第一節(jié)　IgA腎病(包括紫癜性腎炎)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgA N)，又稱IgA腎炎(IgA nephritis)，于1968年首先由Berger報道，故又稱Berger病(Berger disease)。顧名思義，IgA N是因其突出的IgA在腎小球系膜區(qū)的沉積而得名，故也有學者稱其為系膜IgA腎病(mesangial IgA nephropathy)。目前多數(shù)學者認為，IgA N是過敏性紫癜的局限性類型或是紫癜性腎炎的姐妹病，因兩者在其發(fā)病機制及病理形態(tài)特征方面均有許多相似之處，故本節(jié)將其兩者并在一起敘述。據(jù)國外一些作者對腎活檢病例的統(tǒng)計，IgA N除在北美、英國、非洲人群中較為少見外，在世界的許多地區(qū)和國家，如法國、德國、西班牙、澳大利亞、新加坡、韓國和日本等，均證實IgA N是腎活檢病例中最常見的一種腎小球病。目前，IgA N可分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類:特發(fā)性患者病因不明，占絕大多數(shù);繼發(fā)性患者則是全身性疾病，如過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性酒精性肝病、炎癥性腸道病、皰疹性皮炎、腸腺癌、IgA單克隆γ病和強直性脊柱炎等一部分。

【病因和發(fā)病機制】

特發(fā)性IgA N的病因和發(fā)病機制均不明，但在約50%的患者血清中，可發(fā)現(xiàn)多聚體性IgA(可分為IgA₁、IgA₂兩種亞型)和循環(huán)的IgA₁致腎炎性免疫復合物水平的升高，并有家族性傾向(部分為家族性IgA N、單核-巨噬細胞系統(tǒng)缺陷者)，且與HLA位點和補體表型有關。近年一些研究還表明，因IgA糖基化異常而減少其清除率，也可能是其發(fā)病機制之一。由此表明，因遺傳性狀或獲得性免疫調(diào)節(jié)機制的異常，促使患者呼吸道、胃腸道和泌尿道對環(huán)境因子(如病毒、細菌、食物蛋白等)反應的增強，增加了黏膜分泌型(多為雙聚或多聚體)IgA，尤其是IgA₁及其復合物的生成，并隨血循環(huán)進入腎小球系膜區(qū)，繼而激活補體旁路及其他炎癥介質(zhì)而誘發(fā)腎小球炎癥。

【類型】

(1)特發(fā)性IgA N(idiopathic IgA N)可發(fā)生于任何年齡患者，自4～80歲，但以兒童及青壯年為多見，其平均發(fā)病年齡為33歲，以男性居多(男女之比為3∶1)。在大多數(shù)病例中，以發(fā)作性肉眼血尿、無癥狀性蛋白尿和鏡下血尿為表現(xiàn)，少數(shù)病例(約10%)也可出現(xiàn)重度蛋白尿，乃至腎病綜合征。在部分成年人病例(分別約1/3或1/4病例)中，可伴有高血壓或慢性腎衰竭的表現(xiàn)。一些表現(xiàn)為肉眼血尿的患者，其血漿常有IgA水平升高和IgA型循環(huán)免疫復合物形成，部分患者還可檢測到IgA型風濕樣因子(RF)。特發(fā)性IgA N的病程多呈緩慢進行性，約半數(shù)病例經(jīng)20年后可出現(xiàn)腎功能減退。

(2)紫癜性腎炎(Henoch-Sch9lein nephritis，HSN)常發(fā)生于2～11歲兒童，約半數(shù)以上病例不超過16歲，成人者少見。據(jù)國外一組1 599例病例的統(tǒng)計，成人者僅為100例(占0.06%)。HSN是過敏性紫癜(Henoch-Sch9lein purpura)或其綜合征(Henoch-Sch9lein syndrome)的一部分，與其構(gòu)成綜合征的其他表現(xiàn)有皮膚紫癜、關節(jié)痛和以腹痛為主要癥狀的腸道功能紊亂，其潛在性病變?yōu)槠瓢准毎匝苎?leukocytoclastic angitis)。HSN以蛋白尿或伴有血尿為主要表現(xiàn)，多數(shù)患者的預后良好，僅小部分(＜15%)可進展到終末期腎衰竭。

【病理改變】

IgA N(HSN)主要的組織病理學改變是腎小球系膜細胞增生(圖3-1)、系膜旁透明結(jié)節(jié)形成(圖3-2)或基質(zhì)增多，其改變可發(fā)生在約3/4病例之中，但其程度在各病例或同一病例的不同腎小球中卻有很大差異。輕者腎小球形態(tài)結(jié)構(gòu)大致正常，或僅在系膜區(qū)或系膜旁區(qū)顯示嗜伊紅色物沉積(圖3-3)，稱其為輕微病變型(minor lesion或minor abnormality)，如經(jīng)Masson染色，可顯示其系膜區(qū)有呈紅色的免疫沉積物(圖3-4)，此型較少見;最常見者是部分腎小球呈局灶節(jié)段性系膜細胞增生伴系膜基質(zhì)增多(圖3-5)，而另一部分腎小球的形態(tài)結(jié)構(gòu)可大致正?；騼H顯示輕微病變，這些病變的腎小球還可伴有節(jié)段性病變，尤以節(jié)段性硬化和透明變性為多見，但也可發(fā)生節(jié)段性壞死(圖3-6)、炎細胞浸潤、內(nèi)皮細胞增生和為數(shù)不多的新月體(小新月體為主)形成(圖3-7)，其中節(jié)段性壞死、核碎屑、新月體形成在HSN中較為多見，稱其為局灶節(jié)段增生型(focal segmental proliferative type);次常見者是絕大多數(shù)(≥80%)腎小球，呈彌漫球性分布的系膜細胞增生伴系膜基質(zhì)增多，同時也可伴有部分腎小球的節(jié)段性硬化和透明變性的病灶(圖3-8)，也可伴有新月體形成，但后者的腎小球數(shù)一般不超過總數(shù)的30%，可稱其為彌漫系膜增生型(diffuse mesangioproliferative type)或系膜增生型(mesangial proliferative type)。如在上述局灶節(jié)段增生型和彌漫系膜增生型中，伴有節(jié)段性硬化或球性硬化的腎小球數(shù)較多(一般不超過腎小球總數(shù)的40%)，同時還伴有腎小管-間質(zhì)損害嚴重者，在我們實際工作中，將其分別稱為局灶節(jié)段增生伴硬化型或彌漫系膜增生伴硬化型。前者在組織形態(tài)上與局灶性節(jié)段性腎硬化(FSGS)相似，甚難區(qū)別，但其免疫熒光檢查結(jié)果截然不同。而當出現(xiàn)節(jié)段性硬化或球性硬化的腎小球數(shù)分別達到或超過腎小球總數(shù)之50%或75%，腎小管-間質(zhì)損害嚴重時，則分別稱其為早期硬化型或硬化型，此型也較少見。

▲圖3-1　IgA腎病(系膜增生型)(HE ×200)

腎小球血管襻系膜細胞增生，伴基質(zhì)增多

▲圖3-2　IgA腎病(HE ×400)

小球多個系膜區(qū)有呈嗜伊紅性透明樣物沉積，伴少數(shù)系膜區(qū)輕度系膜細胞增生

▲圖3-3　IgA腎病(輕微病變型)(HE ×400)

腎小球多個系膜區(qū)有呈嗜伊紅性物沉積，未見細胞數(shù)增多

▲圖3-4　IgA腎病(Masson ×400)

腎小球多個系膜區(qū)有染成紅色的沉積物

▲圖3-5　IgA腎病(HE ×200)

腎小球血管襻部分節(jié)段系膜細胞輕度增生

▲圖3-6　IgA腎病(HE ×400)

腎小球部分血管襻纖維蛋白樣壞死，呈無結(jié)構(gòu)嗜伊紅性顆粒狀或條索狀物

▲圖3-7　紫癜性腎炎(HE ×200)

腎小球系膜細胞呈球性增生伴基質(zhì)增多，腎球囊內(nèi)有小纖維性新月體形成

▲圖3-8　IgA腎病(HE ×200)

兩腎小球中的一腎小球形成節(jié)段性硬化病灶，另一腎小球系膜區(qū)擴大伴系膜細胞增生

我組對3 491例IgA N和241例HSN病例，均按修改的Haas(1997年)的5型分類法，即輕微病變(Ⅰ型)、局灶節(jié)段硬化(Ⅱ型)、局灶節(jié)段增生(Ⅲ型)、彌漫增生(Ⅳ型)和硬化型(Ⅴ型)進行組織病理學分類。除本組有120例IgA N和22例HSN的腎組織切片，因不含或所含腎小球太少而無法對其進行分類外，3 371例IgA N和219例HSN病例的組織病理學分類參見表3-2。而真正屬于該分類法列出的彌漫增生型中的新月體型、毛細血管內(nèi)增生型和膜性增生型者在我國并不多見，僅有7例IgA N，最后分別被列入為膜性增生型(3例)、新月體型(2例)和毛細血管內(nèi)增生型(2例)。

表3-2　我組3 371例IgA腎病和219例HSN的組織病理學分類及其發(fā)生率

腎小管-間質(zhì)的損害，包括腎小管萎縮、間質(zhì)灶性纖維化及單個核細胞浸潤等，其程度一般也隨著組織病理學類型的演變，即自輕微病變型、局灶節(jié)段增生型、彌漫系膜增生型、局灶節(jié)段增生伴硬化和系膜增生伴硬化型，直至早期硬化和硬化型而愈加明顯或加重。腎微動脈透明變性(圖3-9)也較常見，偶然也可見腎細動脈、小動脈壁纖維蛋白樣壞死伴炎癥細胞浸潤，尤以HSN病例為多見。隨著病情的加重或病變的進展，腎小動脈內(nèi)膜纖維化伴管腔狹窄也常被發(fā)現(xiàn)。

▲圖3-9　IgA腎病(HE ×400)

腎小球微動脈壁呈均質(zhì)嗜伊紅透明變性

免疫熒光檢查顯示突出的IgA在腎小球系膜區(qū)或鄰近的毛細血管襻沉積，呈細或粗顆粒狀，也常聚集成團塊、星芒狀或分支狀(圖3-10，3-11)，常伴有C3沉積。部分病例也可伴有少量的IgG、IgM沉積，尤以青少年患者多見，極少數(shù)病例也可伴有C1q的沉積。

▲圖3-10　IgA腎病(IF ×200)

腎小球系膜區(qū)IgA大量沉積，呈不規(guī)則顆粒、團塊狀或分支狀排列

▲圖3-11　紫癜性腎炎(IF ×200)

腎小球系膜區(qū)IgA大量沉積，顆粒狀沉積物排列成不規(guī)則團塊或條索狀

電鏡檢查顯示，其最主要的改變是呈擴大的腎小球系膜區(qū)內(nèi)有數(shù)量不等的電子致密物沉積(圖3-12)。當其呈少量沉積時，常分布于系膜細胞與基膜之間，有時須在高倍電鏡下仔細尋找才能發(fā)現(xiàn);當其呈多量或大量沉積時，極易在低倍電鏡下發(fā)現(xiàn)，其沉積部位不僅出現(xiàn)于系膜細胞與基膜間，也可出現(xiàn)系膜旁和系膜基質(zhì)內(nèi)，有時聚集成結(jié)節(jié)狀或半球形向腎球囊腔突出(圖3-13)，或延伸至毛細血管內(nèi)皮下(圖3-14)，偶然可伴有少量上皮下沉積。多數(shù)病例的系膜區(qū)有系膜細胞增生(圖3-15)和基質(zhì)增多。在部分病例中，還可發(fā)現(xiàn)GBM變薄(其厚度＜200 nm)、管腔內(nèi)有纖維蛋白絲(圖3-16)，后者尤多見于HSN病例。發(fā)生透明變性的微動脈壁有微細電子致密物沉積(圖3-17)，嚴重者致管腔阻塞(圖3-18)。隨著病變的進展，在出現(xiàn)節(jié)段性和球性硬化的腎小球內(nèi)，可有大量膠原纖維的積聚。

▲圖3-12　紫癜性腎炎(EM×9 000)

腎小球系膜區(qū)有聚集成堆的電子致密物(D)

▲圖3-13　IgA腎病(EM ×7 500)

腎小球系膜區(qū)的電子致密物(D)呈半球形樣向球囊腔突出

▲圖3-14　IgA腎病(EM ×4 500)

腎小球系膜區(qū)有散在分布的電子致密物，伴有內(nèi)皮下沉積(↑)

▲圖3-15　紫癜性腎炎(EM ×4 500)

腎小球系膜細胞(MC)中度增生，其邊緣有電子致密物沉積

▲圖3-16　紫癜性腎炎(EM ×9 000)

腎小球毛細血管腔內(nèi)有纖維蛋白絲狀物(Fb)

▲圖3-17　IgA腎病(EM ×2 250)

腎微動脈壁有多處微細電子致密物(D)沉積

▲圖3-18　IgA腎病(EM ×2 250)

腎微動脈壁管腔高度狹窄，管壁充滿電子致密物(D)沉積

【鑒別診斷】

須與IgA N鑒別的腎病首先是HSN，除兩者的患者年齡和臨床表現(xiàn)明顯不同外，HSN的病變腎小球易發(fā)生血管襻壞死、炎癥細胞碎屑、新月體形成和腎小血管炎，然而這種不同決不是絕對的。須與其鑒別的其他腎小球病，如MCD、系膜增生性腎炎(MsPGN)和FSGS，因這些類型均可出現(xiàn)在IgA N或HSN病例中，但只要經(jīng)免疫病理檢查，因均不顯示腎小球系膜區(qū)有突出的IgA沉積而將它們區(qū)別開來。此外，還須注意與以腎小球系膜區(qū)IgA沉積為主的部分狼瘡性腎炎病例的鑒別，但其免疫熒光檢查?？娠@示腎小球內(nèi)有較強熒光的C1q和C4的沉積，尤以前者更具特異性。

【預后】

IgA N是一種呈持續(xù)性進展的腎小球病，據(jù)國外文獻報道，約80%的病例可生存10年以上，約半數(shù)病例可生存20年以上，獲緩解或消退者較為少見。一般說來，起病年齡大和表現(xiàn)為腎病綜合征、持續(xù)性血尿、伴有高血壓者，其預后欠佳;而在其組織病理學上，當其節(jié)段性或球性硬化及新月體形成的腎小球數(shù)越多、腎小管-間質(zhì)損害嚴重或伴有血管透明變性或內(nèi)膜纖維化明顯者，其預后不佳。然而，HSN病例多可自發(fā)緩解，其預后良好，據(jù)一組報道，其10年存活率可達90%。