第三節(jié)　常用鎮(zhèn)痛藥

一、對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥

對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。主要作用機(jī)制是抑制環(huán)氧合酶（COX）和前列腺素類（PGs）的合成。對COX₁和COX₂作用的選擇性是其發(fā)揮不同藥理作用和引起不良反應(yīng)的主要原因之一。

1．對乙酰氨基酚　是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，抑制中樞的COX₃、COX₂效應(yīng)，還有一種下行的5－羥色胺（5－HT）能通路和抑制中樞氧化亞氮（N₂O）合成的作用。單獨(dú)應(yīng)用對輕、中度疼痛有效，與阿片類或曲馬朵聯(lián)合應(yīng)用，可發(fā)揮鎮(zhèn)痛相加或協(xié)同效應(yīng)。常用劑量為每4～6h口服10～15mg/kg，最大劑量不超過100mg/（kg·d），日劑量超過4 000mg可引起嚴(yán)重肝損傷和急性腎小管壞死，聯(lián)合給藥或復(fù)方制劑日劑量不超過2 000mg。

2．非甾體類抗炎藥　用于術(shù)后輕、中度疼痛的鎮(zhèn)痛，或在術(shù)前、手術(shù)結(jié)束后即刻服用作為多模式鎮(zhèn)痛的組成部分。但臨床上用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的口服藥物主要是布洛芬、雙氯芬酸、美洛昔康、氯諾昔康、塞來昔布；注射藥物有氯諾昔康、酮洛酸、氟比諾芬酯和帕瑞昔布等。

環(huán)氧化酶抑制劑均有“封頂”效應(yīng)，故不應(yīng)超量給藥；緩慢靜脈滴注不易達(dá)到有效血藥濃度，應(yīng)給予負(fù)荷量；此類藥物的血漿蛋白結(jié)合率高，故不同時(shí)使用2種藥物，但同類藥物中，一種藥物效果不佳，可能另外一種藥物仍有較好作用。

環(huán)氧化酶抑制劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要指征是：①中小手術(shù)后鎮(zhèn)痛；②大手術(shù)與阿片藥物或曲馬朵聯(lián)合或多模式鎮(zhèn)痛可顯著減少阿片藥用量；③大手術(shù)后PCA停用后殘留痛的鎮(zhèn)痛；④術(shù)前給藥，發(fā)揮術(shù)前抗炎和抑制超敏作用。

二、曲馬朵

曲馬朵為中樞鎮(zhèn)痛藥。曲馬朵有片劑、膠囊和緩釋劑等口服劑型和供肌內(nèi)、靜脈或皮下注射劑型。用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，等劑量曲馬朵和哌替啶作用幾乎相當(dāng)，與對乙酰氨基酚、環(huán)氧化酶抑制劑合用效應(yīng)相加或協(xié)同。術(shù)后鎮(zhèn)痛曲馬朵的劑量為手術(shù)結(jié)束前30min靜脈注射2～3mg/kg；術(shù)后PCA劑量300～400mg/24h，負(fù)荷劑量不低于20～30mg，鎖定時(shí)間5～6min。術(shù)中給予負(fù)荷量的目的是使血藥濃度在手術(shù)結(jié)束時(shí)已下降，從而減輕術(shù)后惡心、嘔吐等并發(fā)癥。主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡、出汗和口干，其處理參見阿片類鎮(zhèn)痛藥，便秘和軀體依賴的發(fā)生率遠(yuǎn)低于阿片類藥物。

三、阿片類鎮(zhèn)痛藥

阿片類鎮(zhèn)痛藥又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，是治療中重度急、慢性疼痛的最常用藥物。通過結(jié)合于外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（脊髓及腦）的阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。目前已發(fā)現(xiàn)的阿片類受體包括μ、κ、σ、ε和δ，其中μ、κ和δ受體都與鎮(zhèn)痛相關(guān)。

阿片藥物種類多樣，根據(jù)鎮(zhèn)痛強(qiáng)度的不同可分為強(qiáng)阿片藥和弱阿片藥。弱阿片藥有可待因、雙氫可待因，主要用于輕、中度急性疼痛口服鎮(zhèn)痛。強(qiáng)阿片藥包括嗎啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼。主要用于術(shù)后重度疼痛治療。羥考酮和氫嗎啡酮以及激動(dòng)－拮抗藥布托菲諾，部分激動(dòng)藥丁丙諾啡則用于術(shù)后中至重度痛的治療。

1．阿片類藥物的應(yīng)用　阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，無器官毒性，幾無封頂效應(yīng)，但也應(yīng)遵循能達(dá)到最大鎮(zhèn)痛和不產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的原則。阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛主要采用靜脈給藥的方法，劑量易于滴定、可單獨(dú)或與其他非阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用，其他給藥途徑僅作為補(bǔ)充。經(jīng)皮電離型芬太尼速釋裝置仍在臨床驗(yàn)證中。

2．阿片類藥物常見不良反應(yīng)及處理　阿片類藥的大多數(shù)不良反應(yīng)為劑量依賴性，雖短期（1～2周內(nèi)）可耐受，但就術(shù)后短期痛而言，必須防治不良反應(yīng)。

（1）惡心、嘔吐　地塞米松2．5～5mg/12h或甲潑尼松20mg/12h，氟哌利多1．0～1．25mg/12h或5－HT₃受體拮抗藥（如恩丹西酮、格拉司瓊、阿扎司瓊、托烷司瓊等）是較常用的靜脈抗嘔吐藥物。小劑量氯丙嗪也有強(qiáng)烈的抗嘔吐作用。其他抗嘔吐藥物包括安定類藥物、抗暈動(dòng)藥和抗膽堿藥等。上述藥物均有口服劑型。靜脈注射小劑量（＜0．05mg）納洛酮或口服納曲酮也有一定減低惡心、嘔吐作用?？箛I吐的原則是對中高危患者聯(lián)合使用不同類型的抗嘔吐藥，而不主張盲目加大單一藥物的劑量，可采用靜脈小劑量氟哌利多、地塞米松或5－HT₃受體拮抗藥中的一種或2種藥物預(yù)防，如預(yù)防無效給予另一種藥物治療。

（2）呼吸抑制　阿片類藥物導(dǎo)致呼吸變深變慢。呼吸頻率≤8次/分或SpO₂＜90%應(yīng)視為呼吸抑制，立即給予治療。治療方法包括：立即停止給予阿片類藥物，強(qiáng)疼痛刺激，吸氧，必要時(shí)建立人工氣道或機(jī)械通氣，靜脈注射納洛酮，根據(jù)呼吸抑制的程度，每次0．1～0．2mg，直至呼吸頻率＞8次/分或SpO₂＞90%，維持用量5～10μg/（kg·h）。

（3）耐受和身體依賴　耐受是指在恒量給藥時(shí)藥物效能減低，常以鎮(zhèn)痛藥作用時(shí)間縮短為首先表現(xiàn)。身體依賴為規(guī)律性給藥的患者，停藥或驟然減量導(dǎo)致停藥反應(yīng)，表現(xiàn)為焦慮、易激惹、震顫、皮膚潮紅、全身關(guān)節(jié)痛、出汗、卡他癥狀、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。逐步減量可避免身體依賴的發(fā)生。鎮(zhèn)靜藥和作用于α₂腎上腺素能受體的可樂定是主要對癥治療藥物。

（4）瘙癢　賽庚啶和羥嗪的鎮(zhèn)靜作用較輕，是首選的抗組胺藥。丙泊酚、恩丹西酮和小劑量納洛酮常用于治療瘙癢，也有報(bào)告使用布托啡諾或氫嗎啡酮減輕抗組胺藥無效的瘙癢。

（5）肌僵直、肌陣攣和驚厥　肌僵直主要是胸壁和腹壁肌肉僵直，見于迅速靜脈給予阿片類藥物以及長期治療，尤其是大劑量長期治療時(shí)。使用肌松藥、阿片受體拮抗藥可使之消除。肌陣攣通常是輕度和自限性的，在困倦和輕度睡眠狀態(tài)下更容易發(fā)作，偶爾有持續(xù)全身發(fā)作呈驚厥狀態(tài)。阿片受體拮抗藥對阿片類藥物引起的驚厥有拮抗作用，但對哌替啶所引起的驚厥作用較弱。治療方法包括使用苯二氮類藥物、巴氯芬或丹曲洛林等中樞性肌松劑。

（6）鎮(zhèn)靜和認(rèn)知功能障礙　輕度鎮(zhèn)靜常可發(fā)生。如出現(xiàn)不能喚醒或昏迷應(yīng)視為過度鎮(zhèn)靜并警惕呼吸抑制的發(fā)生，需停藥或減低藥物劑量20%～50%或換用不同的阿片藥物，也可使用中樞興奮藥物咖啡因100～200μg/6h或哌甲酯（哌醋甲酯）5～10μg/6h。長時(shí)間大劑量使用阿片類藥物有可能導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，偶爾可出現(xiàn)譫妄，應(yīng)給予氟哌利多（氟哌啶）1～1．25mg治療。

（7）縮瞳　μ受體和κ受體激動(dòng)劑興奮動(dòng)眼神經(jīng)副交感核導(dǎo)致瞳孔縮小，長期使用阿片類藥物的患者可能發(fā)生耐受，但若增加劑量仍可表現(xiàn)為瞳孔縮小。應(yīng)注意鑒別高碳酸血癥和低氧血癥也可改變瞳孔大小。

（8）體溫下降　阿片類藥物可誘致血管舒張，改變下丘腦體溫調(diào)節(jié)機(jī)制而引起降溫作用。哌替啶、曲馬朵或布托啡諾可抑制或減低全身麻醉后寒戰(zhàn)。

（9）免疫功能抑制　阿片類藥物可造成免疫功能抑制，嚴(yán)重疼痛也導(dǎo)致免疫抑制，疼痛病人使用阿片類藥物后的免疫功能變化仍未確定。

（10）便秘，耐受和精神依賴　是長期間使用阿片類藥物最突出的不良反應(yīng)，但在手術(shù)后鎮(zhèn)痛患者很少出現(xiàn)。

四、局部麻醉藥

局部麻醉藥用于術(shù)后鎮(zhèn)痛治療主要通過椎管內(nèi)用藥、區(qū)域神經(jīng)叢或外周神經(jīng)干阻滯以及局部浸潤等方法。局麻藥與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可增效鎮(zhèn)痛作用并延長鎮(zhèn)痛時(shí)間。臨床上椎管內(nèi)術(shù)后鎮(zhèn)痛常合并使用局麻藥和阿片類藥物，即發(fā)揮止痛協(xié)同作用又可降低每種藥物的毒性，而在區(qū)域神經(jīng)叢、外周神經(jīng)干及局部浸潤時(shí)只使用局部麻醉藥。

常用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的局部麻醉藥有：丁哌卡因、左旋丁哌卡因、羅哌卡因和氯普魯卡因。丁哌卡因作用時(shí)間長、價(jià)格低，廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，但藥物過量易導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性。左旋丁哌卡因的藥理特性與丁哌卡因類似，但其心臟毒性低于丁哌卡因。羅哌卡因的顯著特點(diǎn)是產(chǎn)生有效鎮(zhèn)痛的藥物濃度（0．062 5%～0．15%）對運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯作用相對較弱，“運(yùn)動(dòng)感覺分離”現(xiàn)象較丁哌卡因更明顯，且毒性低于丁哌卡因和左旋丁哌卡因，是用于術(shù)后鎮(zhèn)痛較理想的局部麻醉藥。氯普魯卡因起效迅速，低濃度時(shí)有一定的“運(yùn)動(dòng)感覺分離”現(xiàn)象是其特點(diǎn)。