第五節(jié)　腎小球/腎小管功能檢查

腎小球功能仍多采用血肌酐來計(jì)算肌酐清除率，方法各異，目前比較公認(rèn)的是Cockcroft-Gault方程，但近年來胱抑素C（CysC）正逐漸引起人們的重視。而腎小管功能檢查則敏感性和特異性更遜色一些，因此臨床上常采用組合法進(jìn)行檢查（見圖2-7）。

圖2-17　常見腎功能檢查

一、腎小球功能檢查

腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)很多，但特異性和敏感性各異。內(nèi)源性指標(biāo)存在一定的局限性，并且不同程度受到一些其他因素的影響（如肌酐受肌肉含量的影響），而外源性指標(biāo)被認(rèn)為是“金指標(biāo)”，但由于操作復(fù)雜、成本高，限制了臨床的廣泛開展。

（一）腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）

GFR是指腎臟在單位時(shí)間內(nèi)清除血漿中某一物質(zhì)的能力，要求該物質(zhì)全部由腎小球?yàn)V出，不被腎小管吸收，也不被腎小管分泌，菊糖清除率是理論上最理想的腎功能檢查，但由于菊糖清除率的操作繁雜，造價(jià)較高，臨床不實(shí)用。近年來一些學(xué)者用測(cè)定血肌酐來間接計(jì)算腎小球?yàn)V過率，簡(jiǎn)單、方便，值得借鑒。實(shí)際上大多數(shù)物質(zhì)經(jīng)腎小球?yàn)V過后，在腎小管內(nèi)或多或少地被部分重吸收，此時(shí)其清除率低于GFR，還有少數(shù)物質(zhì)不僅經(jīng)腎小球?yàn)V過，還會(huì)由腎小管分泌，此時(shí)其清除率大于GFR。

美國(guó)K/DOQI指南推薦的MDRD-GFR：是1995年Levey在腎臟病膳食改良實(shí)驗(yàn)（Modification of diet in renal disease，MDRD）中使用的公式，認(rèn)為其估算結(jié)果比Cockcroft-Gault得出的Ccr要理想，包括簡(jiǎn)化的MDRD-GFR。但是否適合我國(guó)，需要更多中心的研究。

MDRD-GFR＝170×（Scr）^0．999×（年齡）^-0．176×（BUN）^-0．170×（白蛋白）^0．318×（0．762女性）×（1．180黑人）

簡(jiǎn)化MDRD-GFR＝186×（Scr）^-1．154×年齡-0．203×（0．742女性）×（1．210非裔美國(guó)人）

注：Scr單位為mg/dl，BUN單位為mg/dl，白蛋白單位為g/dl

MDRD-GFR是目前評(píng)估腎小球?yàn)V過功能的相對(duì)最好指標(biāo)。國(guó)內(nèi)陳楠等對(duì)漢族患者（n＝101）進(jìn)行的驗(yàn)證，得出的MDRD-GFR在CKD各期與99mTC-GFR均有較好的相關(guān)性，在腎功能嚴(yán)重受損時(shí)MDRDGFR有所下降，可能與腎外排泌肌酐有關(guān)。

（二）內(nèi)生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate，Ccr）

這是目前臨床上仍為最常用的、僅次于GFR的反映腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)。

1．幾種常用實(shí)驗(yàn)方法

（1）經(jīng)典Ccr。測(cè)定比較麻煩，要細(xì)心、準(zhǔn)確留取24小時(shí)尿液，用甲苯做防腐劑，測(cè)量尿量，然后將標(biāo)本混在一起并搖勻，取5ml與血標(biāo)本一同送檢，還要標(biāo)明性別、身高和體重，以便校正體表面積。

Ccr（ml/min）＝尿肌酐/血肌酐×24小時(shí)總尿量/1440×1．73/體表面積

注：肌酐單位為mg/L，尿量為ml，體表面積為m²

（2）CG-Ccr（Cockcroft-Gault方程）

CG-Ccr＝（140-年齡）×體重×72^-1×Scr^-1（女性×0．85）

注：Scr單位為mg/dl，體重為kg

（3）肌酐倒數(shù)法。這是最簡(jiǎn)單的計(jì)算公式，多在臨床上用于初步估測(cè)。

Ccr（ml/min）＝1/Scr×100%

注：Scr單位為mg/dl

附：體表面積的計(jì)算方法

表2-29　幾種體表面積（body surface area）的常用公式

摘自：中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志2003，22（6）：576～580

2．臨床意義

與GFR基本相同。

3．評(píng)價(jià)

由于近端腎小管可以分泌少量肌酐，因此尿中的肌酐是腎小球?yàn)V過和腎小管分泌的總和，所以肌酐清除率過高地反映了GFR，在正常人，這一偏差大概是10%～40%，在CKD患者，可以更高，而且是不可預(yù)測(cè)的。正常人血漿中的肌酐分為外源性（來自蛋白質(zhì)食物如魚、肉）和內(nèi)源性（體內(nèi)肌酸分解而來，每日生成量恒定，不受食物影響）。用經(jīng)典法測(cè)定Ccr時(shí)，為準(zhǔn)確測(cè)定內(nèi)源性肌酐清除率，要求實(shí)驗(yàn)前2～3天要限制肉食，尿量的范圍最好在1～2ml/min，低于0．5ml/min，Ccr會(huì)明顯降低，此時(shí)不能代表真正的腎功能（GFR）。年齡也會(huì)影響Ccr，一般認(rèn)為40歲以后，年齡每增長(zhǎng)1歲，GFR會(huì)下降1%。凡是影響肌酐代謝的因素（詳見肌酐測(cè)定），因會(huì)造成肌酐測(cè)定的誤差，所以必然也影響到Ccr的結(jié)果。CG-Ccr是目前應(yīng)用最多的方法，適應(yīng)不同的年齡、性別和體重。

（三）血肌酐（Creatinine，Cr）

肌酐的分子式為C₃H7N₃O₂，分子量113。外源性肌酐不斷地從尿中排出，內(nèi)源性肌酐是肌酸代謝的終末產(chǎn)物，它的生成和肌肉的重量呈一定的比例，每kg肌肉每天代謝產(chǎn)生肌酐50mg，約1mg/min，并且固定。肌酐因分子量小，基本由腎小球?yàn)V過，腎小管不吸收，相反還會(huì)少量分泌，尤其在血肌酐增高時(shí)，其由腎臟的排出量男性為0．9～1．5g，女性為0．8～1．2g（見圖2-18）。血肌酐是目前臨床上應(yīng)用最普遍的關(guān)于腎功能的檢查。

圖2-18　血肌酐和尿素氮排泌示意圖

1．臨床意義

血肌酐增高是反映腎功能較粗的一項(xiàng)指標(biāo)，當(dāng)GFR下降50%以下時(shí)，血肌酐才會(huì)升高。此外血肌酐增高還可見于進(jìn)食大量蛋白質(zhì)、肌肉損傷和炎癥、心功能不全、妊高癥，血肌酐降低見于妊娠、肌肉萎縮、肝功障礙、營(yíng)養(yǎng)不良。

2．評(píng)價(jià)

腎功能損傷早期由于腎小管對(duì)肌酐分泌的增加，血肌酐水平并不隨GFR的下降而升高，只有當(dāng)肌酐達(dá)到140～170μmol/L時(shí)，腎小管肌酐分泌達(dá)最大值，此后GFR的下降才會(huì)導(dǎo)致血肌酐的相應(yīng)升高，在終末期腎衰透析的患者其肌酐值可能更無重要意義，其絕對(duì)值下降可能更提示有營(yíng)養(yǎng)不良的存在。此外，肌酐的產(chǎn)生量還受飲食當(dāng)中肉類攝入量的影響，因?yàn)槿忸愒谂胝{(diào)過程中可以使肉中18%～65%的肌酸轉(zhuǎn)化成肌酐，食入后可使血肌酐濃度暫時(shí)增高，但相對(duì)影響小，不足以影響到早晨空腹肌酐的測(cè)定。所以低蛋白飲食的病人，血肌酐水平低于實(shí)際GFR所對(duì)應(yīng)的肌酐水平。腎功能正常者，肌酐只能從腎臟排出，但對(duì)于CKD病人，腎外組織對(duì)肌酐的清除增加，患有嚴(yán)重腎臟病的的病人，其每日肌酐排泄量的2/3是通過腎外組織完成的，其排出量與血肌酐水平有關(guān)，排出量為0．026ml/kg·min，從腸道排出的肌酐在小腸中被細(xì)菌降解，所以CKD病人的尿肌酐排泄量是低的，這就造成了單獨(dú)使用血肌酐會(huì)過高地估計(jì)GFR。綜上所述，血肌酐既不是敏感反映腎功能的指標(biāo)，也不是準(zhǔn)確反映腎功能的指標(biāo)，K/DOQI指南也強(qiáng)調(diào)單獨(dú)使用血肌酐不能用于CKD的分級(jí)（見表2-30）。

表2-3　影響血肌酐測(cè)定值的常見因素

摘自：美國(guó)K/DOQI指南

（四）尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）

分子量60，BUN是人體蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，肝臟是合成尿素的主要器官，其量取決于飲食中蛋白質(zhì)的攝入量、組織蛋白分解代謝和肝功能情況。90%以上由腎臟排出，少部分由皮膚汗腺排出，從腎臟排出部分的30%～40%又被腎小管重吸收，同時(shí)腎小管也少量排泌尿素，并與腎功能程度成正比。每天由腎臟排出的尿素為10～30g。腸道內(nèi)尿素分解成NH3，吸收后又經(jīng)肝臟合成尿素并由腎臟排出（見圖2-18）。

1．臨床意義

（1）腎前性氮質(zhì)血癥：脫水、出血、心衰等引起的腎臟低灌注，急性感染、大面積燒傷、大手術(shù)后、甲亢、使用大劑量激素、消化道出血等引起的蛋白質(zhì)分解過多。

（2）各種原因?qū)е碌哪I功能損傷

2．評(píng)價(jià)

BUN的測(cè)定雖然可以反映腎小球的濾過功能，但只有在GFR下降到正常的1/2時(shí)，BUN才會(huì)升高。BUN不僅生成不固定（隨高蛋白飲食、組織分解、出血而升高，肝臟病和低蛋白飲食降低），而且在尿量減少時(shí)，BUN在腎小管的重吸收也增加，也就是BUN的升高并不一定是腎小球?yàn)V過功能受損，所以只能做為粗略判斷腎功能的指標(biāo)。早在1992年的黃山會(huì)議上，我國(guó)就已經(jīng)取消了用BUN做為腎功能分期的標(biāo)準(zhǔn)。

（五）血β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）

β2-MG是一種低分子量（11800）蛋白質(zhì)，存在于有核細(xì)胞的表面。存在于細(xì)胞外液，包括血清、尿、唾液、腦脊液和胸、腹腔積液中。正常人血清內(nèi)β2-MG濃度相當(dāng)恒定，0．8～2．0mg/L（平均為1．8mg/L，臨界范圍是2．0～2．4mg/L，2．5mg/L以上為異常。β2-MG是小分子蛋白，可自由通過腎小球?yàn)V過，在近曲小管幾乎全部重吸收并降解為氨基酸，但腎小管不分泌。

1．臨床意義

（1）腎小球?yàn)V過功能。敏感度顯著高于血肌酐測(cè)定，可以檢測(cè)出血肌酐在“盲區(qū)”（即GFR已降低而血肌酐仍正常的區(qū)域，相當(dāng)于GFR在50～80ml/min之間）的早期腎功能損害者。但β2-MG最大的缺點(diǎn)是特異性不強(qiáng)。

（2）腫瘤（何杰金氏病、淋巴瘤、白血?。?、免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、炎癥（肝炎）等情況下，由于β2-MG合成加快，導(dǎo)致血β2-MG升高。正是由于這些原因，它不是理想的內(nèi)源性標(biāo)志物。

（3）長(zhǎng)期血液透析病人，血清β2-MG濃度明顯升高，其水平與血液透析的療程長(zhǎng)短呈正相關(guān)。長(zhǎng)期血液透析可出現(xiàn)β2-MG相關(guān)性淀粉樣變。

（六）血胱抑素C（Cystatin　C，CysC）

關(guān)于Cystatin　C的命名還未統(tǒng)一，如“半胱氨酸蛋白酶抑制劑C”、“胱蛋白酶抑制劑C”、“胱抑素”等。CysC廣泛存在于各種體液中，由122個(gè)氨基酸組成的一種堿性非糖化的蛋白質(zhì)，分子量為13300d。CysC由于分子量小，可自由通過腎小球?yàn)V過，在近曲小管重吸收，并迅速分解代謝，而且腎小管不分泌，其血濃度不受肌肉量、性別、炎癥等影響。尿CysC做為早期腎小管的損傷標(biāo)志物，已引起重視，但血CysC更是作為腎小球損傷的敏感標(biāo)志物，也被人們關(guān)注。

1．臨床意義

（1）早期發(fā)現(xiàn)腎功能改變（AKI、CKD）

（2）早期高血壓腎病、早期糖尿病腎病

（3）藥物性腎損傷的早期診斷

（4）其他腎小管損傷包括急性腎小管壞死、間質(zhì)性腎炎等。

2．評(píng)價(jià)

由于CysC的分子量比肌酐大且?guī)д姾?，因此CysC比Scr更能反映腎小球功能的早期改變。由于腎臟有強(qiáng)大的儲(chǔ)備能力和代償能力，當(dāng)GFR下降1/3時(shí)，Scr和BUN仍可正常，而CysC已經(jīng)增高，可以彌補(bǔ)Scr和BUN的“盲區(qū)”。最大的缺點(diǎn)也是特異性差。在IgA腎病、狼瘡性腎炎，即使腎功能正常，CysC也會(huì)增高。此外，惡性腫瘤、肝硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等也可以升高，美國(guó)K/DOQI暫不推薦做為評(píng)價(jià)腎功能的方法（見表2-31）。

表2-31　幾種常用腎功能檢測(cè)的評(píng)價(jià)

二、腎小管功能檢查

1992年Nath在美國(guó)腎臟病雜志中指出腎小管間質(zhì)的損傷對(duì)腎實(shí)質(zhì)病變過程及預(yù)后起決定性的作用，其重要性超過腎小球損傷。腎小管損傷的標(biāo)記物（marker of renal tubular injury）分為兩大類。一類為尿中低分子蛋白，一類為尿酶。這些標(biāo)志物的測(cè)定不僅可以對(duì)病變的部位進(jìn)行定位，意義更為重要的是測(cè)定這些物質(zhì)的微量改變，對(duì)一些疾?。ㄖ饕翘悄虿『透哐獕海┑脑缙谀I損害做出診斷，同時(shí)對(duì)一些藥物、重金屬等能夠損傷腎小管的物質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和早期診斷（見圖2-19）。

圖2-19　目前幾種公認(rèn)的腎小管損傷標(biāo)志物

（一）尿CysC

詳見血CysC。

（二）尿α₁-M

詳見尿蛋白分析。

（三）尿β2微球蛋白

詳見尿蛋白分析。

（四）尿RBP

詳見尿蛋白分析。

（五）N-乙酰-β^-D氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β^-D-glucosaminidase，NAG）

NAG是人類泌尿系統(tǒng)所特有的酶，發(fā)現(xiàn)于近曲小管，主要位于溶酶體，其次是刷狀緣和細(xì)胞質(zhì)中，相對(duì)分子量14萬，不能經(jīng)腎小球?yàn)V過，在尿中相對(duì)穩(wěn)定。用組織化學(xué)的方法證實(shí)，在近端腎小管上皮細(xì)胞的溶酶體中該酶含量相當(dāng)豐富，盡管血液中也存在NAG，但因其分子量大，不能通過腎小球?yàn)V過膜，因此，尿中的NAG并不是來源于血液而是主要來自于近端腎小管，所以當(dāng)尿中NAG升高時(shí)，代表了近端腎小管的損傷。NAG有多種同功酶，大多組織含有A、B型同功酶，少數(shù)組織含有I、S、P型同功酶，腎組織含有三種同功酶，分別是A、B、I。NAG-A可能與腎小球損害有關(guān)，NAG-B則與腎小管損害有關(guān)。正常情況下尿液中可測(cè)得少量NAG，這種酶對(duì)細(xì)胞外各種因素（如化學(xué)物質(zhì)、免疫活性物質(zhì)、缺血、缺氧、毒素等）有著靈敏的反應(yīng)，當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞變性壞死時(shí)NAG酶活性顯著增高，且遠(yuǎn)早于尿蛋白及腎功能異常的變化，可作為反映腎小管損害的敏感和特異的指標(biāo)。

1．臨床意義

（1）各種原因引起的急性小管-間質(zhì)病變。如腎小管壞死，急性間質(zhì)性炎癥。

（2）腎移植排斥反應(yīng)的早期預(yù)報(bào)。70%的病人在排斥反應(yīng)癥狀出現(xiàn)前1～3天，NAG即升高。

（3）某些腎小球病變。如急慢性腎炎、腎病綜合征、腎盂腎炎、腎臟腫瘤、腎動(dòng)脈狹窄。NAG升高，提示病變?cè)诨顒?dòng)，疾病緩解時(shí)，NAG也會(huì)下降。

（4）某些藥物反應(yīng)。這是值得重視的問題，一些藥（如甘露醇、氨基甙類抗生素）可能會(huì)損傷腎小管，在使用中，會(huì)造成NAG的輕度升高，多數(shù)人認(rèn)為是藥物反應(yīng)，如果再繼續(xù)使用該藥物，可能會(huì)導(dǎo)致急性腎小管壞死。

2．評(píng)價(jià)

自1959年Rosolki發(fā)現(xiàn)腎臟疾病尿酶會(huì)引起增高后，至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)40多種酶。但因?yàn)槟蛎复嬖谔禺愋圆畹脑?，僅有10余種用于臨床。此外包括NAG在內(nèi)的許多尿酶，其在24小時(shí)中不是等量排泄，波動(dòng)很大，所以，在尿酶的檢測(cè)方法中多用酶的活性來表示（單位為ū/g．cr）。當(dāng)腎小管特別是近曲小管受損時(shí)，尿中NAG活性顯著升高，相對(duì)而言，比其他尿酶出現(xiàn)的更早，因此，對(duì)腎小管損害的早期診斷（如藥物毒性、糖尿病腎病、高血壓腎病的早期診斷）有很大的意義?？梢宰鰹槟I臟損害（尤其是腎小管）的早期、敏感、可靠的指標(biāo)。

（三）小管濃縮功能檢查

尿液的濃縮是遠(yuǎn)端腎小管的重要功能之一，在沒有腎上腺和垂體后葉功能異常的情況下，尿液濃縮功能的好壞直接反映腎小管的功能狀態(tài)，以及體內(nèi)水鹽代謝的狀況。目前臨床上用于反映濃縮功能實(shí)驗(yàn)的方法較多，但各種方法所得結(jié)果之間的差異也較大，難于形成統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1．測(cè)定方法

（1）電導(dǎo)率測(cè)定（Condductivity）。電導(dǎo)率代表溶液中溶質(zhì)的質(zhì)點(diǎn)電荷，與質(zhì)點(diǎn)的種類和大小無關(guān)。現(xiàn)做為尿流式細(xì)胞學(xué)的一個(gè)內(nèi)容。它是利用阻抗系統(tǒng)的功能，用電極法測(cè)量尿液的導(dǎo)電率。在樣本進(jìn)入流動(dòng)池之前，在樣本兩側(cè)各有一個(gè)傳導(dǎo)性感受器，接收尿液樣品中的導(dǎo)電率信號(hào)。

（2）尿比重（Specific gravity，SG）。反映在恒溫下，尿液與水的重量比。雖然測(cè)定方法較多，但會(huì)受到尿PH、糖、蛋白含量的影響，現(xiàn)推薦的方法為折射法。折射法是利用光線在空氣中的速度與在溶液中的速度之比，通過臨界角這一參數(shù)來計(jì)算的。其它詳見干化學(xué)法部分。

（3）尿滲透壓（Urine osmolality，Osm）。也叫尿滲量，是反映尿內(nèi)具有滲透活性的粒子數(shù)量。是指經(jīng)腎臟排泄后尿液中全部溶質(zhì)的總數(shù)量。正常人的各種體液均有一定滲透壓，它是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定的最重要條件之一。腎臟是通過對(duì)尿液濃縮或稀釋作用，來達(dá)到調(diào)節(jié)體液滲透量平衡的（見表2-32）。

表2-32　正常人24小時(shí)尿液滲透壓組成

摘自：王生余腎臟病與透析移植雜志2001，10（6）：565

尿滲透壓即反映腎臟對(duì)溶質(zhì)和水的相對(duì)排泄速度，腎臟在抗利尿激素的調(diào)節(jié)下通過“逆流倍增”機(jī)制使尿液得以濃縮或稀釋，表現(xiàn)為尿滲透壓從與血漿等滲（300mOsm）增加到1200mOsm或可降低至50mOsm的過程。表示的方法有兩種，一是質(zhì)量滲透量，指在1kg溶劑中含有完全離解各種溶質(zhì)的粒子總摩爾數(shù)，用Osm/kgH2O表示；另一種為體積滲量，指在1L溶劑中含有不能離解各種溶質(zhì)的粒子總摩爾數(shù)，用Osm/L表示。正常情況下，尿滲透壓范圍是600～1000mOsm/kgH2O?，F(xiàn)在常以禁水（8～12小時(shí)）滲透壓來觀察尿的濃縮功能。普通飲水時(shí)：300～900mOsm/kgH2O；限制飲水12h后≥850mOsm/kgH2O；而血漿（血清）為：300mOsm/kgH2O。

2．臨床意義

（1）低滲尿主要見于腎濃縮功能嚴(yán)重受損的疾病，包括慢性腎盂腎炎、慢性腎衰、多囊腎、尿路阻塞性腎病、原發(fā)性腎小球疾病、腎原性尿崩癥、尿崩癥、原發(fā)性煩渴、尿酸性腎病、急性腎小管功能障礙等；

（2）高滲尿主要見于高熱、脫水、腎淤血、心功能不全、周圍循環(huán)不良、糖尿病、嘔吐、腹瀉、急性腎炎等。

3．評(píng)價(jià)

反映腎小管的濃縮稀釋功能的實(shí)驗(yàn)很多，主要包括尿比重、尿滲透壓和尿的電導(dǎo)率（見表2-33）。

表2-33　尿比重、尿電導(dǎo)率、尿滲透壓的影響因素和評(píng)價(jià)