家族性無(wú)息肉結(jié)腸癌

另一種類型的結(jié)腸癌是家族性無(wú)息肉結(jié)腸癌（familial nonpolyposis colon cancer，簡(jiǎn)稱FCC），醫(yī)學(xué)上更常用的名稱是遺傳性無(wú)息肉結(jié)腸直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，簡(jiǎn)稱HNPCC），約占結(jié)腸癌的4%—6%。

與家族性結(jié)腸息肉病不同，遺傳性無(wú)息肉結(jié)腸直腸癌沒(méi)有腸道的前驅(qū)病變，只能依靠家系分析和基因檢測(cè)進(jìn)行診斷。

遺傳性無(wú)息肉結(jié)腸直腸癌也呈現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。

研究證明，遺傳性無(wú)息肉結(jié)腸直腸癌是由于錯(cuò)配修復(fù)基因（mismatch repair genes，簡(jiǎn)稱MMR）的突變所導(dǎo)致的。

我們知道，細(xì)胞分裂的核心事件是DNA分子的復(fù)制。DNA分子呈雙鏈螺旋狀。一條鏈上的各個(gè)核苷酸按“堿基配對(duì)原則”同另一條鏈上的核苷酸配對(duì)，即腺苷（A）總是和胸苷（T）配對(duì)，鳥(niǎo)苷（G）總是和胞苷（C）配對(duì)，雙鏈嚴(yán)格互補(bǔ)，保持了DNA分子的穩(wěn)定性。DNA復(fù)制時(shí)，雙鏈解開(kāi)形成兩股單鏈，每股單鏈各以自身為模板，按“堿基配對(duì)原則”合成一股與自身嚴(yán)格互補(bǔ)的新鏈，這樣，一個(gè)DNA分子就復(fù)制成為兩個(gè)一模一樣的DNA分子。由此可見(jiàn)，細(xì)胞內(nèi)全部DNA分子的穩(wěn)定性取決于其復(fù)制的精確性，復(fù)制的精確性則取決于配對(duì)的準(zhǔn)確性。然而，人體細(xì)胞內(nèi)DNA分子的長(zhǎng)度接近60億個(gè)核苷酸對(duì)，在很短的時(shí)間內(nèi)完成復(fù)制，難免發(fā)生錯(cuò)配。幸而，人細(xì)胞內(nèi)有一組錯(cuò)配修復(fù)基因，其功能是修復(fù)錯(cuò)配，保證細(xì)胞內(nèi)全部DNA分子的穩(wěn)定性。

早已查明，細(xì)胞內(nèi)全部DNA分子失去穩(wěn)定是腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)。錯(cuò)配修復(fù)基因既然對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)全部DNA分子的穩(wěn)定性有重要作用，那么，它們?cè)诠δ苌峡梢哉f(shuō)與腫瘤抑制基因非常相似，不同之處僅在于它們并不直接抑制細(xì)胞增殖；錯(cuò)配修復(fù)基因的作用方式也與腫瘤抑制基因很相似，即需要兩次突變失活后才導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

1993年以來(lái)，已鑒定了7種錯(cuò)配修復(fù)基因突變失活后能導(dǎo)致遺傳性無(wú)息肉結(jié)腸直腸癌。它們是：MSH2、MLH1、PMS1、PMS2、MSH3、MSH6、TFGBR2。其中最重要的是前兩種。

MSH2基因是1993年鑒定的。它位于第2號(hào)染色體短臂2區(qū)2帶至短臂2區(qū)1帶（2p22—p21），全長(zhǎng)87 098個(gè)核苷酸。至今，已發(fā)現(xiàn)該基因有14種突變方式，包括5種單個(gè)核苷酸的置換以及9種1個(gè)或若干個(gè)核苷酸的缺失或插入。有60%以上的遺傳性無(wú)息肉結(jié)腸直腸癌是由MSH2基因的突變失活所致。

MLH1基因是1994年鑒定的。它位于第3號(hào)染色體短臂2區(qū)1帶（3p21），全長(zhǎng)64 359個(gè)核苷酸。至今，已發(fā)現(xiàn)該基因有24種突變方式，包括15種單個(gè)核苷酸的置換以及7種1個(gè)或若干個(gè)核苷酸的缺失或插入和2種DNA修飾的變異。有30%以上的遺傳性無(wú)息肉結(jié)腸直腸癌是由MLH1基因的突變失活所致。

遺傳性無(wú)息肉結(jié)腸直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一是：家系中至少連續(xù)兩代有3名以上成員是患者，且其中之一發(fā)病年齡低于50歲。阿基諾夫人罹患的顯然不是這種類型的結(jié)腸癌。但錯(cuò)配修復(fù)基因仍不容忽視。約有10%—20%的非家族性的結(jié)腸癌中有錯(cuò)配修復(fù)基因的突變失活。