第二十一章　利尿藥和脫水藥

學(xué)習(xí)目標(biāo)

■呋塞米的藥理作用、應(yīng)用及不良反應(yīng)，氫氯噻嗪的作用、應(yīng)用及不良反應(yīng)。

■螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶的作用特點及應(yīng)用，脫水藥的作用特點及應(yīng)用。

■利尿藥作用的腎臟生理學(xué)基礎(chǔ)及利尿藥的分類。

第一節(jié)　利　尿　藥

利尿藥（diuretics）作用于腎臟，增加電解質(zhì)和水的排出，臨床上主要用于治療各種原因引起的水腫，也用于某些非水腫性疾病，如高血壓、腎結(jié)石、高血鈣癥等的治療。

常用利尿藥根據(jù)作用部位及作用強(qiáng)弱分三類：

（1）高效能利尿藥　包括呋塞米、依他尼酸、布美他尼等。

（2）中效能利尿藥　包括噻嗪類（如氫氯噻嗪）、氯噻酮等。

（3）低效能利尿藥　包括氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內(nèi)酯等。

一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)

尿液的生成是通過腎小球濾過、腎小管和集合管重吸收及分泌而實現(xiàn)的，利尿藥通過作用于腎單位的不同部位而產(chǎn)生利尿作用（圖21-1）。

圖21-1　腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)及利尿藥的作用部位

（一）腎小球的濾過

由于腎臟存在球-管平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制，故增加腎小球濾過率的藥物，終尿量并不能明顯增多，利尿作用較弱。

（二）腎小管和集合管的重吸收和分泌

1.近曲小管

在目前應(yīng)用的利尿藥中，只有碳酸酐酶抑制藥在近曲小管中起作用?？赏ㄟ^抑制碳酸酐酶的活性而抑制HCO3-的重吸收，造成原尿HCO3-、K+和水排出增多。但其利尿作用較弱，現(xiàn)很少作為利尿藥使用。

2.髓袢升支粗段

在此段，原尿中25%～30%的Na+被重吸收。Na+的重吸收依賴于Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)完成。K+的再循環(huán)利用，每次轉(zhuǎn)運重吸收一個Na+和兩個Cl-。高效能利尿藥，如呋塞米選擇性抑制該轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，利尿作用強(qiáng)大（圖21-2）。

3.遠(yuǎn)曲小管和集合管

原尿中約有5%～10%的Na+被重吸收。

（1）遠(yuǎn)曲小管近端　Na+以Na+- Cl-同向轉(zhuǎn)運的方式重吸收。中效能利尿藥如氫氯噻嗪抑制此段的Na+- Cl-同向轉(zhuǎn)運而產(chǎn)生作用。

（2）遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管　在遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管近端，Na+通過Na+- K+和Na+-H+交換的方式重吸收，其中Na+-K+交換受醛固酮的調(diào)節(jié)。螺內(nèi)酯及氨苯蝶啶等藥物作用于此部位。

圖21-2　髓袢升支粗段的離子轉(zhuǎn)運

髓袢升支粗段對NaCl重吸收依賴于管腔膜上的Na+- K+-2 Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Na+由管周膜上的Na+- K+-ATP酶主動轉(zhuǎn)運至細(xì)胞間質(zhì)，K+在細(xì)胞內(nèi)蓄積并擴(kuò)散返回管腔，造成管腔內(nèi)正電位，驅(qū)動Ca2+和Mg2+的重吸收

二、常用利尿藥

（一）高效能利尿藥

呋塞米（furosemide，速尿）

知識鏈接

腎的稀釋和濃縮功能

髓袢升支粗段對水幾乎無通透性，由于大量的Na+、Cl-被重吸收，水不被吸收，尿液呈低滲狀態(tài)，此即腎臟對尿液的稀釋功能，同時使腎髓質(zhì)間液呈高滲狀態(tài),當(dāng)集合管腔的尿液流經(jīng)高滲的髓質(zhì)區(qū)時，在抗利尿激素的作用下，水被大量吸收，尿液的滲透壓升高，此過程為腎對尿液的濃縮過程。

【藥理作用】

1.利尿作用

呋塞米利尿作用迅速、強(qiáng)大、短暫，其在髓袢升支粗段抑制Na+- K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，使NaCl重吸收減少，降低腎臟的尿稀釋功能；同時抑制髓質(zhì)區(qū)高滲狀態(tài)的形成，降低腎臟的尿濃縮功能，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用。因為可促進(jìn)K+的排泄，故稱為排鉀利尿藥。此外，尚可促進(jìn)Ca2+、Mg2+的排泄。

2.擴(kuò)血管作用

擴(kuò)張腎動脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量。

【臨床用途】

1.嚴(yán)重水腫

治療心、肝、腎等病變引起的各種水腫。因利尿作用強(qiáng)大，一般不首選，多用于其他利尿藥無效的嚴(yán)重水腫病人。

2.急性肺水腫和腦水腫

通過利尿作用及擴(kuò)血管作用，減少回心血量，減少心臟的前、后負(fù)荷，迅速緩解肺水腫，靜脈注射為治療肺水腫的首選藥。同時由于血漿滲透壓升高，有利于消除腦水腫，降低顱內(nèi)壓，臨床上常與脫水藥合用治療腦水腫。

3.預(yù)防急性腎衰竭

在急性腎衰竭早期，應(yīng)用本藥可產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用，沖洗阻塞的腎小管，防止腎小管萎縮、壞死，同時，通過擴(kuò)張腎血管，增加缺血區(qū)的腎血流量，預(yù)防腎衰竭。應(yīng)用大劑量治療慢性腎功能不全，也可產(chǎn)生明顯利尿作用。

4.加速毒物的排泄

大量輸液同時應(yīng)用呋塞米，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用，加速毒物的排泄。

5.高鈣血癥

呋塞米可一定程度地抑制Ca2+再吸收，促進(jìn)Ca2+的排泄，降低血鈣。

案例分析

某男，21歲，因外傷致股動脈斷裂大出血，就診時血壓測不到，立即補(bǔ)充血容量并急診行股動脈吻合術(shù)，經(jīng)積極擴(kuò)容及升壓治療后，血壓升至80/ 50mmHg，術(shù)后持續(xù)導(dǎo)尿監(jiān)測2 h，尿量不足20ml。此時宜選用何種藥物？為什么？

【不良反應(yīng)】

1.水及電解質(zhì)紊亂

表現(xiàn)為低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂及低氯性堿血癥。低血鉀是強(qiáng)心苷中毒的誘因之一，在應(yīng)用高效能利尿藥和強(qiáng)心苷治療心功能不全時，應(yīng)注意補(bǔ)鉀或與保鉀利尿藥合用。如低血鉀伴有低血鎂時，單純糾正低血鉀，效果不好，應(yīng)同時糾正低血鎂，因Mg2+有穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)K+的作用。鼓勵病人補(bǔ)充鉀鹽，增加高鉀食物的攝入，如橘子、香蕉、蘋果、魚、肉等。

2.耳毒性

大劑量應(yīng)用呋塞米，使內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)紊亂，耳蝸毛細(xì)胞受損引起耳毒性，表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時性耳聾。應(yīng)避免與氨基糖苷類抗生素合用。腎功能不全病人使用該藥更易發(fā)生此毒性，應(yīng)注意該類病人的耳毒性癥狀。

3.高血糖、高尿酸血癥

糖尿病患者應(yīng)用后可使血糖增高，糖尿病患者慎用。呋塞米減少尿酸排泄，長期應(yīng)用多數(shù)病人出現(xiàn)高尿酸血癥。痛風(fēng)患者慎用。

4.其他

胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐等，大劑量可出現(xiàn)胃腸道出血。少數(shù)人可見變態(tài)反應(yīng)。

【用藥須知】

1.禁忌證

低鉀血癥、超量服用洋地黃者禁用。嚴(yán)重肝功能不全患者服用后，因電解質(zhì)（特別是K+）過度丟失易產(chǎn)生肝昏迷，肝昏迷患者禁用，晚期肝硬化患者慎用。

2.注意用藥反應(yīng)

由于利尿作用迅速、強(qiáng)大，因此要注意掌握開始劑量，防止過量引起脫水和電解質(zhì)失衡。使用第一個月，要定期檢查血清電解質(zhì)、二氧化碳和血中尿素氮水平。當(dāng)治療進(jìn)展中的腎臟疾病有血清尿素氮增加和少尿現(xiàn)象發(fā)生時，應(yīng)立即停止用藥。

同類常用的藥物有依他尼酸（etacrynic acid，利尿酸）、布美他尼（bumetanide，丁苯氧酸）。

（二）中效能利尿藥

噻嗪類

噻嗪類是臨床上廣泛應(yīng)用的一類口服利尿藥和降壓藥，常用藥物有氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）、環(huán)戊噻嗪（cyclopenthiazide）、卞氟噻嗪（bendrofluazide）等，其中氫氯噻嗪最為常用。其他如氯噻酮（chlorthalidone）、吲噠帕胺（indapamide）等為非噻嗪類藥物，但其藥理作用、作用機(jī)制、利尿效能等與噻嗪類相似，在此一并介紹。

氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）

【藥理作用】

1.利尿作用

氫氯噻嗪產(chǎn)生中等強(qiáng)度的利尿作用。作用機(jī)制主要抑制遠(yuǎn)曲小管近段Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，降低腎臟的稀釋功能，減少NaCl和水的重吸收，產(chǎn)生利尿作用，為排鉀利尿藥。此外，可促進(jìn)Ca2+的重吸收，減少Ca2+的排泄，產(chǎn)生高鈣血癥；促進(jìn)Mg2+的排泄。

2.降壓作用

降壓作用溫和持久，為治療高血壓的基礎(chǔ)藥物之一。詳見第十八章。

3.抗利尿作用

能明顯減少尿崩癥患者的口渴癥狀及尿量。此外，增加遠(yuǎn)曲小管對水的通透性，增加水的重吸收，減少尿量。

【臨床用途】

1.水腫

可用于各種原因引起的水腫。對輕、中度心性水腫療效較好，是慢性心功能不全的主要治療藥物之一。

2.高血壓

本類藥物是治療高血壓的基礎(chǔ)藥物之一，臨床上作為基礎(chǔ)降壓藥與其他降壓藥配伍應(yīng)用，可減少后者的劑量，減少副作用。

知識鏈接

尿崩癥

尿崩癥是由于下丘腦-神經(jīng)垂體功能低下，抗利尿激素分泌和釋放不足或者腎臟對抗利尿激素反應(yīng)缺陷而引起的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為多尿、煩渴、多飲、低比重尿和低滲透壓尿。病變在下丘腦-神經(jīng)垂體者，稱為中樞性尿崩癥或垂體性尿崩癥；病變在腎臟者，稱為腎性尿崩癥。對尿崩癥的治療應(yīng)查找病因，進(jìn)行針對性病因治療，病因不明者可給予激素替代治療或其他藥物如氫氯噻嗪、酰胺咪嗪、吲噠帕胺等。

3.尿崩癥

可用于腎性尿崩癥及加壓素?zé)o效的垂體性尿崩癥。其作用機(jī)制可能是通過抑制磷酸二酯酶活性，增加遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，增加水的重吸收。同時因排鈉作用，降低血漿滲透壓，減輕患者口渴、多飲癥狀，使尿量減少。

【不良反應(yīng)】

1.電解質(zhì)紊亂

長期應(yīng)用可至低血鉀、低 血鈉、低血氯、高血鈣。此外，可引起血氨升高，誘發(fā)肝性腦病，肝硬化患者慎用。

2.高尿酸血癥

主要是藥物減少細(xì)胞外液容量，增加近曲小管對尿酸的重吸收所致。痛風(fēng)患者慎用。

3.其他

長期應(yīng)用可引起高血糖、高脂血癥；也可見變態(tài)反應(yīng)，粒細(xì)胞、血小板減少等不良反應(yīng)。糖尿病、高脂血癥患者慎用。

（三）低效能利尿藥

螺內(nèi)酯（spironolactone，安體舒通）

【作用和用途】螺內(nèi)酯利尿作用弱、緩慢、持久。化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性拮抗劑，抑制醛固酮作用，表現(xiàn)為排鈉留鉀，從而產(chǎn)生利尿作用。

臨床用于治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫，對肝硬化、心性水腫和腎病綜合征的病人較有效。單用本品時利尿作用往往較差，常與排鉀利尿藥合用可增強(qiáng)療效。

【不良反應(yīng)】

1.高血鉀

課堂互動

排K＋利尿藥有哪些？

腎功能不全及高血鉀患者禁用。指導(dǎo)病人應(yīng)少食含鉀豐富的食物。

2.性激素樣作用

男性乳房女性化，女性面部多毛、月經(jīng)不調(diào)、聲音變粗等。停藥后可自行恢復(fù)。

氨苯蝶啶（triamterene）和阿米洛利（amiloride）

【作用和用途】氨苯蝶啶和阿米洛利直接作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，抑制Na+的重吸收和K+的排出。利尿作用弱而持久，為保鉀利尿藥。可促進(jìn)尿酸的排泄。阿米洛利作用較氨苯蝶啶強(qiáng)，維持時間也長。

臨床常與排鉀利尿藥合用治療水腫。特別適用于痛風(fēng)患者的應(yīng)用。

【不良反應(yīng)】可引起高血鉀癥。高血鉀癥患者禁用，肝腎功能不全者慎用。

第二節(jié)　脫　水　藥

脫水藥（dehydrant agents）又稱為滲透性利尿藥，包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。本類藥物靜脈注射給藥后，可以提高血漿滲透壓，產(chǎn)生組織脫水作用。該類藥共同特點為：不易透過血管進(jìn)入組織；易經(jīng)腎小球濾過，不易被腎小管重吸收；在體內(nèi)不被代謝或很少被代謝。

甘露醇（mannitol）

【作用和用途】甘露醇口服不吸收，臨床主要用20%的高滲性溶液靜脈注射或靜脈滴注。血漿滲透壓迅速提高，組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移，細(xì)胞內(nèi)水分向組織間液轉(zhuǎn)移，組織脫水。此外，經(jīng)腎小球濾過后，不被腎小管重吸收，腎小管中的原尿為高滲狀態(tài)，產(chǎn)生滲透性利尿作用。

臨床常用于腦水腫和青光眼。靜脈給藥后，可降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓，為治療腦水腫的首選藥，也可用于青光眼急性發(fā)作和青光眼手術(shù)前降低眼內(nèi)壓。此外，還可預(yù)防急性腎衰竭。在腎衰竭早期應(yīng)用，通過脫水、利尿作用，沖洗阻塞的腎小管，防止腎小管萎縮、壞死。

【不良反應(yīng)】靜脈給藥過快，可引起一過性頭痛、頭暈、視力模糊、畏寒等。

【用藥須知】

（1）禁忌證：用藥后血容量增加，心功能不全及活動性顱內(nèi)出血者禁用。

（2）注意觀察靜脈注射部位，避免藥物外滲。如藥物漏出血管外可發(fā)生局部組織腫脹，熱敷后可消退。漏出較多時，可引起組織壞死。

（3）氣溫較低時常析出結(jié)晶，可用熱水（80℃）溫?zé)?、振搖溶解后再使用。

山梨醇（sorbitol）

山梨醇藥理作用、應(yīng)用及不良反應(yīng)與甘露醇相似，但在體內(nèi)部分代謝成果糖，故脫水作用較甘露醇弱。臨床上常用25%的高滲溶液。

高滲葡萄糖（hypertonic glucoss）

50%的高滲葡萄糖靜脈注射有脫水、利尿作用。但因葡萄糖可從血液進(jìn)入組織中，且易被代謝，故脫水作用弱，持續(xù)時間短。停藥后可出現(xiàn)顱壓回升而引起反跳現(xiàn)象。臨床上常與甘露醇或山梨醇合用治療腦水腫及青光眼。

【制劑和用法】

呋塞米　片劑：20mg。1次20mg，3/d。開始時小劑量給藥，需長期應(yīng)用者，宜采取間歇給藥方法。注射液：20mg/2ml。1次20 mg，肌注或靜注，每日或隔日1次，靜注必須緩慢，不宜與其他藥物混合注射。

布美他尼　片劑：1mg，5mg。1次0.5～1mg，1～3/d。

依他尼酸　片劑：25mg。1次25mg，1～3/d。

氫氯噻嗪　片劑：25mg，50 mg。1次25～50mg，2/d。依據(jù)不同疾病，用藥劑量及次數(shù)可變動。

螺內(nèi)酯　片劑（膠囊）：20mg。1次20mg，3～4/d。

氨苯蝶啶　片劑：50mg。1次50～100mg,3/d。

阿米洛利　片劑：5mg。1日量10～20 mg。

甘露醇　注射液：20 g/100ml，50 g/250ml。1～2 g/kg，靜滴，必要時4～6 h重復(fù)使用一次。

葡萄糖　注射液：50%溶液1支20ml。1次40～60ml，靜注。

山梨醇　注射液：25 g/100ml,50 g/250ml。1次62.5～125 g，靜滴，必要時4～6 h重復(fù)使用一次。

本章小結(jié)

利尿藥是一類作用于腎臟、通過抑制腎小管電解質(zhì)和水的重吸收而產(chǎn)生利尿作用的藥物。臨床上主要用于治療各種原因引起的水腫，也可用于某些非水腫性疾病,如高血壓、高鈣血癥等的治療。臨床常用的利尿藥按其效能和作用部位分為三類：一是高效能利尿藥，該類藥主要作用于腎臟髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部，如呋塞米、依他尼酸、布美他尼等。此類利尿藥利尿作用強(qiáng)大，臨床可用于各型水腫、急性腎功能不全等的治療。主要不良反應(yīng)為水和電解質(zhì)紊亂、耳毒性、高血糖等，特別是易導(dǎo)致低血鉀癥，應(yīng)用時應(yīng)注意補(bǔ)鉀或與保鉀利尿藥合用。二是中效能利尿藥，主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端，如噻嗪類利尿藥等。此類藥物利尿作用溫和、持久，臨床用于治療水腫、降壓及抗尿崩癥。不良反應(yīng)主要為水、電解質(zhì)紊亂。三是低效能利尿藥，主要作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，利尿作用弱于上述兩類，如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等。此類藥物為保鉀利尿藥，單用利尿作用弱，一般和高效能利尿藥或中效能利尿藥合用，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)。

脫水藥又稱滲透性利尿藥，包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。脫水藥的共同作用特點為不易在體內(nèi)代謝，不易被腎小管重吸收，不易透過血管進(jìn)入組織。臨床用于組織脫水，如腦水腫、青光眼等，利用其滲透性利尿作用還可預(yù)防腎功能衰竭。甘露醇是治療腦水腫首選藥物。

復(fù)習(xí)思考題

1.急性肺水腫患者用速尿治療時，應(yīng)如何使用？治療時防治哪些不良反應(yīng)？用藥期間需注意哪些事項？

2.患者，男性，60歲，高血壓病，經(jīng)常服用抗高血壓藥物治療。近一周，患者出現(xiàn)煩渴、多飲、多尿，經(jīng)檢查診斷為“尿崩癥”。該患者可選用何種利尿藥？該藥物有何不良反應(yīng)？