第二章　藥物效應動力學——藥效學

學習目標

■藥物的基本作用、作用類型、不良反應類型及特點。藥物與受體作用基本概念。

■藥物的量-效關系、藥物劑量與臨床用藥的關系。

■藥物的作用機制。

藥效學（pharmacodynamics）是研究藥物對機體的作用、作用機制及量-效關系規(guī)律的科學，是臨床合理用藥的主要依據(jù)。

第一節(jié)　藥物作用

一、藥物作用

（一）藥物作用（drug action）與藥物效應（drug effect）

嚴格講，藥物作用是指藥物與機體組織細胞之間的初始作用，藥物效應是指藥物所引起的機體功能或形態(tài)方面發(fā)生的改變，是藥物作用的結果。例如，阿托品對胃腸平滑肌的初始作用是阻斷M膽堿受體，而藥物效應則表現(xiàn)為抑制胃腸平滑肌，解除其痙攣收縮。兩者有一定的因果關系，這樣區(qū)分有利于對藥物的作用機制進行分析，習慣用法上一般并無嚴格區(qū)別，常相互通用。

（二）藥物的基本作用

1.調節(jié)作用

藥物的種類繁多，作用各異，但其都是在機體原有生理生化功能的基礎上產(chǎn)生的。凡是使機體器官或組織的原有生理生化功能增強的作用稱為興奮作用（excitation action），如腎上腺素升高血壓作用；反之稱為抑制作用（inhibition action），如阿司匹林解熱作用。值得注意的是，同一藥物作用于機體不同器官，也可能引起性質完全相反的效應，如腎上腺素能使血管平滑肌興奮收縮而對支氣管平滑肌有抑制作用。同一藥物因劑量的不同，可使藥物作用發(fā)生由量變到質變的變化。興奮與抑制在一定條件下也可以相互轉化。

2.抑制或殺滅病原體作用

化學治療藥物可干擾病原微生物和寄生蟲的生長、繁殖，在機體防御功能的共同參與下達到防治疾病的作用。

3.物質補償作用

體內營養(yǎng)或代謝物質不足，給予藥物補充治療，以滿足機體需要。如甲狀腺功能減退癥可用甲狀腺素替代補充治療。

二、藥物作用的類型

（一）局部作用與吸收作用

局部作用（local action）是藥物未吸收進入血液之前，在用藥部位所產(chǎn)生的作用，如普魯卡因的局麻作用。吸收作用（absorption action）是指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)后，隨體液分布到全身各部位所產(chǎn)生的作用，如地西泮的鎮(zhèn)靜催眠作用。

（二）直接作用與間接作用

直接作用（direct action）是藥物與器官或組織直接接觸后所產(chǎn)生的作用；間接作用（indirectaction）是指藥物的某一作用通過神經(jīng)反射或體液調節(jié)而引起的其他作用。例如，硝酸甘油具有擴張血管作用，可使血壓下降，屬于直接作用；血壓下降可刺激機體壓力感受器，反射性地興奮交感神經(jīng)，使心率加快，則屬于間接作用。

課堂互動

試分析以下用藥方案中的藥物作用屬于哪種作用類型？

①碘伏對皮膚黏膜的消毒作用；②風濕性關節(jié)炎患者使用阿司匹林止痛；③青霉素和破傷風抗毒素合用治療破傷風感染；④哮喘患者應用麻黃堿平喘的同時出現(xiàn)中樞興奮作用；⑤心衰病人使用強心苷增強心肌收縮力,同時引起迷走神經(jīng)興奮，使心率減慢。

（三）選擇作用

大多數(shù)藥物吸收機體后，并不是對所接觸的組織或器官發(fā)生同等強度的作用，對某些組織或器官作用明顯，而對其他組織或器官作用很小或無作用，這一現(xiàn)象稱為選擇作用（selective action）。選擇作用與藥物的分布、組織生化功能存在差異、細胞結構的不同等因素有關。選擇作用是藥物分類的基礎，也是臨床選擇用藥的依據(jù)。一般而言，選擇性高的藥物，藥理活性較高，針對性較強，副作用較少，如青霉素對革蘭陽性菌的殺滅作用具有很強的選擇性。選擇性低的藥物卻相反，如廣譜抗生素對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌等多種病原微生物都有抗菌作用。藥物的選擇作用也是相對的，可因劑量的變化而變化。例如，中樞興奮藥一般治療量興奮延髓呼吸中樞，大劑量可興奮脊髓，引起驚厥，產(chǎn)生毒性反應。

（四）防治作用和不良反應

藥物作用具有二重性，防治作用是對機體和治療疾病有利的一面，而不良反應則是藥物應用中必須克服和避免的一面。

1.防治作用

凡符合用藥目的，能達到防病治病效果的作用，稱為防治作用。防治作用又分為預防作用和治療作用。預防作用（prophylaxis action）是指提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用，如小兒接種卡介苗預防結核病，服用小劑量阿司匹林用于防止血栓性疾病。治療作用（therapeutic action）是指能達到防治疾病的目的、有利于改善機體病理狀態(tài)的作用。治療作用可分為對因治療和對癥治療：對因治療（etiological treatment）又稱治本，是指消除原發(fā)致病因子，徹底根治疾病的治療，例如，抗菌藥殺滅致病微生物的治療；對癥治療（symptomatictreatment）又稱治標，是指改善疾病癥狀，解除患者痛苦的治療，例如，鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用。一般情況下，對因治療比對癥治療重要，應首先選擇對因作用。但在某些情況下，如對于一些診斷不明、病因不清或暫時無法根治的疾病，一些嚴重危及病人生命的癥狀如休克、心力衰竭、驚厥、腦水腫、高熱等，采取對癥治療比對因治療更迫切，此時應首先挽救生命，然后對因治療，緩解癥狀。即所謂急則治其標，緩則治其本，標本兼治。

2.不良反應（adverse reaction）

是指凡是不符合用藥目的、同時給機體帶來痛苦或有害的反應。主要有以下幾個方面：

（1）副作用（side reaction）指藥物在治療劑量時與治療作用同時出現(xiàn)的、與治療目的無關的反應。其特點是：①一般較輕微，停藥后可以恢復，危害不大；②治療作用與副作用可因用藥目的不同相互轉化；③藥物固有的作用一般可以預知，并可通過采取措施和合理用藥減輕副作用。例如，阿托品阻斷M受體，具有松弛平滑肌和抑制腺體分泌作用，當緩解胃腸痙攣作為治療作用時，抑制腺體分泌引起的口干就成為副作用；當麻醉前給藥時，減少呼吸道腺體分泌就成為治療作用，而松弛平滑肌引起的腹脹則為副作用。

知識鏈接

藥害事件

20世紀出現(xiàn)過一個震驚世界的藥害事件即反應停（沙利度胺）事件：反應停最早于1956年在原西德上市，主要治療妊娠嘔吐反應，臨床療效明顯，因此迅速流行于歐洲、亞洲（以日本為主）、北美、拉丁美洲的17個國家。到1960年左右，上述國家突然發(fā)現(xiàn)許多新生兒的上肢、下肢特別短小，甚至沒有臂部和腿部，其形狀酷似海豹，被稱為“海豹兒”。大量的流行病學調查和大量的動物實驗證明這種“海豹肢畸形”是由于患兒的母親在妊娠期間服用反應停所引起。反應停致畸事件是藥物審批制度不完善的產(chǎn)物，該藥作為新藥提供的安全性的資料不全，結果使全世界誕生了約1.2萬名畸形兒。這一悲劇增強了人們對藥物毒副作用的警覺，也完善了現(xiàn)代藥物的審批制度。

（2）毒性反應（toxic reaction）　是指由于用藥劑量過大、長期應用藥物或機體對藥物過于敏感而引起的對機體產(chǎn)生危害性的反應。一般比較嚴重，但可以預知，也是能夠避免發(fā)生的，往往是藥物作用增強的結果。多數(shù)藥物都有一定的毒性反應。例如，治療慢性心功能不全的藥物地高辛過量可引起心律失常，抗生素鏈霉素過量會引起聽力下降等。短期內大量用藥可引起急性毒性反應，多影響呼吸、循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)功能；長期用藥，由于藥物在體內蓄積而逐漸發(fā)生的毒性稱為慢性毒性反應，常損害肝、腎、骨髓及內分泌等功能。毒性反應可通過控制劑量、療程等手段減輕或避免發(fā)生。某些藥物有致畸、致突變與致癌作用，即所謂“三致”作用，屬于慢性毒性中的特殊毒性作用。

（3）變態(tài)反應（allergic reaction）　又稱過敏反應（hypersensitive reaction），是指與藥物作用無關的病理性免疫反應。其特點是：①常見于過敏體質的患者；②致敏原是藥物本身、藥物的代謝產(chǎn)物或制劑中的雜質等；③變態(tài)反應與劑量無關；④不易預知。如青霉素等藥物易導致變態(tài)反應，常見表現(xiàn)有藥熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘、過敏性休克甚至危及生命。為預防藥物過敏反應發(fā)生，應詢問過敏史，有些藥物用藥前要做皮膚過敏試驗，試驗陽性者禁用該藥。

（4）特異質反應（idiosyncratic reaction）是指患者對藥物產(chǎn)生的遺傳性異常反應。表現(xiàn)為對藥物的反應特別敏感，或出現(xiàn)與正常人不同性質的反應。引起特異質反應的原因可能與先天性遺傳異常有關，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者，應用伯氨喹、奎寧及維生素K后可發(fā)生溶血性反應。

（5）后遺效應（residual effect）是指停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。藥物的后遺效應可以是短暫的，也可以較持久。前者如睡前服用巴比妥類催眠藥，次日清晨出現(xiàn)的嗜睡、頭暈、乏力等宿醉現(xiàn)象，后者見于長期應用腎上腺皮質激素停藥后引起的腎上腺皮質功能減退。

（6）依賴性（dependence）　是指長期應用某種藥物后，如果停藥可出現(xiàn)一系列的癥候群，患者渴望要求繼續(xù)用藥以避免因停藥而造成的不適，具體可表現(xiàn)為精神依賴性和生理依賴性。精神依賴性（psychologic dependence）是指多次連續(xù)用藥后，患者對藥物產(chǎn)生精神（或心理）上的依賴，需要藥物緩解精神緊張和情緒障礙，這種依賴性又稱心理依賴性或習慣性。這類藥物最典型的就是精神藥品鎮(zhèn)靜催眠藥。生理依賴性（physical dependence）是指反復用藥，若中斷用藥，可產(chǎn)生一系列強烈的軀體癥狀，即戒斷癥狀，使人非常痛苦，難以忍受，這種依賴性又稱軀體依賴性或成癮性。麻醉藥品如嗎啡、哌替啶屬此類藥物，因此，臨床使用受到嚴格控制。

（7）停藥反應（withdrawal reaction）是指長期用藥后突然停藥，原有疾病加劇，又稱反跳現(xiàn)象（rebound phenomenon）。如長期應用普萘洛爾降低血壓，突然停藥，血壓又回升。

（8）藥源性疾?。╠rug-induced diseases）是指應用藥物不當所引起的疾病。此時是藥物作為致病因子，引起機體或組織結構損害，并具有相應的臨床經(jīng)過的疾病；一般不包括藥物過量導致的急性中毒。它與副作用及毒性反應不同的是其損傷性和危害性較大，且不易恢復。

第二節(jié)　藥物的劑量與效應的關系

藥物劑量與藥物效應之間的關系稱量-效關系（dose-effect relationship）。一般在一定的劑量范圍內，隨劑量或血藥濃度的增加，藥物的效應也增加，當劑量超過一定限度時可引起質的變化，產(chǎn)生中毒反應（圖2-1）。

圖2-1　量效關系示意圖

一、劑　量

劑量即用藥的分量。劑量的大小決定血藥濃度的高低，與藥物效應強度密切相關。

1.最小有效量

引起效應的最小藥量。

2.極量（最大有效量）

能引起最大效應而不至于中毒的劑量。是國家藥典明確規(guī)定允許使用的最大劑量，是醫(yī)護人員用藥劑量的最大限度。超過極量易引起中毒反應。臨床用藥除特殊需要外，一般不采用極量。

3.治療量

最小有效量與最大有效量（極量）之間的劑量范圍，可對機體產(chǎn)生明顯效應，而又不引起毒性反應的劑量。

4.常用量

臨床上采用的比最小有效量大，比極量小的劑量范圍，療效顯著而安全的劑量。

5.最小中毒量和中毒量

藥物引起毒性反應的最小劑量為最小中毒量。最小中毒量和最小致死量之間的劑量為中毒量。

6.最小致死量和致死量

藥物引起死亡的最小劑量，稱為最小致死量，是臨床絕對不允許使用的量。劑量大于最小致死量為致死量。

7.藥物的安全范圍

最小有效量與最小中毒量之間的劑量范圍?？捎盟u價藥物安全性大小，該范圍越大則用藥越安全。

8.治療指數(shù)（therapeutic index,TI）

動物實驗中，能引起半數(shù)動物（50%）死亡的劑量，稱半數(shù)致死量（LD50）；引起半數(shù)動物（50%）產(chǎn)生藥效反應（陽性反應）的劑量，稱半數(shù)有效量（ED50）。LD50與ED50的比值即治療指數(shù)，此比值越大，藥物安全性越大，毒性越小。

二、量—效曲線（dose-effect curve）

一般用量-效曲線反應藥物的量-效關系，以縱坐標表示效應，橫坐標表示劑量作圖，可得量-效關系曲線,呈長尾S型；若改用對數(shù)劑量，則曲線呈對稱S型（圖2-2）。

圖2-2　典型的藥物量-效曲線

（一）量反應和質反應

藥物效應的強弱呈連續(xù)性的量變，能用數(shù)量增減表示者稱量反應（graded response），如心率、血壓及尿量等。藥物效應不呈連續(xù)性量的變化，而用全或無，陰性（-）或陽性（+）表示反應性質的變化稱質反應（quantal response），如存活或死亡、驚厥或不驚厥等。

（二）效價強度和效能

效價強度（potency）也稱等效劑量，表示藥物達到相同效應時所需要的劑量。效能（efficacy）表示增加藥物劑量而其效應不再繼續(xù)增強時的藥理效應極限，也稱為最大效應。能引起相同藥理效應的藥物，其最大效應和效價并不一定相同。例如，利尿藥以每日排鈉量為效應指標進行比較，氫氯噻嗪的效價強度大于呋塞米，但呋塞米的效能遠遠的大于氫氯噻嗪。在臨床用藥時，可參考藥物的效價強度和效能來選擇藥物和確定藥物劑量（圖2-3）。

圖2-3　各種利尿藥排鈉量的比較

第三節(jié)　藥物的作用機制

藥物的作用機制（mechanism of action）是解釋藥物如何起作用以及在何部位起作用等問題的有關理論。對其研究是藥效學的重要內容，有助于闡明藥物的治療作用和不良反應。到目前為止，有些藥物的作用機制已被證實闡明，但還有不少藥物的作用機制尚待進一步研究。藥物的種類繁多，因此藥物的作用機制也多種多樣，大致可歸納為以下幾方面。

一、改變內環(huán)境的理化性質

某些藥物能夠使機體細胞及其周圍體液的pH值、滲透壓等發(fā)生改變而發(fā)揮作用。如抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病，甘露醇在血管內提升滲透壓產(chǎn)生脫水作用治療腦水腫，是分別通過簡單的化學反應及物理作用而產(chǎn)生的藥理效應。

二、參與或干擾細胞代謝過程

補充療法可以補充生命代謝物質來治療相應缺乏癥，如鐵劑治療缺鐵性貧血、胰島素治療糖尿病等。有些藥物化學結構與正常代謝物非常相似，摻入代謝過程卻往往不能引起正常代謝的生理效果，而導致抑制或阻斷代謝的結果，也稱抗代謝藥（antimetabolite）。例如，甲氨蝶呤的結構與葉酸相似，摻入癌細胞影響DNA的合成而發(fā)揮抗癌作用。

三、影響細胞膜物質轉運過程

很多無機離子、代謝物、神經(jīng)遞質、激素通過體內細胞膜主動轉運時需要載體參與，干擾這一環(huán)節(jié)可以產(chǎn)生明顯藥理效應。例如，利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。細胞膜上有Na+、Ca2+、K+、Cl-等無機離子通道，可控制相關離子的跨膜轉運。有些藥物可以離子通道為靶點，直接對其作用而影響細胞功能，如硝苯地平阻滯血管平滑肌的鈣通道，產(chǎn)生擴張血管作用；普魯卡因阻滯神經(jīng)細胞膜上的鈉通道產(chǎn)生局部麻醉作用。

四、影響酶的活性

酶的品種很多，在體內分布極廣，不僅參與機體代謝過程，而且極易受各種因素的影響。多數(shù)藥物能改變酶的活性而發(fā)揮藥理作用，如新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶，產(chǎn)生擬膽堿作用；奧美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+-ATP酶，抑制胃酸分泌。還有些藥物本身就是酶，如胃蛋白酶、鏈激酶。

五、改變機體內活性物質的釋放與分泌

藥物通過改變機體生理遞質的釋放或激素的分泌產(chǎn)生作用，如麻黃堿通過促進體內交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素而引起升壓作用，大劑量碘通過抑制甲狀腺素分泌而產(chǎn)生抗甲狀腺作用等。

六、作用于受體

多數(shù)藥物通過受體發(fā)揮作用，用受體學說闡明藥物的作用機制占有十分重要的地位。

（一）受體的概念

受體（receptor）是存在于細胞膜或細胞內能與特異性配體（如藥物、神經(jīng)遞質、激素及自體活性物質等）結合并產(chǎn)生特定效應的大分子蛋白質。

（二）受體的特性

（1）特異性　指一種受體只能與其結構相適應的配體結合，產(chǎn)生特異的生物效應。

（2）可逆性　指配體與受體的結合是可逆的，配體-受體復合物可以解離，且可被另一個特異性配體所置換。

知識鏈接

受體的概念最初是Langley和Ehrlich 于19世紀末和20世紀初在實驗室研究的基礎上提出的。早在1878年，Langley就發(fā)現(xiàn)阿托品和毛果云香堿對貓唾液分泌具有拮抗作用這一現(xiàn)象，提出在神經(jīng)末梢和腺細胞中可能存在一種能與藥物結合的物質，他把這個物質成為“接受物質”。隨后，Ehrlich于1908年提出了受體一詞，即在對電鰩生電器官上的N2受體研究中首次證實了受體的存在。目前，根據(jù)受體的分布特點，受體可分為兩大類:①細胞膜受體：如膽堿受體、腎上腺素受體、胰島素受體等；②細胞內受體：細胞漿受體，如甾體類激素和細胞核受體，如甲狀腺素等。近幾十年來，越來越多的受體被發(fā)現(xiàn)，許多藥物的作用機制因此得到闡明。關于藥物與受體的作用機制主要有三種假說：占領學說；速率學說；二態(tài)模型學說。

（3）飽和性　受體的數(shù)目有限，當藥物達到一定濃度時其最大結合值不再隨配體濃度增加而增大即受體-飽和性，此也提示作用于同一受體的配體之間存著競爭現(xiàn)象。

（4）高敏性　極低濃度的配體即能與受體結合產(chǎn)生顯著的效應。

（三）藥物與受體結合

藥物與受體結合產(chǎn)生效應必須具備兩個條件：一是親和力（affinity），即藥物和受體結合的能力；二是效應力（efficacy），也稱內在活性，即藥物產(chǎn)生效應的能力。據(jù)此，作用于受體的藥物分為以下三類：

（1）激動劑（agonist）是指與受體既有較強的親和力，又有較強的內在活性的藥物。如去甲腎上腺素激動α受體，引起血管收縮。

（2）拮抗劑（antagonist）是指藥物與受體只有較強的親和力，而無內在活性，不僅不能產(chǎn)生效應，還因占據(jù)受體而阻斷激動劑與受體結合，對抗激動劑的作用。如阿托品阻斷乙酰膽堿對M受體的興奮作用，產(chǎn)生與乙酰膽堿相反的效應。

（3）部分激動劑（partial agonist）是指藥物與受體有較強的親和力，但只有較弱的內在活性，在無受體激動劑存在的條件下，可產(chǎn)生較弱的激動受體的效應，但當與激動劑合用時，則可拮抗激動劑的部分效應。

（四）受體的調節(jié)

受體的數(shù)量、親和力、效應力受到藥物、疾病等因素影響而發(fā)生的變化，稱為受體調節(jié)，主要包括兩種形式：

（1）向上調節(jié)（up-regulation）如長期使用受體阻斷藥，使受體數(shù)目增多、親和力增大、效應力增強，稱為向上調節(jié)，這是突然停藥出現(xiàn)反跳現(xiàn)象的原因之一。

（2）向下調節(jié)（down-regulation）　如長期使用受體激動藥，使受體數(shù)目減少、親和力減小、效應力減弱，稱為向下調節(jié)，這是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。

本章小結

藥效學是研究藥物對機體作用規(guī)律的科學，其主要內容包括：藥物對機體的作用、作用機制及量-效關系規(guī)律。藥物的基本作用表現(xiàn)為調節(jié)作用、抑制或殺滅病原體以及物質補償作用。藥物作用類型分為：局部作用與吸收作用、直接作用與間接作用、選擇作用、防治作用和不良反應。其中藥物防治作用和不良反應稱為藥物的二重性，防治作用分為預防作用和治療作用，是對機體和治療疾病有利的一面；不良反應主要包括副作用、毒性反應、變態(tài)反應、后遺效應、依賴性、停藥反應、藥源性疾病，是對機體有害、對疾病治療不利、在藥物應用中必須克服和避免的一面。藥物的作用機制概括為以下六個方面：改變內環(huán)境的理化性質、參與或干擾細胞代謝過程、影響細胞膜物質轉運過程、影響酶的活性、改變機體內活性物質的釋放與分泌、作用于受體。其中藥物與受體結合占有重要的地位，如受體的概念和特性、藥物與受體結合特點、受體的調節(jié)。藥物的量-效關系規(guī)律，即在一定的劑量范圍內，隨劑量或血藥濃度的增加藥物的效應也增加，當劑量超過一定限度時可引起質的變化，產(chǎn)生中毒反應。因此，臨床使用的劑量一般不得超過極量(最大有效量)。效價強度和效能概念不同，能引起相同藥理效應的藥物，其最大效應和效價并不一定相同；在臨床用藥時，可參考藥物的效價強度和效能來選擇藥物和確定藥物劑量；藥物的安全范圍和治療指數(shù)是藥物的安全性評價指標，其值越大越安全。

復習思考題

1.試述藥物作用的選擇性及其臨床意義。

2.認識藥物作用的二重性，以及對指導臨床合理用藥的意義。

3.何為藥物作用的量—效關系?學習量—效關系有何意義?

4.受體激動藥和受體拮抗藥是如何區(qū)分的?受體部分激動藥有何特點?