第2節(jié)　多基因遺傳病

人類一些常見?。ㄈ绻谛牟?、高血壓、糖尿病、哮喘、精神分裂癥等）和先天畸形（如唇裂、腭裂、脊柱裂、無腦兒等）具有遺傳基礎(chǔ)，但環(huán)境因素也有著重要作用，這些疾病和畸形的群體發(fā)病率大多超過1／1000。家系調(diào)查表明，這些疾病和畸形有家族傾向，但系譜分析又不符合一般的單基因遺傳方式，即同胞中的發(fā)病率遠(yuǎn)比1／2或1／4低，只有1%～10%。近親婚配時，子女患病風(fēng)險增高，但也不如常染色體隱性遺傳顯著。研究表明，這些疾病的遺傳基礎(chǔ)不是單基因，而是多基因，故稱為多基因遺傳病。多基因遺傳病是一類在群體中發(fā)病率較高、病情復(fù)雜的疾病，無論是病因以及致病機(jī)制的研究，還是疾病再發(fā)風(fēng)險的估計，都既要考慮遺傳（多基因）因素，又要考慮環(huán)境因素。

一、易患性與閾值假說

在多基因遺傳病中，若干作用微小但有累加效應(yīng)的致病基因是個體患病的遺傳基礎(chǔ)。這種由遺傳基礎(chǔ)決定一個個體患某種多基因遺傳病的風(fēng)險稱為易感性（susceptibility）。易感性僅強(qiáng)調(diào)遺傳基礎(chǔ)對發(fā)病風(fēng)險的作用。

在多基因遺傳病中，由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用，決定一個個體患病可能性的大小，稱為易患性（liability）。易患性低，患病的可能性?。灰谆夹愿?，患病的可能性大。在一定的環(huán)境條件下，易患性代表個體所積累致病基因數(shù)量的多少。

易患性的變異像一般多基因遺傳性狀那樣，在群體中呈正態(tài)分布。一個群體中，易患性有高有低，但大部分個體的易患性都接近于平均值，易患性很低和很高的個體數(shù)量都很少，只有易患性較高的個體才能患病。當(dāng)一個個體的易患性達(dá)到一定的限度后就要患病，這個易患性的限度稱為閾值（threshold）。閾值的存在就將易患性呈連續(xù)變異的群體分為兩部分，大部分是健康個體，小部分是患病個體，使連續(xù)變異的數(shù)量性狀在閾值部位起了質(zhì)的變化。閾值是易患性變異的某一點(diǎn)，凡易患性超過此點(diǎn)的個體都將患?。▓D6－5）。在一定的環(huán)境條件下，閾值代表患病所需要的、最低限度的致病基因的數(shù)量。

一個個體的易患性高低是無法測量的，一般只能根據(jù)他們婚后所生子女的發(fā)病情況作一粗略估計。但是，一個群體的易患性平均值的高低，是可以從該群體的發(fā)病率作出估計的。多基因遺傳病的群體易患性呈正態(tài)分布，利用正態(tài)分布表，從其發(fā)病率就可查出群體的閾值與易患性平均值之間的距離，這距離以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差σ作為衡量單位。已知正態(tài)分布曲線下的總面積為1（100%），正態(tài)分布中以平均值μ為零，在μ±σ范圍內(nèi)的面積占曲線內(nèi)總面積的68.28%，此范圍以外的面積占31.72%，左側(cè)和右側(cè)各占約15.86%；在μ±2σ范圍內(nèi)的面積占曲線內(nèi)總面積的95.46%，此范圍以外的面積占4.54%，兩側(cè)各占約2.27%；在μ±3σ范圍內(nèi)的面積占曲線內(nèi)總面積的99.74%，此范圍以外的面積占0.26%，兩側(cè)各占約0.13%（圖6－6）。

多基因遺傳病易患性的正態(tài)分布曲線下的面積代表人群總數(shù)（100%），其易患性變異超過閾值的那部分面積代表患者所占的百分?jǐn)?shù)，即發(fā)病率。因此，從一個群體的發(fā)病率就可以推知發(fā)病閾值與易患性平均值間的距離。例如冠心病，其群體發(fā)病率約為2.30%，那么易患性閾值與平均值相距約2σ的位置。又如先天性畸形足，其群體發(fā)病率是0.13%，其易患性閾值與平均值相距約3σ的距離。可見，一種多基因病群體發(fā)病率越高，易患性閾值距平均值就越近，其群體易患性平均值也就越高；反之，群體發(fā)病率越低，易患性閾值距平均值就越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值也就越低（圖6－7）。

圖6－5　群體易患性的變異

圖6－6　正態(tài)分布曲線下面積的分布規(guī)律

圖6－7　群體發(fā)病率、閾值與易患性平均值的關(guān)系

二、遺傳率

在多基因病中，遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素都有重要的作用，其中，遺傳基礎(chǔ)即致病基因在多基因遺傳病中所起作用的大小，稱為遺傳率或遺傳度（heritability），一般用百分率（%）表示。如果一種多基因病的易患性完全由遺傳基礎(chǔ)決定，環(huán)境因素不起作用，遺傳度就是100%，這種情況幾乎是不存在的。一般遺傳度在70%～80%就表明遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異或發(fā)病上起主要作用，而環(huán)境因素的影響較小。相反，遺傳度在30%～40%就表明遺傳基礎(chǔ)的作用不顯著，而環(huán)境因素在決定易患性變異或發(fā)病上起重要作用。

遺傳度的表示符號為h²。計算多基因病遺傳度的高低在臨床實(shí)踐上有重要意義，計算方法有兩種。

（一）按Falconer（1965）公式計算遺傳率

Falconer公式的原理是：由于遺傳率與患者親屬發(fā)病率、群體發(fā)病率相關(guān)，可根據(jù)患者親續(xù)表屬發(fā)病率、群體發(fā)病率計算遺傳率。一級親屬發(fā)病率越高，遺傳度越大，這樣可通過調(diào)查患者一級親屬的發(fā)病率和一般人群的發(fā)病率，算出遺傳度。

公式為h²＝b／r（1）

其中，b為親屬對患者的回歸系數(shù)，r為親緣系數(shù)（一級親屬r為1／2，二級親屬r為1／4，三級親屬r為1／8），Xg為一般群體易患性平均值與閾值的差，Xr為患者親屬易患性平均值與閾值的差，Xc為對照組親屬易患性平均值與閾值的差，a_g為一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值的差，a_r為患者親屬易患性平均值與患者親屬中患者易患性平均值的差，a_c為對照組親屬易患性平均值與對照組親屬中患者易患性平均值之差，q_g為一般群體發(fā)病率，q_r為患者親屬發(fā)病率，q_c為對照組親屬發(fā)病率，p_c＝1－q_c，Xg、Xr、Xc和a_g、a_r、a_c均可由一般群體發(fā)病率、患者親屬發(fā)病率和對照組親屬發(fā)病率查正態(tài)分布的X和a值表（表6－1）得到。

表6－1　正態(tài)分布的X和a值表

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

（1）已知一般人群的發(fā)病率時，用公式（2）計算回歸系數(shù)b。

例如：先天性房間隔缺損在一般群體中的發(fā)病率為1／1000。有人調(diào)查100個患者家系發(fā)現(xiàn)，患者的一級親屬共有669人（雙親200人、同胞279人、子女190人），其中22人發(fā)病，求先天性房間隔缺損的遺傳率。

解　一般群體發(fā)病率：qg＝1／1000＝0.1%

一級親屬發(fā)病率：q_r＝（22／669）×100%＝3.3%

查X和a值表得：Xg＝3.090，a_g＝3.367，Xr＝1.838，a_r＝2.231，代入公式（2）

已知一級親屬的親緣系數(shù)r＝0.5，代入公式（1）得

h²＝b／r＝0.372／0.5＝0.744＝74.4%

結(jié)果表明：先天性房間隔缺損的遺傳度h²為74.4%，是一種主要由遺傳基礎(chǔ)決定的多基因遺傳病。

（2）如果未知一般人群的發(fā)病率，可設(shè)立與病例組匹配的對照組，調(diào)查對照組親屬的發(fā)病率，用公式（3）計算回歸系數(shù)b。

例如：有人調(diào)查，腎結(jié)石患者的一級親屬1437人，其中發(fā)病36人；另外又調(diào)查了年齡和性別與患者相對應(yīng)的對照組的一級親屬1473人，其中發(fā)病6人。計算該病的遺傳率。

解　患者一級親屬發(fā)病率：qr＝36／1437＝0.025＝2.5%

對照組一級親屬發(fā)病率：q_c＝6／1473＝0.004＝0.4%

p_c＝1－q_c＝1－0.004＝0.996

查X和a值表得：X_r＝1.960，a_r＝2.338，X_c＝2.652，a_c＝2.962，代入公式（3）得

已知一級親屬的親緣系數(shù)r＝0.5，代入公式（1）得

h²＝b／r＝0.233／0.5＝0.466＝46.6%

結(jié)果表明：腎結(jié)石的遺傳度為46.6%，遺傳基礎(chǔ)在決定該病發(fā)病上所起的作用較小。

（二）按Holgiger（1929）公式計算遺傳率

Holgiger公式是根據(jù)遺傳率越高的疾病，單卵雙生子的患病一致率與雙卵雙生子患病一致率相差越大的原理而建立的。所謂患病一致率，是指雙生子中一個患某種疾病，另一個也患同樣疾病的頻率。

式中，CMZ為單卵雙生子的患病一致率（%），C_DZ為雙卵雙生子的患病一致率（%）。

例如：對精神分裂癥的調(diào)查表明，在25對單卵雙生子中，共同患病的有20對；在20對雙卵雙生子中，共同患病的有2對，計算該病的遺傳率。

解　單卵雙生子的患病一致率CMZ＝（20／25）×100%＝80%

雙卵雙生子的患病一致率CDZ＝（2／20）×100%＝10%

結(jié)果表明：在精神分裂癥中，遺傳基礎(chǔ)所起的作用大于環(huán)境因素。

人類一些常見的多基因遺傳病和先天畸形的群體發(fā)病率以及遺傳率統(tǒng)計資料見表6－2。

表6－2　常見多基因遺傳病和先天畸形的群體發(fā)病率以及遺傳率

應(yīng)當(dāng)指出，遺傳率是估計值，是由特定環(huán)境、特定人群的發(fā)病率估算得到的，不適宜拓展到其他人群和其他環(huán)境。另外，遺傳率是群體統(tǒng)計量，對個體毫無意義。如果某種多基因遺傳病的遺傳率是50%，是指易患性的概率為50%，并不是說某個患者的發(fā)病一半由遺傳基礎(chǔ)決定，一半由環(huán)境因素決定，而是說在這種疾病的總變異中，一半與遺傳變異有關(guān)，一半與環(huán)境變異有關(guān)。當(dāng)然，遺傳率的估計值會有取樣誤差，因此，一般只能說某種疾病的遺傳率是高的，另一種疾病的遺傳率是低的。遺傳率的高低可能影響患者親屬中的發(fā)病風(fēng)險。

三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)

多基因遺傳病與單基因遺傳病相比，有明顯不同的遺傳特點(diǎn)，它符合數(shù)量性狀的遺傳，具有如下特點(diǎn)：

（1）多基因遺傳病的群體發(fā)病率一般高于0.1%；

（2）多基因遺傳病有家族聚集傾向，患者親屬的發(fā)病率遠(yuǎn)高于群體發(fā)病率，但又低于1／2或1／4，不符合任何一種單基因遺傳方式；

（3）近親婚配時，子女的發(fā)病風(fēng)險增高，但不如常染色體隱性病顯著，這與多基因的累加效應(yīng)有關(guān)；

（4）隨著親屬級別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險迅速降低，并向著群體發(fā)病率靠攏，在群體發(fā)病率低的病種中，這種特征更為明顯（表6－3），這與單基因遺傳病中親屬級別每降低一級，發(fā)病風(fēng)險降低1／2的情況是不同的；

（5）發(fā)病率有明顯的種族或民族差異（表6－4），這表明不同種族或民族的基因庫是不同的。

表6－3　親緣級別和發(fā)病率之間的關(guān)系

表6－4　一些多基因遺傳病發(fā)病率的種族差異

四、幾種常見多基因遺傳病的研究進(jìn)展簡介

（一）原發(fā)性高血壓

高血壓是以動脈壓升高為主要特征，可并發(fā)心臟、血管、腦與腎臟等靶器官損害，以及代謝改變的臨床綜合征。高血壓的遺傳率為60%，識別和克隆原發(fā)性高血壓主易感基因可闡明原發(fā)性高血壓的遺傳本質(zhì)和發(fā)病機(jī)制，對該病的臨床治療、預(yù)后判斷、早期檢出和預(yù)防有重大影響，目前已研究過的原發(fā)性高血壓候選基因超過70個，這里簡要介紹以下幾個。

1.血管緊張素原（AGT）基因

AGT位于1q42－q43，編碼區(qū)由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成。該基因有15種多態(tài)性，AGT基因核心啟動區(qū)域位于TATA框與轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)之間，對AGT基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)起重要調(diào)控作用。目前發(fā)現(xiàn)AGT基因存在15種變異體，尤其是M235T變異體（基因突變導(dǎo)致第235號氨基酸由甲硫氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘K氨酸）與高血壓相關(guān)聯(lián)，在原發(fā)性高血壓同胞群中，M235T純合子個體血清AGT水平較野生型純合子個體約高出270ng／mL。但是不少報道無法證實(shí)AGT基因M235T多態(tài)性與高血壓的發(fā)病有關(guān)，因此，導(dǎo)致高血壓AGT基因缺陷還有待進(jìn)一步的研究。

2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因

ACE基因定位于17q23，共由26個外顯子組成，基因全長21kb，第16位內(nèi)含子中有一段287bp的缺失／插入（D／I）多態(tài)性，此多態(tài)性可影響這一基因的表達(dá)，從而參與了心血管功能和血壓的調(diào)節(jié)。D等位基因使血管的ACE水平增加，引起局部血管緊張素Ⅱ活性增加，緩激肽作用于內(nèi)皮的β2－激肽受體，使一氧化氮增加，有利于新生內(nèi)膜和細(xì)胞間質(zhì)增生。血管長期或暫時痙攣，使心肌梗死發(fā)生。因此，ACE基因可能與局部循環(huán)密切相關(guān)，而對全身循環(huán)影響不大。在有家族史的高血壓患者中，ACE－D等位基因突變頻率高于正常對照組，可能與有家族史的患者遺傳易感性增高有關(guān)。ACE基因DD型分布明顯高于正常對照組和單純高血壓組?？梢姡珹CE基因DD型和D等位基因可能是高血壓的危險因子。

3.AngⅡ受體多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）在高血壓的發(fā)病中起著重要作用。AngⅡ絕大多數(shù)生物作用是由Ⅰ型受體介導(dǎo)的AT₁R基因，該基因位于染色體3q21－q25。人類AT₁R基因的DNA順序由2268kb組成，編碼一個由359個氨基酸組成的分子。1994年，Bonnardeaux等發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中，AT₁R基因C1166等位基因突變頻率高于正常者。

（二）糖尿病

糖尿?。╠iabetes mellitus）是嚴(yán)重危害人類健康的全球性常見的內(nèi)分泌代謝性疾病?，F(xiàn)在全球的糖尿病患者達(dá)1.5億，世界衛(wèi)生組織估計，到2025年，患糖尿病的人數(shù)將比現(xiàn)在翻一番，而且患者主要集中在印度和中國等亞洲國家。遺傳、環(huán)境、飲食、藥物、運(yùn)動等都對此病產(chǎn)生影響。最新的分型廢除了過去沿用的對胰島素的需要量分為胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）和非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM）的名稱，并以阿拉伯?dāng)?shù)字1和2取代了過去的Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病中的羅馬數(shù)字Ⅰ和Ⅱ。糖尿病的特征是血糖升高、糖尿、糖耐量降低和胰島素釋放反應(yīng)異常。臨床上患者多食、多飲，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)心血管、腎、眼和周圍神經(jīng)等病變。一般認(rèn)為是多基因遺傳病。近年用糖尿病大白鼠模型研究，認(rèn)為該病可能與3個以上基因有關(guān)。

1.1型糖尿病的易感基因研究

1型糖尿病是由于機(jī)體免疫系統(tǒng)破壞胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生受阻所引起的一種疾病。免疫遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，定位于6p21.3的人類白細(xì)胞抗原（HLA）系統(tǒng)與1型糖尿病易感基因相關(guān)，研究表明，單元型HLA－A1、HLA－C1、HLA－B56、HLA－DR4、HLA－DQ8有非常高的絕對危險性，而近50%的遺傳危險性可歸于HLA－Ⅱ類基因9DR、DQ、DP；當(dāng)HLA－DQB1鏈57位為非天（門）冬氨酸、HLA－DQA1鏈52位為精氨酸時易感1型糖尿病。目前，篩選出的第二代IDDM易感基因有IDDM2（11p15）、IDDM3（15q26）、IDDM4（11q13）、IDDM5（6q25）、IDDM7（2q31）、IDDM8（6q27）、IDDM11（14q24.3－q31）、IDDM12（2q33上的CTLA44）和IDDM13（2q34）。

2.2型糖尿病的易感基因研究

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制涉及胰島β細(xì)胞數(shù)目減少、胰島素分泌缺陷和（或）終末器官對胰島素產(chǎn)生抗性。相關(guān)的基因有胰島素基因、胰島素受體基因、胰島β細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2基因、糖原合成酶基因、胰高血糖素受體基因和磺脲受體基因等。