其他免疫細(xì)胞膜分子_免疫學(xué)與免疫制劑

第三節(jié)　其他免疫細(xì)胞膜分子

一、促有絲分裂原受體

有絲分裂原來自植物的糖蛋白或細(xì)菌產(chǎn)物，能與多種細(xì)胞膜糖類分子結(jié)合（受體）促進(jìn)細(xì)胞活化、誘導(dǎo)分裂（圖8-12）。

圖8-12　促有絲分裂原受體

二、IgFc受體

體內(nèi)多種細(xì)胞表面可表達(dá)IgFc受體，并通過二者結(jié)合，參與Ig的功能。屬于CD分子的Fc受體包括FcγR、FcαR和FcεR。其中FcγR分為FcγRⅠ、FcγRⅡ和FcγRⅢ三類；FcεR分為FcεRⅠ和FcεRⅡ兩類，受體是糖蛋白，胞外都有Ig樣功能區(qū)，能與IgFc結(jié)合（圖8-13）。其功能為介導(dǎo)Ag識別，吞噬功能，Ag遞呈，免疫細(xì)胞活化等。

圖8-13　各類Ig的Fc受體

三、CK受體

根據(jù)細(xì)胞因子受體cDNA序列以及受體胞膜外區(qū)氨基酸序列的同源性和結(jié)構(gòu)征，可將細(xì)胞因子受體主要分為四種類型:免疫球蛋白超家族（IgSF）、造血細(xì)胞因子受體超家族、神經(jīng)生長因子受體超家族和趨化因子受體。此外，還有些細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)尚未完全搞清，如IL-10R、IL-12R等；有的細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)雖已搞清，但尚未歸類，如IL-2Rα鏈（CD25）。免疫細(xì)胞表面表達(dá)多種CK受體，參與調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞的生物學(xué)功能。

細(xì)胞因子受體主要包括免疫球蛋白受體超家族（IgR—SF）、I型細(xì)胞因子受體家族、Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族（干擾素受體家族）、Ⅲ型細(xì)胞因子受體家族（腫瘤壞死因子受體家族，TNFR—F）和七次跨膜受體家族（又稱G—蛋白耦聯(lián)受體家族），如圖8-14所示。

四、補(bǔ)體受體

中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞高度表達(dá)補(bǔ)體受體，與吞噬功能有關(guān)（圖8-15）。其配體為iC3b，但針對其他補(bǔ)體受體的單克隆抗體不能阻斷CR4與iC3b的結(jié)合，證明CR4的存在。CR4與gp150/95為同一分子，對其功能尚有諸多不明之處。據(jù)認(rèn)為CR4在排除組織內(nèi)與iC3b結(jié)合的顆粒上起作用。它和CR3一樣，與配體結(jié)合時(shí)需有二價(jià)離子的存在。

五、內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽受體

免疫細(xì)胞表面可具有多種激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的受體，如雌激素、甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺素、前列腺素E、生長激素、胰島素等激素的受體，內(nèi)啡肽、腦啡肽、P物質(zhì)等神經(jīng)肽受體，組胺、乙酰膽堿、5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)受體。免疫細(xì)胞表面的激素、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)受體是機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

圖8-14　細(xì)胞因子受體超家族結(jié)構(gòu)圖

圖8-15　補(bǔ)體受體

【理解與思考】

1.你能形象地解說機(jī)體免疫細(xì)胞膜分子的構(gòu)成及其作用嗎？

2.你就是一個(gè)免疫細(xì)胞，請從如何接受外界信號刺激，傳遞到內(nèi)部產(chǎn)生作用作一表述。

3.當(dāng)某一局部受到病原微生物的侵襲，請形象地描述淋巴細(xì)胞是如何到達(dá)病原微生物入侵部位的。

【課外拓展】

1.參與細(xì)胞凋亡的CD分子有哪些？

2.黏附分子與疾病有何關(guān)系？

3.黏附分子結(jié)合時(shí)，其結(jié)構(gòu)有何變化？

4.參與T、B淋巴細(xì)胞抗原識別與活化的CD分子是如何互相影響的？

【課程實(shí)驗(yàn)與研究】

1.如何檢測新出現(xiàn)的免疫細(xì)胞膜分子與其活性？

2.能夠識別病原相關(guān)分子的模式識別受體是如何去鑒別的？

3.免疫負(fù)相調(diào)控機(jī)制與CD分子有何關(guān)聯(lián)？

【課程研討】

1.闡述某一種白細(xì)胞分化抗原的研究進(jìn)展。

2.免疫細(xì)胞膜缺失會導(dǎo)致什么樣的結(jié)果？

3.黏附分子與腫瘤的發(fā)生有何關(guān)聯(lián)？

4.目前，黏附分子的研究熱點(diǎn)是什么？你認(rèn)為將來的研究方向是什么？要解決什么難題？

5.免疫識別的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與相關(guān)機(jī)制研究能解決什么問題？

【課后思考】

1.CD分子、黏附分子的概念。

2.簡述與T細(xì)胞識別、黏附及活化有關(guān)的主要CD分子與其作用。

3.簡述與B細(xì)胞識別、黏附及活化有關(guān)的主要CD分子與其作用。

【課外閱讀】

CD45在淋巴細(xì)胞活化中的研究

CD45又稱為白細(xì)胞共同抗原（LCA），是一種單鏈跨膜糖蛋白，是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPase）家族成員，它廣泛地存在于造血系細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面。CD45通過對蛋白酪氨酸激酶（PTKs）的調(diào)節(jié)，在淋巴細(xì)胞的發(fā)育和活化中起重要作用。

CD45至少有9個(gè)變構(gòu)體（如CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO等），由4～6個(gè)外顯子（常見的有A、B、C等）交替剪接而成。這些變構(gòu)體的胞外結(jié)構(gòu)不同，但有共同的胞漿結(jié)構(gòu)。單個(gè)淋巴細(xì)胞可同時(shí)表達(dá)多個(gè)變構(gòu)體。CD45變構(gòu)體在T細(xì)胞和B細(xì)胞上的表達(dá)有所不同，在T細(xì)胞各功能亞群上以及在T細(xì)胞發(fā)育和活化的各階段也存在不同。

一、CD45對Src家族蛋白酪氨酸激酶的調(diào)節(jié)作用

PTKs是淋巴細(xì)胞活化信號傳遞過程中的重要介質(zhì)，主要包括3個(gè)家族:Src家族、Syr家族和Jak家族。CD45通過對Src家族PTKs的調(diào)節(jié)而在淋巴細(xì)胞活化中起重要作用。其分子結(jié)構(gòu)上有兩個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，一個(gè)位于激酶結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)位于C末端尾，前者的磷酸化可增強(qiáng)激酶的活性，稱為活化位點(diǎn)；后者的磷酸化則抑制激酶活性，稱為抑制位點(diǎn)。

CD45可以同時(shí)使活化位點(diǎn)和抑制位點(diǎn)去磷酸化從而控制Src激酶的活性，因此CD45同時(shí)具備陰性調(diào)節(jié)和陽性調(diào)節(jié)作用。在靜止細(xì)胞，CD45可以和磷酸根競爭抑制位點(diǎn)同時(shí)使活化性位點(diǎn)去磷酸化，其綜合效應(yīng)是使Src激酶處于非活化狀態(tài)。當(dāng)受體和抗原結(jié)合后，膜蛋白的位置發(fā)生改變，Src激酶向抗原受體方向位移，從而使Src激酶和CD45分離，活化位點(diǎn)磷酸化而使Src激酶活化，此時(shí)CD45是陽性調(diào)節(jié)。在整合素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附過程中，Src激酶和CD45同時(shí)向黏附位點(diǎn)位移，此時(shí)CD45仍使活化位點(diǎn)去磷酸化，從而發(fā)揮陰性調(diào)節(jié)作用。

二、CD45對抗原-受體信號的調(diào)節(jié)作用

TCR復(fù)合體包括一個(gè)異二聚體（TCRαβ或TCRγδ）、CD3復(fù)合體和一個(gè)ζ鏈同二聚體。同樣，BCR復(fù)合體也包含多個(gè)亞單位。無論是TCR或BCR，其信號傳導(dǎo)均以PTKs的活化而開始。

研究顯示，缺乏CD45的細(xì)胞接受抗原刺激后，不能產(chǎn)生有效的活化信號。通過分析發(fā)現(xiàn)，這種抗原-受體信號的傳導(dǎo)異常是由于缺乏Src激酶的調(diào)節(jié)而引起的，缺乏CD45的T細(xì)胞，Src激酶抑制性位點(diǎn)的磷酸化程度增高，故不能形成有效的信號傳導(dǎo)，說明CD45在淋巴細(xì)胞的抗原-受體信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。

三、CD45在調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附中的作用

抗原被抗原特異性受體識別以及T細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞之間的黏附是T細(xì)胞活化的兩個(gè)同等重要的過程。由于TCR與抗原的親合力較低，需要其他的蛋白質(zhì)（如整合素）來穩(wěn)定細(xì)胞間的接觸才能有效地使T細(xì)胞活化。當(dāng)整合素和配體結(jié)合后，Src家族激酶和CD45分子均向黏附位點(diǎn)移位，Src家族激酶由于其高度親和力的結(jié)合位點(diǎn)與黏附分子上的黏附位點(diǎn)結(jié)合而活化，此時(shí)盡管CD45仍使抑制位點(diǎn)去磷酸化，但其作用是次要的，不足以抑制激酶的活化，可見CD45對細(xì)胞間的黏附起陰性調(diào)節(jié)作用。

四、CD45胞外結(jié)構(gòu)在信號傳導(dǎo)中的作用

Robert等研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏CD45跨膜和胞外結(jié)構(gòu)的情況下，CD45的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)仍可以參與TCR的信號傳導(dǎo)，提示CD45胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的酶活性對TCR的信號傳導(dǎo)是必要和充分的。那么，CD45的胞外結(jié)構(gòu)在信號傳導(dǎo)中起什么作用呢？研究表明，某些CD45變構(gòu)體的表達(dá)與淋巴細(xì)胞的成熟及活化存在密切聯(lián)系，從而提示不同的CD45變構(gòu)體可能與T細(xì)胞的功能有關(guān)。向CD45陰性細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染不同的CD45變構(gòu)體cDNA，發(fā)現(xiàn)對TCR的信號傳導(dǎo)的影響也不同。說明不同的變構(gòu)體對T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)不同。Dianzani等認(rèn)為，這可能是由于不同的變構(gòu)體與細(xì)胞表面上不同分子選擇性結(jié)合的結(jié)果。也就是說，CD45的胞外部分可能提供信號傳導(dǎo)的特異性，胞內(nèi)部分參與信號的傳導(dǎo)。

五、CD45分子在淋巴細(xì)胞發(fā)育中的作用

CD45分子可能對T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的選擇和發(fā)育起著非常重要的作用。Deans等研究發(fā)現(xiàn)，CD45RA陽性的胸腺細(xì)胞可以分化為T細(xì)胞，而CD45RO陽性的胸腺細(xì)胞則在胸腺內(nèi)被清除。早期的研究顯示，CD4^＋CD45RA＋T細(xì)胞是抑制-誘導(dǎo)亞群，而CD4^＋CD45RA^-T細(xì)胞是輔助-誘導(dǎo)亞群。然而事實(shí)遠(yuǎn)比這復(fù)雜得多，因?yàn)橛醒芯匡@示，活化T細(xì)胞仍保留CD45RA＋，而且CD45RA^-和CD45RA＋T細(xì)胞之間也可以相互轉(zhuǎn)換。

敲除小鼠CD45基因后，發(fā)現(xiàn)其胸腺細(xì)胞的發(fā)育被嚴(yán)重阻斷，從而使CD4^-CD8^-胸腺細(xì)胞增多，CD4^＋CD8^＋胸腺細(xì)胞減少，結(jié)果外周T細(xì)胞急劇減少，T細(xì)胞TCR對抗原刺激無反應(yīng)，也不能產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)。此時(shí)B細(xì)胞的數(shù)量雖然正常，但外周未成熟細(xì)胞明顯增多?？梢姡珻D45對T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)育和功能都非常重要。

六、CD45調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的活性

研究顯示，缺乏CD45的CD4^＋、CD8^＋T細(xì)胞，其抗原特異性增殖能力、分泌IFN-γ能力以及溶解靶細(xì)胞能力均降低。如果使CD4^＋、CD8^＋T細(xì)胞重新表達(dá)CD45，則可恢復(fù)這些能力。但I(xiàn)rie-Sasaki等的研究發(fā)現(xiàn)，CD45對細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)起陰性調(diào)節(jié)作用，并且發(fā)現(xiàn)破壞CD45基因則可以增強(qiáng)細(xì)胞因子和IFN-γ受體介導(dǎo)的細(xì)胞活化。

淋巴細(xì)胞活化是一個(gè)復(fù)雜過程，包括PTKs的活化、某些細(xì)胞蛋白酪氨酸的磷酸化、細(xì)胞內(nèi)Ca^2＋濃度的增加、磷酸肌醇的水解、蛋白激酶C和Ras的活化等。缺乏CD45分子的淋巴細(xì)胞在TCR受體抗原刺激后，酪氨酸激酶活性降低，磷酸肌醇及細(xì)胞內(nèi)Ca^2＋代謝也降低，因而不能有效地傳導(dǎo)活化信號。如通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使T細(xì)胞重新表達(dá)CD45分子，則可恢復(fù)TCR的信號傳導(dǎo)能力，說明CD45分子在TCR的信號傳導(dǎo)中是非常重要的。

七、CD45結(jié)合蛋白的作用

CD45結(jié)合蛋白（CD45AP）又稱為淋巴細(xì)胞磷酸酶結(jié)合蛋白（LPAP），是一個(gè)包含有198個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。CD45AP主要表達(dá)在T細(xì)胞和B細(xì)胞表面，CD45AP的表達(dá)與CD45的表達(dá)密切相關(guān)。在CD45陰性細(xì)胞，細(xì)胞表面檢測不到CD45AP的表達(dá)，而CD45APmRNA仍有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，此時(shí)CD45AP仍有合成，但合成后很快降解。用CD45cDNA轉(zhuǎn)染CD45陰性細(xì)胞，結(jié)果可以恢復(fù)CD45A P的表達(dá)，提示CD45AP和CD45結(jié)合可防止其降解。CD45AP的功能尚不清楚，鑒于CD45AP的表達(dá)受CD45的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，所以認(rèn)為CD45AP在CD45介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，缺乏CD45AP的小鼠，其胸腺細(xì)胞及脾細(xì)胞的分化發(fā)育是正常的，而且這些細(xì)胞的P56^Lck的活性與正常細(xì)胞沒有區(qū)別，因而認(rèn)為CD45AP在CD45對Src激酶活性的調(diào)節(jié)過程中并不是必需的。

CD45是一個(gè)重要的跨膜分子，它以其蛋白酪氨酸磷酸酶活性使蛋白酪氨酸激酶的抑制位點(diǎn)的酪氨酸去磷酸化從而使其活化，進(jìn)而在T細(xì)胞活化的信號傳遞中起重要作用。近年來，隨著對CD45認(rèn)識的不斷深入，人們試圖利用單克隆抗體或藥物阻斷CD45介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)來阻斷淋巴細(xì)胞的活化，進(jìn)而應(yīng)用于誘導(dǎo)免疫耐受和逆轉(zhuǎn)移植排斥反應(yīng)的研究，并取得了較好的效果。但CD45及其結(jié)合蛋白在淋巴細(xì)胞的發(fā)育、增殖和活化過程中的確切作用機(jī)制仍不甚清楚，CD45及其阻斷措施在調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞活化中的作用，特別是在誘導(dǎo)免疫耐受及逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。

改造T細(xì)胞受體限制H IV擴(kuò)散

通過基因改革工程，研究人員讓“殺手”T細(xì)胞更好地限制了H IV在培養(yǎng)液中的擴(kuò)散。他們在日前在線出版的《自然—醫(yī)學(xué)》期刊中說，這種能力升高的T細(xì)胞還能識別已經(jīng)發(fā)生變異并試圖逃過免疫反應(yīng)的病毒。

T細(xì)胞受體（TCR）能夠識別病毒蛋白質(zhì)碎片，并在受感染細(xì)胞表面發(fā)出警告信息，T細(xì)胞因此得知了H IV的出現(xiàn)。目前，分離這種能夠識別H IV的特別T細(xì)胞的方法主要基于克隆取自H IV患者的細(xì)胞，這是一個(gè)緩慢而費(fèi)力的過程，而且，這些細(xì)胞中的TCR鑒別受感染細(xì)胞的能力很弱。病毒能夠通過變異而逃脫探測。

James Riley和同事利用噬菌體表面展示技術(shù)，從取自H IV患者的T細(xì)胞分離出TCR，這種TCR能很好地鑒別出H IV的存在。然后，他們通過基因工程改造這種TCR，讓它能更好地探尋病毒。將這種TCR置入T細(xì)胞中，結(jié)果產(chǎn)生出力量更大的“殺手”細(xì)胞，能夠在培養(yǎng)液中更好地限制H IV的擴(kuò)散。

（資料來源:Nature Medicine，doi:10.1038/nm.1779，Bent K Jakobsen，James L Riley）