局頒布規(guī)范做為正式法規(guī)。2003年又進(jìn)一步做了修訂。

三、臨床試驗(yàn)的分期和要點(diǎn)

目前國際上已經(jīng)有了統(tǒng)一、公認(rèn)的方法。一般可以將新藥試用的步驟分為四期，其目的及方法見表5.6。

表5.6　新藥試用的設(shè)計(jì)和目的

四、臨床試驗(yàn)存在的問題

盡管新抗腫瘤藥物的臨床研究已經(jīng)積累了相當(dāng)經(jīng)驗(yàn)，存在的問題仍然不少。最大問題是療效和不良反應(yīng)的預(yù)報(bào)體系尚不夠完備。此外，由于腫瘤本身的不均一性，療效和不良反應(yīng)在不同人群的差異也較大。所以，基礎(chǔ)研究十分重要。

近年來除了細(xì)胞毒類以外，腫瘤治療的靶點(diǎn)增多，也為臨床試驗(yàn)在方法學(xué)方面帶來困難。例如生物治療的臨床試驗(yàn)方法顯然不能和細(xì)胞毒類一樣，前者的合適劑量是提高免疫或基因功能的劑量而不是我們這里所述的MTD；前者的靶點(diǎn)和化療也不相同，觀察指標(biāo)也不能一樣；前者更重視生存質(zhì)量（QOL）和時(shí)間而不主要是腫塊縮小，并且更重視生活質(zhì)量的改善和遠(yuǎn)期結(jié)果。制定國際統(tǒng)一的試驗(yàn)方法是無疑是當(dāng)前一個(gè)重要的研究課題。

五、展望

如果我們回顧一下近半個(gè)世紀(jì)腫瘤治療的歷史，就可以清楚看出以下十分有趣的現(xiàn)象：最初被治愈的腫瘤是那些相對(duì)來說比較局限、分化較好、較少轉(zhuǎn)移的皮膚癌、子宮頸癌、頭頸部癌和早期乳腺癌。播散、甚至區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在那時(shí)都被列為比較難治，而多處轉(zhuǎn)移則意味著不治。對(duì)那些“惡性程度高”、未分化或低分化的腫瘤如骨肉瘤、絨毛膜上皮癌、小細(xì)胞肺癌和一些在明確診斷時(shí)就屬于全身性的腫瘤如淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及白血病更一概認(rèn)為是預(yù)后危險(xiǎn)的“不治之癥”，如表5.7所示。對(duì)于前一類腫瘤的治愈主要應(yīng)歸功于手術(shù)和放射治療；近30年來后一類腫瘤有很多已得到治愈，這是由于對(duì)腫瘤生物學(xué)特別是播散規(guī)律、微小轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)和內(nèi)科治療的發(fā)展而實(shí)現(xiàn)的。

對(duì)于早期病例，通過綜合治療可以提高病人的治愈率和生活質(zhì)量，最好的例子是乳腺癌和骨肉瘤，中晚期病人，通過綜合治療也有相當(dāng)部分可得治愈，而更重要的是延長生存期和改善生活質(zhì)量。重視姑息和支持治療也是當(dāng)前受到廣泛重視的一個(gè)方向。

表5.7　腫瘤的增殖與播散

假如我們把常見腫瘤從局部到播散的趨向排成一個(gè)如表5.7那樣的譜，就會(huì)看到早年解決左邊局限這一端，由于手術(shù)能切除，放射能照射一個(gè)區(qū)域。而近40年來主要解決的是右邊這一端，因?yàn)楝F(xiàn)有的化學(xué)治療大部著眼于增殖，把增殖過程中必要的物質(zhì)特別是DNA作為靶點(diǎn)。當(dāng)前，除了新抗癌藥物增多、療效也有明顯提高以外，對(duì)于腫瘤發(fā)展過程中機(jī)體免疫特別是細(xì)胞免疫的功能已有比較明確的認(rèn)識(shí)，對(duì)于各類基因的調(diào)控正在被認(rèn)識(shí)，并已開展相應(yīng)的基礎(chǔ)和臨床研究。生物治療在有的腫瘤已取得一定成果，靶向治療也有可喜前景。1998～1999年間的重要進(jìn)展是兩種單克隆抗體進(jìn)入臨床，到2005年在ASCO選出的十一大進(jìn)展中有3項(xiàng)是乳腺癌、肺癌和大腸癌靶向治療的成果。所以，我們相信：這種左右兩端的成功，必然會(huì)向目前還解決不夠理想的“中間地帶”延伸，早晚會(huì)有一天會(huì)合，也就是能夠根治大部分腫瘤病人，這就是腫瘤學(xué)家的樂觀主義。美國兒童腫瘤在過去36年間治愈率有了明顯提高，這對(duì)成人腫瘤無疑是一個(gè)很好范例。不庸置疑，由于腫瘤病因、發(fā)生發(fā)展以及生物學(xué)行為的復(fù)雜和不均一性，這一進(jìn)程可能需要幾代人才能完成。但無論如何，“不治之癥”的論點(diǎn)和無所作為的觀點(diǎn)都已經(jīng)并將繼續(xù)被證明是錯(cuò)誤的。