試論早期肝癌研究之道
1.4 試論早期肝癌研究之道
湯釗猷:醫(yī)學(xué)與哲學(xué),1982,(8):1~5
“道”可以解釋為道路、途徑,也可以解釋為道理、哲理。作為肝癌研究的自然科學(xué)工作者,在整個(gè)20世紀(jì)70年代的10年中,雖曾探索過不少診斷與治療的途徑,但卻很少思考過肝癌研究的哲理。然而,過去10年肝癌研究展示在人們面前的,不僅是肝癌病人獲得生機(jī)的曙光,而且還有一幅耐人尋味的哲理圖景。
肝癌預(yù)后的“好”與“壞”
原發(fā)性肝癌的名聲可以說是壞到了極點(diǎn)。人們談虎色變,這頭“虎”在我國(guó)每年要“吃”掉10萬(wàn)人。國(guó)外的記載,肝癌的平均生存期,20世紀(jì)30年代有人報(bào)道僅3.2個(gè)月,40年代2.8個(gè)月,60年代5.6~5.8個(gè)月。70年代初仍僅5.0個(gè)月。國(guó)內(nèi)的記載同樣使人沮喪,1974年匯總的全國(guó)3 254例肝癌,平均生存期僅5.74個(gè)月。從另一個(gè)角度來(lái)看,每100個(gè)肝癌病人,5年后只有不到3人仍活著,美國(guó)如此,日本也如此。直到70年代的上半段,筆者所在醫(yī)院的記錄也不例外。
可是漫漫長(zhǎng)夜終有盡頭,70年代下半段終于看到了一絲曙光——早期肝癌手術(shù)切除的5年生存率達(dá)60%以上,而且其中大多數(shù)均可重返工作崗位(圖1.4-1)。這就是70年代初應(yīng)用檢驗(yàn)血中有無(wú)甲胎蛋白的方法進(jìn)行普查的結(jié)果。這一措施發(fā)現(xiàn)了過去近百年罕見的早期肝癌,或稱為亞臨床肝癌。這些肝癌“病人”完全沒有自覺不適,外表和常人無(wú)異,或稱為小肝癌,其腫瘤大小不超過5厘米,這樣的小肝癌存活者迄今世界上紀(jì)錄的還只有200人左右。數(shù)字雖小,但其含義卻是光輝奪目的。因?yàn)檫^去有臨床癥狀的大肝癌即使獲得手術(shù)切除,其5年生存率仍僅16%以下。以此說來(lái),60%的5年生存率雖然不能說很好,但也可以說是較好的。預(yù)后的好與壞,其影響迥異,它給人們以希望、勇氣和生機(jī)。事實(shí)說明,肝癌的預(yù)后壞只是在一定的客觀條件下的結(jié)果,當(dāng)早診早治成為可能,它就向預(yù)后較好方面轉(zhuǎn)化。如果從事肝癌研究的信心和決心是建立在形而上學(xué)的基礎(chǔ)上,對(duì)早期發(fā)現(xiàn)的病人也采取消極、悲觀的態(tài)度,那將坐失良機(jī);反之,積極主動(dòng),創(chuàng)造條件,原先壞的也可能轉(zhuǎn)化為好的。
圖1.4-1 小肝癌切除出現(xiàn)一條嶄新的生存率曲線——1978年國(guó)際癌癥大會(huì)上報(bào)告
肝癌發(fā)現(xiàn)的“等”與“找”
光有信心,不等于事物就可以轉(zhuǎn)化,還要?jiǎng)?chuàng)造條件。如果我們尊重事實(shí),分析過去大量肝癌病例,就可以得出一個(gè)結(jié)論:等病人就醫(yī),永遠(yuǎn)也不可能大批發(fā)現(xiàn)早期肝癌的。因?yàn)榇∪烁械讲贿m,腫瘤已有9~10厘米大小,近半數(shù)已經(jīng)是有黃疸、腹水或癌已經(jīng)擴(kuò)散的晚期病人,即使華佗再世,恐也束手無(wú)策。而小于5厘米的小肝癌卻大多數(shù)人毫無(wú)癥狀,因而病人不會(huì)主動(dòng)找醫(yī)生,即使有了甲胎蛋白檢測(cè)這樣好的法寶也無(wú)濟(jì)于事。要早期發(fā)現(xiàn),唯一的辦法是變“等”病人為“找”病人。一字之差,實(shí)施起來(lái)卻非易事,它首先要求改變千百年來(lái)未曾變過的醫(yī)生與病人的關(guān)系,并建立起預(yù)防為主的思想。實(shí)踐已初步告訴我們,肝癌的早期發(fā)現(xiàn)可以發(fā)揮兩方面的積極性。一是到肝癌高發(fā)人群中去普查;二是向群眾宣傳,使肝癌高發(fā)人群自己來(lái)定期檢查。事實(shí)說明,“等”與“找”大不一樣。前者近半數(shù)系晚期,后者近半數(shù)系早期;前者能手術(shù)切除的僅占少數(shù),后者則占多數(shù);這個(gè)“早與晚”、“多與少”正是肝癌預(yù)后“好與壞”的重要基礎(chǔ)。
肝癌診斷的“難”與“易”
歷來(lái)認(rèn)為最難診斷的肝癌,由于有了甲胎蛋白這一法寶加上其他辦法,已經(jīng)向“較易”診斷方面轉(zhuǎn)化。只要驗(yàn)幾次血,即使不看病人,也可以作出相當(dāng)準(zhǔn)確的肝癌診斷來(lái)。不僅有癥狀的病人可以診斷出來(lái),而且無(wú)癥狀的病人也可以獲得正確的早期診斷。使肝癌診斷的歷史實(shí)現(xiàn)了由20世紀(jì)30年代的“死后診斷”和60年代的“臨床診斷”向70年代的“臨床前期診斷”的飛躍。這個(gè)鼓舞人心的由“較難”向“較易”的轉(zhuǎn)化又一次告訴我們,事物在一定的條件下是可以向它的相反方面轉(zhuǎn)化的。
然而實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化亦非易事,除前已述及改變傳統(tǒng)的做法去“找”病人外,還要改變傳統(tǒng)的診斷概念。否則早期病人到了你的面前,你也不敢作出診斷。不用說歷來(lái)的教科書,時(shí)至今日仍然有很多醫(yī)生認(rèn)為,如果沒有肝癌癥狀,如果沒有放射性核素肝掃描的占位性病變,則不能診斷肝癌。這個(gè)傳統(tǒng)的診斷概念對(duì)有癥狀肝癌病人而言無(wú)疑是對(duì)的,它是經(jīng)過千百個(gè)病人的總結(jié)所得出的結(jié)論。然而對(duì)無(wú)癥狀的早期肝癌而言,這個(gè)診斷概念不僅無(wú)益,而且有害,危害極大。這就是為什么至今還有很多(不是很少)早期肝癌病人,雖已被發(fā)現(xiàn)而遲遲沒有進(jìn)行或得不到有效治療而坐失良機(jī)的重要原因。病人說,我能吃能勞動(dòng),怎么會(huì)是肝癌呢?醫(yī)生也說,是呀,你沒有摸到塊,放射性核素肝掃描也沒有占位性病變,單單甲胎蛋白高還很難說,再看看吧。然而科學(xué)總結(jié)偏偏證明,無(wú)癥狀和無(wú)放射性核素占位性病變才是早期肝癌,建立在幾大癥狀、酶學(xué)和放射性核素肝掃描的舊診斷概念對(duì)早期肝癌而言已被“對(duì)甲胎蛋白的動(dòng)態(tài)分析”這一新概念所取代。事實(shí)又一次證明,“壞”向“好”轉(zhuǎn)化,“難”向“易”轉(zhuǎn)化,必須以傳統(tǒng)肝癌診斷“舊”向“新”的轉(zhuǎn)化為前提。
肝癌治療的“是”與“非”
創(chuàng)造條件“找”到了早期病人,又作出了正確的“早期診斷”,只是走了一半的路程,還要及時(shí)進(jìn)行“行之有效”的治療才能實(shí)現(xiàn)生存期由“短”變“長(zhǎng)”的轉(zhuǎn)化。而面對(duì)什么是“行之有效”的治療,又出現(xiàn)了“是”與“非”的問題。
常人道,“肝癌還是不開刀為好,開刀反促播散,死得更快”。這種說法只是對(duì)晚期病人是對(duì)的,而中期病人,只要有條件,醫(yī)生多同意爭(zhēng)取手術(shù)。難以明辨是非的,倒是那些醫(yī)療工作中長(zhǎng)期遵循的“行之有效”的一些“原則”。肝癌切除的一個(gè)外科原則是應(yīng)作“規(guī)則性切除”,然而我國(guó)肝癌病人80%合并肝硬化,多數(shù)小肝癌又位于右側(cè),按過去的經(jīng)驗(yàn),在合并肝硬化的病人作右半肝切除死亡率極高,如照“原則”辦事,或者冒極大的風(fēng)險(xiǎn),或者只好放棄手術(shù)。無(wú)怪乎某些人認(rèn)為,即使早期發(fā)現(xiàn),還是不手術(shù)為好。然而實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的標(biāo)準(zhǔn),對(duì)位于右葉的小肝癌而又有肝硬化者,采用局部切除代替規(guī)則性肝葉切除,不僅使多數(shù)病人獲得手術(shù)切除,而且手術(shù)死亡率低,遠(yuǎn)期療效同樣好甚或過之。原因是,局部切除不僅切除了腫瘤,而且保存了大量有功能的肝組織(圖1.4-2)。而國(guó)外有報(bào)道,對(duì)小肝癌病人按“原則”辦事死亡率很高。事實(shí)又一次說明,“是”與“非”也不是一成不變的,對(duì)大肝癌而言不正確的作法(局部切除)變成了小肝癌治療的正確原則。
圖1.4-2 肝癌局部切除,切除了腫瘤又保存了有功能的肝組織
歷來(lái)認(rèn)為肝癌一旦復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是手術(shù)禁忌證。然而多年實(shí)踐卻告訴我們,肝癌根治手術(shù)切除后的早期(亞臨床期)復(fù)發(fā)或肺部單個(gè)轉(zhuǎn)移卻是再手術(shù)的適應(yīng)證,不少病人因此再一次獲得根治,使整個(gè)小肝癌手術(shù)切除的5年生存率由過去的56%提高到66%。過去認(rèn)為“謬誤”的在新的條件下(早期)卻變成“正確”的,而過去的“是則變成“非”。歷史上無(wú)數(shù)事實(shí)一再證明,人類的進(jìn)步恰恰是在新的條件下改變或修正了過去認(rèn)為不可動(dòng)搖的“原則”而取得的。
肝癌病程的“長(zhǎng)”與“短”
至此,人們可以承認(rèn),肝癌是可以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療的。但早期治療能夠提高療效是否確有其理論依據(jù)呢?過去幾十年一直認(rèn)為,肝癌的病程短,只有2~6個(gè)月,因而肝癌比別的癌惡性程度高,即使早治也難以奏效??墒莵喤R床肝癌的出現(xiàn)改變了這個(gè)肝癌病程短的概念。有材料證實(shí),肝癌的自然病程約為2年。肝癌自米粒大小發(fā)展到核桃大小大約10個(gè)月,這時(shí)仍然是無(wú)癥狀的亞臨床肝癌;再過8個(gè)月左右發(fā)展到9厘米大小始出現(xiàn)癥狀,進(jìn)入臨床期,直到此時(shí),病人才去就醫(yī);再過4個(gè)月即出現(xiàn)黃疸和腹水,進(jìn)入晚期;再過2個(gè)月病人即死亡(圖1.4-3)。過去認(rèn)為病程短,實(shí)際上只是肝癌的最后一幕。如果胃癌、乳癌、宮頸癌……長(zhǎng)到9厘米大小,其生存期同樣不會(huì)太長(zhǎng)。因此,肝癌同其他實(shí)體癌一樣,也有一個(gè)相對(duì)長(zhǎng)的自然發(fā)生、發(fā)展過程,如能同其他癌一樣早期發(fā)現(xiàn),也是可能治愈的;而且自然病程既然較長(zhǎng),早期發(fā)現(xiàn)也是可能的。這個(gè)新認(rèn)識(shí),不僅提高了對(duì)肝癌斗爭(zhēng)的信心,而且提示了更早期診斷的可能性與進(jìn)一步改善預(yù)后的前景。
圖1.4-3 肝癌的自然病程中ALT與AFP的變化情況
肝癌發(fā)生中心的“多”與“少”
肝癌早治的另一個(gè)悲觀論的依據(jù)是“肝癌是多中心發(fā)生的”,因而手術(shù)切除并不能解決問題。這個(gè)認(rèn)識(shí)并非毫無(wú)根據(jù),因?yàn)檫^去幾十年所看到的,手術(shù)時(shí)大多數(shù)病人腫瘤已超過2個(gè);即使當(dāng)時(shí)看來(lái)只有1個(gè)的,切除后大多數(shù)以后又長(zhǎng)出新的腫瘤。然而,小肝癌的實(shí)踐卻給人們以不同的資料,手術(shù)時(shí)大多數(shù)病人腫瘤只有1個(gè),切除后很多不再?gòu)?fù)發(fā),說明“多中心發(fā)生”固然存在,但“單中心發(fā)生”卻不在少數(shù)。只是隨著腫瘤的增大才發(fā)生播散形成多個(gè)。這個(gè)肝癌發(fā)生的“多”與“少”表面上是理論問題,實(shí)際上卻導(dǎo)致兩種截然不同的態(tài)度與對(duì)策,后者有力支持了“早期切除有可能根治”的積極的治療觀點(diǎn)。
肝癌病程的“長(zhǎng)”與“短”,肝癌發(fā)生中心的“多”與“少”,說明人們的認(rèn)識(shí)總是不斷深化的,隨著人們的努力與條件的改善,事物的本來(lái)面目將會(huì)越來(lái)越清楚。我們的任務(wù)就是在于不斷揭露事物的真面目,并以這個(gè)新的認(rèn)識(shí)來(lái)指導(dǎo)和推動(dòng)我們的工作,而不是停止在一個(gè)局部的、階段的認(rèn)識(shí)水平上。
肝癌概念的“新”與“舊”
20世紀(jì)70年代以來(lái),肝癌的一系列概念已經(jīng)得到更新,過去華支睪吸蟲、營(yíng)養(yǎng)等病因因素已為乙型肝炎、化學(xué)致癌物等所取代;過去依靠癥狀、酶學(xué)、核素掃描的診斷概念已被對(duì)甲胎蛋白的動(dòng)態(tài)分析以及B型超聲和肝血管造影所取代;過去某些治療原則在新的條件下已被更新與修正;過去不治之癥的概念亦有所改變;關(guān)于肝癌自然病程和發(fā)生、發(fā)展的概念亦有了新的內(nèi)容……在一個(gè)較短的歷史階段中這樣集中地出現(xiàn)這么多的有關(guān)肝癌概念的更新,必將有力推動(dòng)80年代肝癌研究的進(jìn)展。以新的概念盡快地去取代舊的概念將會(huì)變成巨大的物質(zhì)力量,將有可能挽救一批肝癌病人。其作用將與新的技術(shù)發(fā)現(xiàn)與進(jìn)步相輔相成、相互促進(jìn)。我們的任務(wù)是要進(jìn)一步完善這些新概念,使之更符合客觀實(shí)際,更有效指導(dǎo)今后的實(shí)踐。然而,概念的“新”與“舊”也同樣在不斷轉(zhuǎn)化,更加新的概念將會(huì)層出不窮,永遠(yuǎn)不會(huì)停止在一個(gè)水平上。
肝癌前途的“明”與“暗”
幾十年的黑暗終于迎來(lái)了一線光明,但光明中仍有“暗”的一面。肝癌雖有希望,但仍然是一個(gè)難題。毋庸諱言,肝癌有其不同于其他實(shí)體瘤的生物學(xué)特性,它易于侵犯血管導(dǎo)致早期播散的結(jié)果,我國(guó)肝癌又大多合并另一個(gè)“難治之癥”——肝硬化,增加了肝癌治療中的并發(fā)癥,為肝癌的治療設(shè)下了種種障礙,那些肝代償功能不全的重度肝硬化,即使早期發(fā)現(xiàn)肝癌也無(wú)法手術(shù);肝癌早期診斷水平與其他實(shí)體瘤比較仍有很大的差距;還有30%~40%的肝癌無(wú)法用甲胎蛋白測(cè)出;對(duì)長(zhǎng)遠(yuǎn)現(xiàn)實(shí)中存在的大量中、晚期病人仍亟待尋找有效的對(duì)策;即使普查早期發(fā)現(xiàn)也有“耗費(fèi)與收益”的難題……但是歷史的事實(shí)和已經(jīng)取得的成果說明,雖然“明”中有“暗”,但“暗”總是不斷地被光明所代。如肝癌研究能不斷探索新技術(shù)、新途徑,并注重研究其中哲理,則肝癌的前途將是光明的。
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