第三章　藥物代謝動力學(xué)——藥動學(xué)

學(xué)習(xí)目標(biāo)

■藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式及對藥物作用的影響。

■藥物消除的概念、方式、半衰期的定義及其臨床意義。

■藥物體內(nèi)過程的主要環(huán)節(jié)及其對臨床用藥的指導(dǎo)意義。

藥動學(xué)（pharmacokinetics）是研究機(jī)體對藥物處置過程的科學(xué)。即研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程以及血藥濃度隨時間而變化的規(guī)律。

第一節(jié)　藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物在體內(nèi)被吸收、分布、代謝和排泄都要通過體內(nèi)的各種生物膜。藥物通過生物膜的過程稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。其分為兩種方式：主動轉(zhuǎn)運(yùn)和被動轉(zhuǎn)運(yùn)。

一、被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport）

被動轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物依賴于生物膜兩側(cè)的濃度差，從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散的過程。藥物按順濃度差的方向轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比。其方式有以下幾種（圖3-1）：

（一）濾過（filtration）

濾過是指直徑小于膜孔的水溶性的藥物（分子量小于100），借助于膜兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓而進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，如尿素、乙醇等。

圖3-1　藥物被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式模式圖

（二）簡單擴(kuò)散（simple diffusion）

簡單擴(kuò)散是指脂溶性的藥物溶于脂質(zhì)膜的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。其特點是：①不消耗能量；②不需要載體；③無競爭抑制現(xiàn)象；④無飽和現(xiàn)象。這是藥物最常見和最重要的一種轉(zhuǎn)運(yùn)方式，大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)屬于此種。影響藥物簡單擴(kuò)散的主要因素有藥物分子量、溶解性（脂溶性和水溶性）和解離度，一般分子量小、脂溶性大的藥物易通過生物膜跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；反之則不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。絕大多數(shù)藥物均為弱酸性或弱堿性化合物，體液pH的變化會影響藥物的解離度、極性及脂溶性。在酸性環(huán)境中，弱酸性藥物解離度低，解離型的藥物少，極性小，脂溶性高，易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；而弱堿性藥物解離度高，解離型的藥物多，極性大，脂溶性低，不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。在堿性環(huán)境中，兩者恰好相反（表3-1）。

表3－1　弱酸性和弱堿性藥物在不同pH中被動轉(zhuǎn)運(yùn)特點及意義

（三）易化擴(kuò)散（facilitated diffusion）

易化擴(kuò)散是一種順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)和離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)。其特點是：①不消耗能量；②需要載體；③有競爭性抑制現(xiàn)象；④有飽和性。如葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)。

二、主動轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）

主動轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物逆濃度差，由生物膜低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。其特點是：①消耗能量；②需要載體；③有競爭性抑制現(xiàn)象；④有飽和現(xiàn)象。藥物的主動轉(zhuǎn)運(yùn)主要在神經(jīng)元、腎小管細(xì)胞和肝細(xì)胞中進(jìn)行。

第二節(jié)　藥物的體內(nèi)過程

一、藥物的吸收

吸收（absorption）是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。藥物吸收速度主要影響藥物產(chǎn)生作用的快慢，藥物吸收的程度主要影響藥物作用的強(qiáng)弱。影響藥物吸收的因素主要有：

（1）藥物的理化性質(zhì)、劑型、給藥局部的酸堿度、血流狀況及藥物的相互作用。

（2）給藥途徑：除血管內(nèi)給藥外，其他給藥途徑都存在吸收問題。藥物吸收快慢的順序是：吸入給藥＞舌下給藥＞直腸給藥＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服給藥＞皮膚給藥。其特點和影響因素見表3-2。

表3－2　不同給藥途徑的吸收部位與影響因素

（3）首關(guān)消除（first pass elimination）　是指某些口服藥物經(jīng)胃腸黏膜吸收進(jìn)入肝臟時，部分可被代謝滅活，而使進(jìn)入血液循環(huán)的有效藥量明顯減少的作用，又稱首關(guān)效應(yīng)（first pass effect）。如硝酸甘油的首關(guān)消除可達(dá)90%以上，因此口服療效差，舌下給藥在很大程度上可避免首關(guān)消除。

（4）生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）指經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后，藥物能被吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的百分率及速度。它反映一個藥物制劑能被機(jī)體吸收利用的程度，是評價藥物制劑質(zhì)量的一個指標(biāo)。其計算方法為：

影響生物利用度的因素有：首關(guān)效應(yīng)、個體差異、藥物劑型及不同批次生產(chǎn)的藥物。不同劑型的藥物、同一劑型不同廠家生產(chǎn)的藥物、同一廠家不同批號的藥物，其生物利用度都可能不同。因此臨床用藥時，不要隨意改變給藥途徑和更換藥物劑型，盡可能應(yīng)用同一藥廠生產(chǎn)的同一批號藥品，使療效較為一致。

二、藥物的分布

分布（distribution）是指藥物吸收后，隨血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各組織器官的過程。大多數(shù)藥物在體內(nèi)分布是不均勻的，一般而言，血流豐富的組織藥物分布快，親和力高的組織藥物分布多。其影響因素有以下幾種：

（一）藥物與血漿蛋白結(jié)合

大多數(shù)藥物在血漿中可與血漿蛋白不同程度地結(jié)合，與血漿蛋白結(jié)合的藥物稱結(jié)合型藥物，未結(jié)合的藥物稱游離型藥物，二者同時存在于血液中，并保持動態(tài)平衡。藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點為：

（1）結(jié)合型藥物分子量增大，不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫時失去藥理活性，也不易被肝臟代謝和腎臟排泄；游離型藥物分子小，易轉(zhuǎn)運(yùn)，具有藥理活性。

（2）血漿中處于動態(tài)平衡的游離型藥物和結(jié)合型藥物可以相互轉(zhuǎn)化。若機(jī)體血漿蛋白過低（如慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（如尿毒癥），會影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合率，使血漿中游離型藥物濃度增加，藥物效應(yīng)及毒性增強(qiáng)；當(dāng)血中游離型藥物減少時，結(jié)合型藥物可隨時釋放補(bǔ)充游離型藥物，發(fā)揮作用。

（3）藥物與血漿蛋白結(jié)合具有飽和性和競爭性。當(dāng)藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)飽和后，增加較小的劑量就會出現(xiàn)較強(qiáng)的作用，甚至出現(xiàn)毒性；若兩種藥物結(jié)合同一種血漿蛋白時，結(jié)合能力強(qiáng)的藥物可將另一種藥物置換下來，使后者血藥濃度突然升高，甚至出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。如雙香豆素和保泰松合用，后者就會把前者從血漿蛋白上置換下來，使雙香豆素血藥濃度升高，其抗凝血作用增強(qiáng)甚至導(dǎo)致出血。

（二）藥物與組織細(xì)胞的親和力及局部器官血流量

某些藥物對某些組織有特殊親和力，而聚集于某些器官，使藥物分布濃度明顯高于其他組織和器官。如碘主要集中在甲狀腺組織；氯喹在肝內(nèi)分布多，濃度比血漿濃度高約700倍。藥物分布的快慢與局部器官的血流量有關(guān)，血流量較多的組織器官分布速度快，藥物在上述器官達(dá)到動態(tài)平衡后，再向血流較少的組織器官分布；而血流量較少的組織器官分布速度慢。

（三）特殊屏障

機(jī)體中有些組織對藥物的通透性具有特殊的屏障作用。主要有三種：

（1）血腦屏障　血腦屏障是血液-腦組織、血液-腦脊液、腦脊液-腦組織三種屏障的總稱。血腦屏障能選擇性地阻止多種物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。脂溶性高、分子質(zhì)量相對較小、極性較低的藥物易通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用。嬰幼兒血腦屏障發(fā)育不完善，藥物易通過血腦屏障，影響中樞神經(jīng)的功能甚至導(dǎo)致不良反應(yīng)。

（2）胎盤屏障　胎盤屏障是指母體胎盤絨毛和子宮血竇間的屏障。多數(shù)藥物易通過胎盤屏障，母體用藥可影響胎兒生長發(fā)育，甚至可引起畸胎或死胎。

（3）血眼屏障　血眼屏障是血液-視網(wǎng)膜、血液-房水、血液-玻璃體屏障的總稱。全身給藥時，藥物在眼內(nèi)難以達(dá)到有效濃度，可采取局部滴眼或眼周邊給藥如結(jié)膜下給藥、球后注射等提高眼內(nèi)藥物濃度。

（四）體液pH和藥物的理化性質(zhì)

血漿和細(xì)胞外液pH為7.4，細(xì)胞內(nèi)液pH為7.0，弱酸性藥物在細(xì)胞外液解離多，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而弱堿性藥物則相反。如果改變體液pH值，則可改變藥物的分布。例如，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液，可促使巴比妥類弱酸性藥物由腦組織向血漿轉(zhuǎn)移并加速藥物自尿排出。

三、藥物的代謝

代謝（metabolism）又稱生物轉(zhuǎn)化，是指藥物在生物體內(nèi)經(jīng)酶的作用而發(fā)生化學(xué)變化和藥理活性改變的過程。生物轉(zhuǎn)化的部位主要在肝臟，分兩相反應(yīng)。I相反應(yīng)包括氧化、還原、水解，在藥物分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性基團(tuán)，如產(chǎn)生羥基、羧基、氨基等，改變了藥物結(jié)構(gòu)和活性。Ⅱ相反應(yīng)為結(jié)合，是藥物分子結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與體內(nèi)的化學(xué)成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水的結(jié)合物排出體外。大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后，藥理活性和毒性減弱或消失，即滅活。也有少數(shù)藥物經(jīng)代謝后仍有藥理活性，甚至有的藥物從無活性轉(zhuǎn)化成為有活性的藥物，即活化。還有少數(shù)藥物不經(jīng)過轉(zhuǎn)化，以原型從腎臟排泄。

人體內(nèi)參與藥物代謝的酶種類很多，最重要的是存在于肝細(xì)胞微粒體內(nèi)的混合功能氧化酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶。肝藥酶是一組多功能酶系統(tǒng)，能轉(zhuǎn)化數(shù)百種藥物。肝藥酶的特點是：①選擇性低；②活性有限，可發(fā)生競爭性抑制；③個體差異性大；④易受某些藥物所誘導(dǎo)或抑制。凡能使藥酶活性增強(qiáng)或誘導(dǎo)酶合成的藥物，稱藥酶誘導(dǎo)劑；凡能使藥酶活性降低或抑制酶合成的藥物，稱藥酶抑制劑（表3-3）。

表3－3　藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑的特點

四、藥物的排泄

排泄（excretion）是指藥物或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官自體內(nèi)排至體外的過程。機(jī)體排泄藥物的主要器官是腎臟，其次是消化道、呼吸道、汗腺、乳腺及唾液腺等。

（一）腎臟排泄

腎臟是藥物排泄最重要的器官。腎臟排泄藥物可以通過腎小球濾過或腎小管分泌。相對分子質(zhì)量小的藥物分子可通過腎小球濾過排泄，濾過后的藥物分子可被腎小管重吸收并受尿液pH和藥物脂溶性的影響。其中，尿液的pH對藥物排泄的影響較明顯，如弱酸性藥物在堿性尿液中解離度高，脂溶性低，重吸收少，排泄快。臨床上可根據(jù)需要改變尿液pH以促進(jìn)或減慢藥物排泄速度。如弱酸性藥物苯巴比妥中毒時，堿化尿液可加速排泄，緩解中毒癥狀。腎小管上皮細(xì)胞能以主動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式排泄藥物，它具有兩類轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)酸和有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，前者轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物，后者轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性藥物。經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物可發(fā)生競爭性抑制現(xiàn)象。如丙磺舒與青霉素合用時，前者可抑制青霉素從腎小管分泌，延長了青霉素作用時間。

（二）膽汁排泄

課堂互動

試問如果想增加一弱堿性藥物自體內(nèi)排泄，可采用什么方法？

某些藥物或其代謝產(chǎn)物可由肝細(xì)胞分泌到膽汁中，經(jīng)膽管排泄。有的藥物自膽汁排入腸道后，可經(jīng)小腸上皮細(xì)胞再吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，形成肝腸循環(huán)（enterohepatic circulation）；此時藥物的消除緩慢，半衰期和作用時間會延長。

（三）腸道排泄

經(jīng)腸道排泄的藥物主要來源于口服后腸道中未吸收、隨膽汁排泄到腸道或由腸黏膜分泌排入腸道的藥物。

（四）其他排泄途徑

有些藥物以簡單擴(kuò)散的方式隨乳汁排出。乳汁的pH值略低于血漿，弱堿性藥物較弱酸性藥物更易通過乳汁排泄而影響乳兒，如嗎啡等。有的藥物可經(jīng)唾液腺和汗腺排泄，如利福平等；揮發(fā)性藥物如酒精可從肺排出。

第三節(jié)　藥動學(xué)基本概念

一、時量關(guān)系和時效關(guān)系

藥物的體內(nèi)過程是一個連續(xù)變化的動態(tài)過程，隨時間的變化，體內(nèi)的藥量或血藥濃度及藥物的作用強(qiáng)度也會隨之變化，這種動態(tài)變化過程，可用時量關(guān)系和時效關(guān)系表示。

血漿藥物濃度隨時間而變化的動態(tài)過程稱為時量關(guān)系（time concentration relationship）。藥物作用強(qiáng)度隨時間而變化的動態(tài)過程稱為時效關(guān)系。給藥后測定不同時間的血藥濃度，以血藥濃度為縱坐標(biāo)、時間為橫坐標(biāo)作圖可得時量曲線（time concentration curve），又稱藥時曲線。以藥物的作用強(qiáng)度為縱坐標(biāo)、時間為橫坐標(biāo)作圖可得時效曲線。

以單次血管外給藥為例，其藥物的時量關(guān)系和時效關(guān)系經(jīng)歷以下三個階段（圖3-2）。給藥后，血藥濃度逐漸上升形成曲線升段，此段反映藥物的吸收速度，坡度越陡說明吸收越快；當(dāng)藥物吸收速度與消除速度相等時達(dá)到峰濃度，即最高血藥濃度；以后血藥濃度逐漸下降而形成曲線的降段，此段反映藥物的消除速度，坡度越陡說明消除越快；當(dāng)血藥濃度達(dá)到最低有效濃度時，藥物作用開始消失。從給藥到出現(xiàn)療效前的一段時間稱為潛伏期。從療效出現(xiàn)到作用基本消失這段時間，是維持有效濃度或基本療效的時間，稱為持續(xù)期。而體內(nèi)藥物已降至有效濃度以下，但又未從體內(nèi)完全消除的時間稱為殘留期。

峰濃度的大小與給藥劑量有關(guān)，殘留期的長短反映了藥物消除的快慢。因此，在臨床用藥時，為了更好地發(fā)揮藥物的療效，防止蓄積中毒，應(yīng)測定病人的血藥濃度，以便確定合理的給藥劑量和給藥間隔時間。

圖3-2　單次血管外給藥的時量（效）關(guān)系曲線

二、藥物的消除與蓄積

（一）消除（elimination）

消除是指藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝和排泄，使血漿藥物濃度降低的過程。一般有兩種消除方式：

1.一級動力學(xué)消除

一級動力學(xué)消除又稱恒比消除，在單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥量。其消除速度與血藥濃度成正比，即血藥濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥量多。大多數(shù)藥物在治療量范圍內(nèi)按恒比消除。

2.零級動力學(xué)消除

零級動力學(xué)消除又稱恒量消除，在單位時間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥量。其消除速度與血藥濃度無關(guān)，即單位時間內(nèi)消除的藥量相等。當(dāng)體內(nèi)藥量超過機(jī)體最大消除能力時藥物以恒量消除。當(dāng)血藥濃度降到最大消除能力以下時，則轉(zhuǎn)變?yōu)楹惚认?/p>

（二）蓄積（accumulation）

反復(fù)給藥時，藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度大于消除速度，體內(nèi)藥量或血藥濃度逐漸升高，此種現(xiàn)象稱為藥物的蓄積。藥物蓄積過多，可引起蓄積中毒，故臨床用藥時，應(yīng)注意藥物劑量、給藥速度、給藥間隔時間、療程以及肝腎功能等因素，避免發(fā)生蓄積中毒。

三、某些藥動學(xué)參數(shù)

（一）半衰期（half-life, t1/2）

半衰期即藥物的血漿半衰期，指血藥濃度下降一半所需要的時間。它反映了藥物在體內(nèi)消除的速度，消除快的藥物半衰期短，消除慢的藥物半衰期長。其臨床意義：①反映主要消除器官肝臟、腎臟的功能，當(dāng)肝腎功能不全時，藥物的t1/2會明顯延長；②確定給藥間隔時間，一般按照t1/2確定給藥時間；③t1/2的長短可作為藥物分類依據(jù)。

（二）血藥穩(wěn)態(tài)濃度（steady state concentration，Css）

按恒比消除的藥物，以t1/2為間隔時間，連續(xù)恒定給藥，經(jīng)4～5個t1/2，血藥濃度可達(dá)到相對平衡的穩(wěn)態(tài)濃度，稱血藥穩(wěn)態(tài)濃度，又稱坪值。此時，藥物的吸收與消除速度達(dá)到動態(tài)平衡。血藥穩(wěn)態(tài)濃度的大小取決于給藥劑量、單位時間。若給藥總量相等，改變給藥次數(shù)，坪值不變，但間隔時間縮短，血藥濃度變化幅度小，利于安全用藥。如果病情需要迅速達(dá)坪值，用藥時可采用首次劑量加倍，可使血藥濃度迅速達(dá)到有效水平（圖3-3）。

課堂互動

某藥半衰期為8 h，每日3次給藥，要達(dá)到穩(wěn)態(tài)血液濃度約需多少時間？

圖3-3　按半衰期（t1/2）間隔給藥的血藥濃度變化示意圖

本章小結(jié)

藥動學(xué)是研究機(jī)體對藥物處置過程的科學(xué)，即研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程和血藥濃度隨時間變化規(guī)律的科學(xué)。藥物在體內(nèi)被吸收、分布、代謝和排泄都要通過體內(nèi)的各種生物膜。藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式有被動轉(zhuǎn)運(yùn)和主動轉(zhuǎn)運(yùn)。大多數(shù)藥物主要通過被動方式轉(zhuǎn)運(yùn)，體液pH的變化會影響藥物的解離度、極性及脂溶性，進(jìn)而影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程；藥物的理化性質(zhì)、劑型、給藥局部的酸堿度、血流狀況及藥物的相互作用、給藥途徑、首關(guān)消除、生物利用度等因素影響藥物的吸收。分布是指藥物隨血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各組織器官的過程；影響吸收的因素主要有藥物與血漿蛋白結(jié)合、藥物與組織細(xì)胞親和力及局部器官血流量、特殊屏障、體液pH和藥物的理化性質(zhì)。代謝又稱生物轉(zhuǎn)化，是指藥物在生物體內(nèi)經(jīng)酶的作用而發(fā)生化學(xué)變化和藥理活性改變的過程；主要在肝臟經(jīng)肝藥酶作用被代謝轉(zhuǎn)化。排泄是指藥物或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官自體內(nèi)排至體外的過程；腎臟是最重要的排泄器官，可以通過腎小球濾過或腎小管分泌排泄藥物；尿液的pH對藥物排泄的影響較明顯，故臨床可根據(jù)需要改變尿液pH以促進(jìn)或減慢藥物排泄速度。時量關(guān)系為血藥濃度隨時間而變化的動態(tài)過程。藥物作用強(qiáng)度隨時間的變化也隨之改變。消除是指藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝和排泄，使血漿藥物濃度降低的過程。一般有兩種消除方式：恒比消除和恒量消除。藥物消除的速度可用血漿半衰期（t1/2）表示，藥物消除慢其t1/2長，反之t1/2短。血藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css）是以t1/2為間隔時間，連續(xù)恒定給藥，經(jīng)4～5 個t1/2后，血藥濃度可達(dá)到相對平衡的穩(wěn)態(tài)濃度。

復(fù)習(xí)思考題

1.藥物進(jìn)入體內(nèi)分幾個過程？簡述這些過程對藥物作用有何影響？

2.藥物在體內(nèi)是如何代謝的？有何特點？

3.簡述腎臟排泄藥物的方式及其對藥物作用的影響。

4.什么是血漿半衰期？有何臨床意義？