第十章　免疫學防治

學習目標

1．掌握人工自動免疫與人工被動免疫的概念、生物制品及特點。

2．熟悉我國計劃免疫程序。

免疫學對預防醫(yī)學和臨床醫(yī)學做出了重要貢獻。隨著免疫學理論和技術(shù)的飛速發(fā)展，免疫學防治已從治療控制傳染性疾病的傳播，擴展到腫瘤、自身免疫性疾病和免疫缺陷病的防治。

第一節(jié)　免疫學預防

一、人工免疫的概念和種類

人工免疫就是有計劃、有目的的給機體接種抗原或輸注抗體或免疫細胞，使機體獲得某種特異性抵抗力，從而達到預防或治療某些疾病的方法。人工免疫通常包括人工自動免疫和人工被動免疫兩種方式。

1．人工自動免疫　是用人工接種的方法給機體輸入抗原物質(zhì)，使機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，從而對相應(yīng)病原體感染產(chǎn)生特異性免疫的過程。通常將細菌性制劑，病毒性制劑以及類毒素等人工自動免疫制劑統(tǒng)稱為疫苗(vaccine)。人工自動免疫的特點是:免疫力出現(xiàn)晚(一般在免疫接種后1～4周才產(chǎn)生)，但維持時間較長(數(shù)月至數(shù)年)，故多用于傳染病的特異性預防。

2．人工被動免疫　人工被動免疫是給機體直接輸入免疫血清(含特異性抗體)或淋巴因子等免疫效應(yīng)分子，使機體立即獲得某種免疫力的方法。由于這種免疫力是通過被動輸入方式獲得，而不是由受者自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生，所以被動免疫后免疫效應(yīng)分子雖可立即發(fā)揮免疫效應(yīng)，但其作用維持時間較短，通常只有2～3周，因此，人工被動免疫在臨床上多用于治療或緊急預防。

二、用于人工免疫的生物制品

生物制品是指微生物本身或其毒素、酶、提取成分，以及人或動物的免疫血清、細胞等制成的用來供預防、治療和診斷之用的各種制劑。生物制品在人工免疫中按其主要用途，可分為人工自動免疫生物制品和人工被動免疫生物制品兩類。

1．人工自動免疫生物制品

(1)減毒活疫苗　是用人工誘導變異或從自然界篩選出來的毒力高度減弱或基本無毒的活的病原微生物制成的疫苗。常用的活疫苗有卡介苗(BCG)、牛痘、麻疹和脊髓灰質(zhì)炎疫苗等。減毒活疫苗接種后，在人體內(nèi)有一定的生長繁殖能力，可發(fā)生類似隱性感染或輕癥感染的過程。其優(yōu)點主要是:接種劑量小，免疫效果好，一般只需接種一次，就可獲得3～5年或更長時間的免疫保護作用。不僅能誘導機體產(chǎn)生特異性體液免疫應(yīng)答，還可誘導產(chǎn)生特異性細胞免疫應(yīng)答。其缺點是不易保存，容易失效。另外，活疫苗有發(fā)生突變，恢復毒力的可能性，必需嚴格鑒定，免疫缺陷個體和孕婦一般不宜接種活疫苗。

(2)滅活疫苗　又稱為死疫苗，是選用免疫原性強的病原微生物，經(jīng)人工大量培養(yǎng)后，用物理或化學方法使之滅活制成。常用的死疫苗有傷寒、霍亂、百日咳、流腦、乙型腦炎、斑疹傷寒和鉤端螺旋體等。死疫苗的優(yōu)點是易于制備，較穩(wěn)定，易保存。但是，由于死疫苗進入人體后不能生長繁殖，對人體刺激時間短，因此要獲得強而持久的免疫力，需多次重復注射，且每次用量較大，通常注射后局部和全身反應(yīng)較明顯。

(3)類毒素　細菌外毒素經(jīng)0．3%～0．4%甲醛處理后，毒性消失而保留其免疫原性即為類毒素。常用的類毒素有白喉類毒素和破傷風類毒素等。類毒素也可和死疫苗混合使用，如百日咳疫苗，白喉類毒素和破傷風類毒素三聯(lián)疫苗。

(4)新疫苗的研制

亞單位疫苗:是用化學方法提取病原微生物中有效免疫成分制成的純化疫苗。這種新型的疫苗不但能提高免疫效果，而且能降低接種疫苗后所產(chǎn)生的副作用。目前已經(jīng)研制成功的純化疫苗有:腦膜炎球菌莢膜多糖疫苗，流感病毒血凝素，神經(jīng)氨酸酶亞單位疫苗和腺病毒外殼亞單位疫苗等。

結(jié)合疫苗:是用細菌莢膜多糖水解物與白喉類毒素化學偶聯(lián)組成，細菌莢膜多糖具有抗吞噬作用，屬TI－Ag。用細菌莢膜多糖制備的多糖疫苗進行免疫，可直接刺激B細胞產(chǎn)生IgM類抗體，但不能產(chǎn)生記憶細胞，也無Ig的類別轉(zhuǎn)換，該種疫苗對嬰幼兒的免疫效果較差。白喉類毒素為蛋白質(zhì)載體，它可與莢膜多糖偶聯(lián)形成結(jié)合疫苗，為TD－Ag。該種疫苗具有良好的免疫作用，可誘導機體產(chǎn)生具有免疫保護作用的IgG類抗體。目前已獲得批準使用的聯(lián)合疫苗有B型流感桿菌多糖/肺炎球菌莢膜多糖/腦膜炎球菌A群多糖－破傷風類毒素疫苗。

合成肽疫苗:是將具有保護性免疫作用的人工合成的多肽抗原與適當載體結(jié)合后組成疫苗，為提高其免疫原性，可輔以佐劑一起使用。目前，根據(jù)瘧原蟲孢子表位研制的瘧疾疫苗已進入臨床試驗階段;細菌毒素，HIV和腫瘤等合成肽疫苗也在研制之中。

基因工程疫苗:將編碼有效抗原成分的目的基因與載體重組后導入宿主細胞，隨著宿主細胞的增殖，目的基因表達大量有效抗原成分，由此制備的疫苗稱為基因工程疫苗。目前已成功地將HBsAg DNA、HBcAg DNA、HBeAg DNA、流感病毒血凝素DNA、單純皰疹病毒DNA導入牛痘或酵母菌細胞中，這種高純度的基因工程疫苗將取代傳統(tǒng)疫苗。

2．人工被動免疫生物制品

(1)抗毒素血清　通常是用類毒素給馬匹多次注射后，取其免疫血清，并經(jīng)過提純濃縮后制成。抗毒素主要用于治療細菌外毒素所致疾病，也可用于應(yīng)急預防。常用的有破傷風精制抗毒素、白喉精制抗毒素，以及肉毒抗毒素和氣性壞疽多價抗毒素等。

(2)抗病毒血清　用病毒免疫動物取血清精制而成。目前對病毒尚缺乏特效的藥物進行治療，在某些病毒感染的早期或潛伏期，可考慮使用抗病毒血清治療。如抗腺病毒3、7型血清可用于早期治療嬰幼兒腺病毒肺炎，抗狂犬病毒血清與狂犬疫苗同時用于被狂犬嚴重咬傷的人可以防止發(fā)病。

以上兩種生物制品均為動物免疫血清，注入人體后有可能引起血清過敏反應(yīng)，嚴重者可發(fā)生血清過敏性休克。因此使用前必須做皮膚過敏試驗。

(3)胎盤球蛋白和血清丙種球蛋白　胎盤球蛋白是從健康產(chǎn)婦胎盤中提取的球蛋白，純化后可制成胎盤丙種球蛋白。由正常人血清中提取的丙種球蛋白稱人血清丙種球蛋白。前者主要含IgG型抗體，后者除含有IgG型抗體外，還含有IgM型抗體。因為成人大多發(fā)生過麻疹，脊髓灰質(zhì)炎和甲型肝炎等病毒的隱性感染，血清中含有相應(yīng)的抗體，所以上述丙種球蛋白制劑可用于麻疹、脊髓灰質(zhì)炎和甲型肝炎等病毒的應(yīng)急預防。此外還可用于丙種球蛋白缺乏癥的治療。

(4)抗Rh球蛋白　是Rh－個體受Rh+紅細胞刺激后產(chǎn)生的抗體，從血清中提純后可用來預防Rh新生兒溶血癥的發(fā)生。具體辦法是，當Rh－母親初次妊娠為Rh+胎兒時，可在分娩后72 h內(nèi)通過母體注射抗Rh免疫球蛋白，來阻止或消除胎兒Rh+紅細胞對母體的致敏作用。一般認為Rh－胎兒在胚齡2個月左右即可出現(xiàn)Rh+紅細胞，這種胎兒血清只需0．1～0．25 mL進入Rh－母體，就能刺激母體產(chǎn)生抗Rh抗體，所以在流產(chǎn)后應(yīng)與足月產(chǎn)同樣處理，以預防下一胎新生兒溶血癥的發(fā)生。

三、計劃免疫和預防接種注意事項

(一)計劃免疫

計劃免疫是根據(jù)某種特定傳染病的疫情監(jiān)測和人群免疫狀況分析，按照規(guī)定的免疫程序進行預防接種，提高人群免疫水平，達到控制以至最終消滅相應(yīng)傳染病的目的而采用的重要措施。目前我國實施的兒童計劃免疫程序見表10－1。

對處于不同地區(qū)的人群和一些特殊人群應(yīng)接種其他不同的疫苗，如乙型腦炎、流腦、腮腺炎、黃熱病、傷寒等疫苗主要用于流行區(qū)或重點地區(qū)兒童的預防接種;與動物密切接觸的人員和被動物咬傷者應(yīng)接種狂犬疫苗;流感疫苗和肺炎球菌多糖疫苗則多用于高齡人群。

(二)預防接種的注意事項

1．接種劑量、次數(shù)和間隔時間　滅活疫苗接種量大，接種次數(shù)多，為2～3次，每次間隔7～8天;類毒素接種2次，因其吸收較慢，每次間隔4～6周;活疫苗能在體內(nèi)繁殖，接種量少，接種次數(shù)少，一般只接種1次。

2．接種途徑　滅活疫苗應(yīng)皮下注射;活疫苗可皮內(nèi)注射、皮上劃痕或經(jīng)自然感染途徑接種，如脊髓灰質(zhì)炎疫苗以口服為佳，麻疹、流感、腮腺炎疫苗霧化吸入為好。

3．接種后反應(yīng)　通常表現(xiàn)為局部紅腫、疼痛、淋巴結(jié)腫大，有些人可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、惡心等癥狀，一般無須處理，數(shù)日后可恢復正常。少數(shù)人可引起嚴重的超敏反應(yīng)，如過敏性休克和接種后腦炎等。

4．禁忌證　凡高熱、嚴重心血管疾病、急性傳染病、惡性腫瘤、腎病、活動性結(jié)核、活動性風濕病、甲亢、糖尿病和免疫功能缺陷者均不宜接種疫苗。為防止流產(chǎn)或早產(chǎn)，孕婦應(yīng)暫緩接種。

表10－1　我國實施兒童計劃免疫程序

第二節(jié)　免疫學治療

免疫治療(immunotherapy)是利用免疫學原理，針對疾病的發(fā)生機制，人為調(diào)整機體的免疫功能以達到治療目的所采取的措施。本節(jié)主要介紹以抗體、免疫效應(yīng)細胞為基礎(chǔ)的免疫治療方法及臨床常用的免疫增強劑和免疫抑制劑。

一、抗體為基礎(chǔ)的免疫治療

抗體是體液免疫應(yīng)答的產(chǎn)物，具有中和毒素、激活補體、免疫調(diào)理、ADCC等多種生物學效應(yīng)，是進行被動免疫的主要生物制劑。目前臨床采用的治療性抗體主要是如下幾種。

1．多克隆抗體　包括用抗原多次免疫動物后獲得的動物免疫血清和從人血漿或血清中提取的免疫球蛋白。如抗毒素、人丙種球蛋白和抗淋巴細胞的抗體等。

2．單克隆抗體　是用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)出來的一種具有高度特異性、均一性的抗體，可有效減少或避免交叉反應(yīng)的出現(xiàn)，因此大大提高了治療的效果。例如，用抗CD3和CD4的單克隆抗體可分別與成熟T細胞表面的CD3分子和Th細胞表面的CD4分子結(jié)合，并在補體作用下溶解破壞T細胞，從而有效控制急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。另外將化療藥物、毒素、放射性核素等細胞毒性物質(zhì)與腫瘤細胞單克隆抗體連接，利用抗體的導向作用，將細胞毒性物質(zhì)攜帶至腫瘤病灶局部，特異性殺傷腫瘤細胞的治療方法。

3．基因工程抗體　單克隆抗體為鼠源性抗體，人體應(yīng)用后可產(chǎn)生抗鼠抗體，從而使鼠源性單克隆抗體的應(yīng)用受到嚴重影響。將鼠源性抗體的可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)嵌合組成的基因工程抗體可減輕鼠源性抗體誘發(fā)的免疫反應(yīng)，減少由此產(chǎn)生的副作用。

二、細胞為基礎(chǔ)的免疫治療

以細胞為基礎(chǔ)的免疫治療是給患者輸入正常免疫細胞或免疫效應(yīng)細胞，以激活或增強機體免疫應(yīng)答能力的方法。

(一)造血干細胞移植

一切免疫細胞都來自于造血干細胞，造血干細胞移植是免疫器官的移植。用于移植的造血干細胞主要來自于骨髓、外周血和臍血。造血干細胞移植可重建受者的造血與免疫功能，在臨床具有重要的治療價值。目前，骨髓和胎移植已是治療各種血液系統(tǒng)疾病、遺傳病、放射病以及某些免疫缺陷病的重要手段。

(二)免疫效應(yīng)細胞過繼治療

取自體淋巴細胞體外激活，增殖后回輸患者，直接殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體抗腫瘤免疫效應(yīng)的治療方法稱為過繼免疫治療。例如腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)是從試驗組織中分離、體外經(jīng)IL－2誘導后形成的殺傷性淋巴細胞;淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine activated cell，LAK)是外周血淋巴細胞體外經(jīng)IL－2誘導培養(yǎng)后形成的殺傷性淋巴細胞。上述細胞能直接殺傷腫瘤細胞，與IL－2聯(lián)合治療某種晚期腫瘤有一定療效。

三、藥物為基礎(chǔ)的免疫治療

(一)生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑

生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(biological responsemodifier，BRM)是具有促進和調(diào)節(jié)免疫功能的生物制劑，通常對免疫功能正常者無影響，而對免疫功能異常者，特別是免疫功能低下者有促進或調(diào)節(jié)作用。生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑又稱為免疫增強劑，已廣泛用于腫瘤、感染、自身免疫病和免疫缺陷病的治療。常用的生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑包括微生物及其產(chǎn)物、細胞因子、中藥、植物多糖和某些化學合成藥物。

1．微生物及其產(chǎn)物　卡介苗(BCG)、胞壁酰二肽(MDP)、短小棒狀桿菌、溶血性鏈球菌Su(OK－432)等微生物組分或其代謝產(chǎn)物具有良好的非特異性免疫增強作用和佐劑效應(yīng)。其中BCG、短小棒狀桿菌通過活化巨噬細胞、增強NK細胞活性而發(fā)揮作用，在抗腫瘤和抗感染治療中具有較為確切的療效。

2．細胞因子　是機體免疫細胞和一些非免疫細胞產(chǎn)生的一組具有廣泛生物活性的異質(zhì)性肽類調(diào)節(jié)因子，它們的臨床治療，目前主要有兩個方面。①促進造血與免疫功能重建:在放射性骨髓損傷，腫瘤放療及化療后以及骨髓移植后，機體的免疫功能十分低下，極易受細菌、病毒及其他致病因子的感染。大多數(shù)細胞因子除作用于成熟的免疫細胞，參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)外，還具有促進骨髓干細胞增殖、分化以及促進T細胞在胸腺內(nèi)發(fā)育的作用。②惡性腫瘤的治療:一些細胞因子，如TNF本身就有殺腫瘤細胞作用。但大多數(shù)細胞因子本身并不能殺傷腫瘤細胞，但可通過增強免疫系統(tǒng)的功能來抑制腫瘤的生長。如IL－2、IL－4、IL－6、IFN－γ等都有這種作用。但細胞因子單獨應(yīng)用，需大劑量，毒副作用強，因此目前認為細胞因子聯(lián)合應(yīng)用或細胞因子與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以提高腫瘤的治療效果，減少副作用。

3．中藥及其有效成分　許多藥用植物，如黃芪、人參、枸杞子、刺五加等都有明顯的免疫刺激作用。一些中藥方劑，從中藥中提取的多糖，如黃芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等發(fā)現(xiàn)具有增加抗體產(chǎn)生，促進IL－2、IL－3、IFN－γ等細胞因子的分泌，明顯提高機體的細胞免疫和體液免疫功能及抗衰老的作用。

4．化學合成藥物　最常用的是左旋咪唑(levamisole)，該藥原為驅(qū)蟲藥，70年代發(fā)現(xiàn)該藥具有活化巨噬細胞、增強NK細胞活性和促進T細胞產(chǎn)生IL－2等細胞因子的作用。此外，西咪替丁(cimetidine)、異丙肌苷(isoprinosine)等也可增強機體免疫功能，后者可用于抗病毒的輔助治療。

(二)免疫抑制劑

免疫抑制劑是一類能夠抑制機體免疫功能的生物或非生物制劑，主要用于自身免疫性疾病的治療和抑制移植排斥反應(yīng)的發(fā)生。

1．化學合成藥物

(1)烷化劑　常用的烷化劑包括氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺等。它們的作用主要是破壞DNA的結(jié)構(gòu)，從而阻斷其復制，導致細胞死亡，因此處于增殖中的細胞對烷化劑比較敏感。T、B細胞被抗原活化后，進入增殖、分化階段，對烷化劑的作用也較敏感，因此可以達到抑制免疫應(yīng)答的作用，在烷化劑中，環(huán)磷酰胺的毒性較小，應(yīng)用最廣，它對B細胞有很強抑制作用，因此在適當劑量下可以明顯抑制抗體的產(chǎn)生。T細胞的不同亞類對環(huán)磷酰胺的敏感性不同。目前環(huán)磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治療。

(2)抗代謝藥　用于免疫抑制的抗代謝藥主要有嘌呤和嘧啶的類似物，以及葉酸拮抗劑兩大類。前者如硫唑嘌呤，主要通過于干擾DNA復制而起作用;后者有甲氨蝶呤等，主要通過干擾蛋白質(zhì)合成起作用。硫唑嘌呤對淋巴細胞作用有較強的選擇抑制作用，因此在器官移植中應(yīng)用較多。

2．糖皮質(zhì)激素　許多激素都可以通過神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。糖皮質(zhì)激素具有明顯的抗炎和免疫抑制作用，對單核－巨噬細胞、中性粒細胞及T、B細胞均有較強的抑制作用，因此在臨床廣泛應(yīng)用于抗炎及各型超敏反應(yīng)性疾病的治療。在器官移植中，糖皮質(zhì)激素也是常用的免疫抑制劑。

3．真菌代謝產(chǎn)物　20世紀70年代后期起，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些真菌的代謝產(chǎn)物具有選擇性較好的強免疫抑制作用，主要有環(huán)孢素A和FK－506。它們的臨床應(yīng)用極大推動了器官移植的發(fā)展。環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA)是從真菌培養(yǎng)液中分離出來的一種只含11個氨基酸的環(huán)形多肽。對T細胞，尤其是Th細胞有較好的選擇CsA抑制作用，而對其他的免疫細胞的抑制作用則相對較弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的療效;也用于自身免疫病的治療，因此是一種具有很高臨床使用價值的免疫抑制劑。目前已用人工合成的方法大量生產(chǎn)，取得重大社會、經(jīng)濟效益。FK－506是80年代發(fā)現(xiàn)的一種大環(huán)丙酯抗生素，由土壤真菌產(chǎn)生。與CsA一樣，F(xiàn)K－506也可選擇性地作用于T細胞，且作用比CsA強10～200倍。FK－506與CsA合用具有明顯的協(xié)同作用。目前FK－506已在臨床器官移植中應(yīng)用，取得了很好的效果。FK－506的作用機制也較復雜，目前發(fā)現(xiàn)它可明顯抑制IL－2、IL－3、IFN－γ等細胞因子的產(chǎn)生，抑制IL－2受體的表達。

4．中藥及其有效成分　一些中藥具有不同程度的免疫抑制作用。目前我國研究開發(fā)的雷公藤多苷是效果較為肯定的免疫抑制劑。在臨床應(yīng)用治療腎炎、紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)類等都取得明顯療效，且無明顯毒副作用。雷公藤制劑與其他免疫抑制劑聯(lián)用可能會有更好的效果。

(王　黎)