肺泡蛋白沉著癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種原因未明的少見疾病，其特點是肺泡內(nèi)有不可溶性富磷脂蛋白沉積，臨床主要表現(xiàn)為氣短、咳嗽和咳痰。胸部X線呈雙肺彌漫性肺部浸潤陰影。病理學檢查以肺泡內(nèi)充滿有過碘酸雪夫（PAS）染色陽性的蛋白樣物質(zhì)為特征。該病由Rosen于1958年首次報道，國外患病率約為3．7／百萬，年發(fā)病率0．36／百萬。肺泡蛋白沉著癥根據(jù)病因可有原發(fā)性、繼發(fā)性和先天性之分。

一、病因及發(fā)病機制

PAP的病因及發(fā)病機制尚未完全明了，根據(jù)有無關(guān)聯(lián)疾病及發(fā)病機制，PAP分為獲得性、先天性及繼發(fā)性PAP。

1．獲得性PAP　可能是一種自身免疫機制參與發(fā)病的疾病。文獻報道病例的90%為獲得性PAP。主要與PAP患者存在的體內(nèi)抗粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子（GM－CSF）自身抗體，導致肺泡巨噬細胞功能障礙，對表面活性物質(zhì)的清除能力下降，使正常的表面活性物質(zhì)在肺泡內(nèi)積聚過多，發(fā)生肺泡蛋白沉積癥。

2．先天性PAP　約占2%，為常染色體隱性遺傳疾病，主要與表面活性物質(zhì)B、C或GM－CSF受體β鏈的基因突變有關(guān)，或由SLC747基因突變導致的賴氨酸尿性蛋白耐受不良引起。

3．繼發(fā)性PAP　占5%～10%，有相關(guān)疾病或可能致病因子，如血液系統(tǒng)惡性腫瘤（白血病、淋巴瘤、范科尼貧血以及IgG型免疫球蛋白病等）、某些理化因素和礦物粉塵吸入（如白消安、苯丁酸氮芥、二氧化鈦、二氧化氮、矽塵和鋁塵等）可發(fā)生肺泡蛋白沉著癥。與原發(fā)性肺泡蛋白沉著癥不同。繼發(fā)性肺泡蛋白沉著癥的病變往往呈局灶型，而且癥狀輕微，通常不需要行支氣管肺泡灌洗治療。

二、診　　斷

（一）臨床表現(xiàn)

男性多于女性，男女之比約2．5∶1，任何年齡均可發(fā)病，從嬰兒到70歲老人，但30—50歲的中年人常見，約占病例總數(shù)的80%。

臨床表現(xiàn)差異很大，有的可無任何臨床癥狀，僅在體檢時發(fā)現(xiàn)，此類約占1／3；約有1／5的病人則以繼發(fā)性肺部感染癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，有咳嗽、發(fā)熱、胸部不適等；另有約1／2的病人隱襲起病，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、乏力，少數(shù)病例可有低熱和咯血，呼吸道癥狀與肺部病變受累范圍有一定關(guān)系。體格檢查一般無特殊陽性發(fā)現(xiàn)，肺底有時可聞及少量捻發(fā)音，雖然呼吸道癥狀與肺部病變受累范圍有關(guān)，但臨床體征與胸部X線表現(xiàn)不平衡是本病的特征之一。重癥患者可出現(xiàn)發(fā)紺、杵狀指和視網(wǎng)膜斑點狀出血。肺泡蛋白沉著癥患者合并機會感染的概率較大，約為15%。

（二）胸部影像學

1．X線片　早期表現(xiàn)為斑片狀浸潤，范圍較小；隨著病變進展，病灶逐漸融合、擴大，以雙肺中下野為主，以肺門區(qū)為中心，密度較高，外周密度較低，酷似肺水腫。晚期則出現(xiàn)肺纖維化樣改變。

（1）磨玻璃影：在病變早期，兩肺中下野可見淺淡的滲出性病灶，或由兩側(cè)肺門向外放射的彌漫性細小的羽毛或結(jié)節(jié)狀浸潤影，邊界模糊；亦可在上肺野出現(xiàn)。

（2）肺炎樣陰影：表現(xiàn)為不規(guī)則的、分布較為廣泛的、以兩下肺為主的斑片狀或大片狀滲出影，邊界模糊。

（3）肺水腫樣陰影：可見以肺門為中心向外放射的大片狀致密影，典型表現(xiàn)為“蝶翼”狀，有時可見空氣支氣管征。

（4）結(jié)節(jié)狀影：兩肺廣泛分布的密度不均、大小不一的結(jié)節(jié)狀陰影，邊緣模糊，部分結(jié)節(jié)狀病灶融合成片，可見小透光區(qū)。

2．胸部CT／高分辨率CT（HRCT）檢查　可呈磨玻璃狀和（或）網(wǎng)狀及斑片狀陰影，可對稱或不對稱性分布，有時可見支氣管充氣征。病變與周圍肺組織間常有明顯的界線且邊界不規(guī)則，病變部位的小葉內(nèi)間隔和小葉間間隔常有增厚，形成較特征的“地圖樣”改變、“鋪路石樣”改變。

（三）輔助檢查

1．血常規(guī)　多數(shù)患者血常規(guī)正常，僅少數(shù)伴發(fā)感染白細胞可增高。

2．血生化檢查　多數(shù)患者的血清乳酸脫氫酶（LDH）升高，而其特異性同工酶正常。絕大多數(shù)獲得性PAP患者血清學檢測發(fā)現(xiàn)抗GM－CSF抗體；肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A及D（SP－A，PSD）較正常人明顯升高，而SP－D僅在IPF、PAP和結(jié)締組織病并發(fā)的肺間質(zhì)纖維化患者中明顯升高，因此，對不能進行支氣管鏡檢查的患者，行血清SP－A和SP－D檢查可有一定的診斷和鑒別診斷意義。

3．痰檢查　PAP患者痰中PAS染色陽性，SP－A濃度較對照組高出約400倍。提示痰SP－A檢查在肺部鑒別診斷中有一定的意義。

4．支氣管肺泡灌洗液（BALF）　典型的BALF呈牛奶狀或泥漿樣。肺泡蛋白沉積物的可溶性很低，一般放置20min左右，即可出現(xiàn)沉淀。BALF細胞分類對PAP診斷無幫助，生化檢查如SP－A、SP－D可明顯升高。BALF加甲醛溶液離心沉淀后，用石蠟包埋，進行病理切片檢查，可見獨特的組織變化：在彌漫性的嗜酸顆粒的背景中，可見大的、無細胞結(jié)構(gòu)的嗜酸性小體；PAS染色陽性，而奧星藍（Alcian blue）染色及黏蛋白卡紅染色陰性。

5．肺功能檢查　可呈輕度的限制性通氣功能障礙，表現(xiàn)為肺活量和功能殘氣量的降低，但肺彌散功能降低最為顯著，可能是由于肺泡腔內(nèi)充滿蛋白樣物質(zhì)有關(guān)。動脈血氣分析示動脈血氧分壓和氧飽和度降低，動脈血二氧化碳分壓也因代償性過度通氣而降低。

6．經(jīng)支氣管鏡肺活檢和開胸肺活檢　病理檢查可發(fā)現(xiàn)肺泡腔內(nèi)有大量無定型呈顆粒狀的嗜酸性物質(zhì)沉積，PSA染色陽性，奧星藍染色及黏蛋白卡紅染色陰性。肺泡間隔可見輕度反應(yīng)性增厚和肺泡Ⅱ型上皮細胞的反應(yīng)型增生。

三、鑒別診斷

1．急性肺水腫　結(jié)合臨床有心臟病史如高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，臨床表現(xiàn)為急性起病，突發(fā)咳嗽、呼吸困難、心悸、發(fā)紺，心前區(qū)疼痛，可咳出大量粉紅色泡沫痰，心電圖異常。

2．肺泡細胞癌　中老年女性多見，表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難，咳嗽明顯，咳較多泡沫痰。X線胸片顯示病灶的大小、密度及分布呈“三不均勻”，病變以中下肺為主，隨著病情進展病灶可呈融合現(xiàn)象，可見縱隔淋巴結(jié)腫大。

3．特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化　慢性咳嗽，咳少許黏液性痰，進行性呼吸困難，雙肺底可聞及爆裂音（Velcro啰音），嚴重者發(fā)紺并有杵狀指。胸片見中下肺野及肺周邊部紋理增多、紊亂呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其間見彌漫性細小斑點陰影。肺功能呈限制性通氣功能障礙，肺彌散功能降低，血氣分析表現(xiàn)為動脈血氧分壓下降，肺活檢為確診手段。

四、治　　療

由于肺泡蛋白沉著癥的病因不明，故治療主要是清除肺泡內(nèi)蛋白樣物質(zhì)。患者的肺部浸潤約有40%可以自行緩解，因此對于癥狀輕微、無臨床癥狀、能勝任日常工作和自由活動的患者，可暫不進行治療；當病人癥狀明顯加重或不能維持正常活動時，則需進行治療。PAP治療曾使用過糖皮質(zhì)激素、飽和碘化鉀溶液和霧化吸入（注入）胰蛋白酶、乙酰半胱氨酸和肝素等，現(xiàn)均被認為無效。目前認為全肺灌洗為最有效和標準的治療方法。

（一）經(jīng)支氣管鏡支氣管肺泡灌洗

經(jīng)支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗具有不需要在全身麻醉和氣管插管下進行，安全、簡便、易推廣使用、可反復進行以及病人易接受等優(yōu)點。其方法是，病人局部麻醉后，將支氣管鏡頂端嵌于段級支氣管開口。灌洗液一般采用37℃無菌生理鹽水。每次灌洗時，一般將擬灌洗肺處于低位，分段灌洗一側(cè)肺，每一肺段或亞段每次灌入溫生理鹽水100～200ml，停留數(shù)秒鐘后，以14．7～16．9kPa（150～200cm）負壓將液體吸出，然后反復進行2～3次，再進行下一肺段灌洗。全肺灌洗液總量可達2000～4000ml。每次灌洗前應(yīng)局部給予少量2%利多卡因以減輕刺激性咳嗽、吸引時可拍打肺部或鼓勵患者咳嗽，以利于液體咳出。由于整個灌洗過程較長，需1～2h，可給予患者鼻導管吸氧。灌洗后肺部常有少量細濕啰音，第二天可自動消失。

（二）全肺灌洗

全肺灌洗是治療肺泡蛋白沉著癥最為效的方法。通過肺灌洗清除肺泡內(nèi)的脂蛋白物質(zhì)，使肺泡功能得到恢復，可明顯緩解癥狀。

1．全肺灌洗的適應(yīng)證?、貾AP的診斷明確；②肺內(nèi)分流率＞10%；③患者呼吸困難等癥狀明顯；④顯著的運動后低氧血癥。

2．全肺灌洗前的準備　對患者應(yīng)全面檢查，包括胸部X線片，心電圖，常規(guī)實驗室檢查，肺功能、血氣分析等，對患者的心肺功能進行全面評價。

3．患者的準備　灌洗的當日應(yīng)禁食。全肺灌洗需在全身麻醉下進行，并合用肌肉松弛藥，全過程在手術(shù)室內(nèi)進行。需配備有一定經(jīng)驗的內(nèi)科醫(yī)師、麻醉師和護士等。應(yīng)連續(xù)監(jiān)測心電及氧飽和度，血氣分析、麻醉深度和肌肉松弛藥阻斷程度也需監(jiān)護。

4．灌洗過程　病人在全身麻醉下經(jīng)口插入Carlens雙腔氣管內(nèi)導管進行全肺灌洗。灌洗時，用Carlens雙腔管分別為雙側(cè)肺通氣。一般先將內(nèi)導套囊管插入左主支氣管內(nèi)，外套囊管位于主支氣管內(nèi)。在確定雙腔管的位置正確后，分別向支氣管內(nèi)套囊（一般位于左主支氣管內(nèi)）和氣管套囊充氣，以確保雙側(cè)肺完全密閉，然后用100%的純氧給肺通氣至少20min，以洗出肺泡內(nèi)的氮氣。病人可取平臥位，在用100%純氧給此肺通氣20min后，在呼氣末，夾閉待灌洗側(cè)肺的呼吸通路，接通灌洗通路，以100ml／min左右的速度向肺內(nèi)注入加溫至37℃的生理鹽水，當肺充以相當于功能殘氣量（FRC）的生理鹽水后，再滴入大概相當于肺總量（通常500～1200ml）鹽水，然后吸出肺灌洗液，每次回收量的丟失不應(yīng)超過150～200ml，故應(yīng)仔細記錄每次出入量，如每次流失量超過200ml，應(yīng)警惕液體流入另一側(cè)肺。此過程可反復進行，直至流出液完全清亮，總量一般10～20L。灌洗結(jié)束前，應(yīng)將病人置頭低足高位進行吸引。

在進行全肺灌洗過程中應(yīng)密切監(jiān)測病人的血壓，血氧飽和度及灌洗肺的液體平衡。一般肺灌洗之后，是否立即行對側(cè)肺灌洗，需取決于病人的當時情況而定。如果病人情況不允許，可于2～3d或以后再行另一側(cè)肺灌洗。全肺灌洗的主要優(yōu)點是灌洗較為徹底，患者可于灌洗后48h內(nèi)癥狀和生理指標得到改善。

5．肺恢復通氣　一旦結(jié)束肺灌洗，立即將肺內(nèi)生理鹽水和分泌物吸引干凈，灌洗側(cè)的肺可能會不斷產(chǎn)生泡沫，應(yīng)及時吸引?；颊咝瓒虝r間用機械通氣治療。通常在灌洗結(jié)束后約1h，肺可完全恢復通氣。在恢復階段應(yīng)鼓勵患者深吸氣，必要時可應(yīng)用β2受體激動藥吸入治療。

6．其他　全肺灌洗后，血清電解質(zhì)一般不會發(fā)生顯著變化，偶可有血鉀的下降和血氯的增加，但這些改變可于24h后自行糾正。

總之，全肺灌洗是治療肺泡蛋白沉著癥最為安全有效的方法，并發(fā)癥很少，國外100例全肺灌洗只有1例發(fā)生氣胸。其缺點是所需技術(shù)條件較高，對病人創(chuàng)傷較大，病人不易接受，具有一定的危險性。全肺灌洗的主要并發(fā)癥是：①肺內(nèi)分流增加，影響氣體交換；②灌注的生理鹽水流入對側(cè)肺；③低血壓；④液氣胸；⑤支氣管痙攣；⑥肺不張；⑦肺炎或肺部感染等。

PAP患者全肺灌洗的反應(yīng)良好，有些患者每隔6～12個月則需要重復全肺灌洗治療。由于該項技術(shù)的應(yīng)用，PAP患者的預(yù)后已得到明顯改善。約50%以上的患者經(jīng)全肺灌洗治療后，病情明顯改善。Wasserman曾隨訪21例的PAP患者，最長已存活19年，而且該患者已有13年不需再進行肺灌洗治療。但少數(shù)PAP患者病情呈進行性進展，盡管反復多次做全肺灌洗治療，但仍死于呼吸衰竭。

（三）新的治療方法展望

1．GM－CSF替代療法　動物實驗提示，PAP的發(fā)病與粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）缺乏有關(guān)。由于GM－CSF基因缺乏的小鼠肺出現(xiàn)與人類肺泡蛋白沉著癥類似的改變，所以有學者試用GM－CSF治療由于基因表達缺陷或不足引起的肺泡蛋白沉著癥，常規(guī)劑量5～9μg／（kg·d），療程3個月左右。國外使用GM－CSF共治療了約12例患者，其中有6例反應(yīng)良好，表現(xiàn)在呼吸困難癥狀明顯改善，動脈血氧分壓上升，運動耐力增加。胸部X檢查示：雙肺浸潤陰影明顯吸收。其余6例反應(yīng)不好，考慮可能與GM－CSF／IL－3／IL－5受體β鏈缺陷或體內(nèi)存在抗GM－CSF抗體有關(guān)。近來有文獻報道采用每隔1周霧化吸入GMCSF，劑量從250μg，2／d開始，若12周后無效則加量至500μg，2／d；治療后12例患者臨床癥狀及肺功能改善，3例胸部異常影像改變完全吸收，8例部分好轉(zhuǎn)。

2．基因治療　由于肺泡蛋白沉著癥可能與SP－B基因突變、GM－CSF表達低下以及GM－CSF／IL－3／IL－5受體β鏈缺陷等有關(guān)，因而存在著基因治療的可能性。目前已有學者在人上皮細胞的體外試驗和小鼠的體內(nèi)實驗中，將帶有SP－B和SPA的DNA轉(zhuǎn)入細胞體內(nèi)，均有相應(yīng)的表面活性蛋白的表達。GM－CSF缺乏小鼠的肺泡Ⅱ型細胞經(jīng)過基因重組技術(shù)后，可選擇性表達GM－CSF，改善PAP。提示基因治療有可能成為治療的新途徑。

3．肺移植　對晚期已發(fā)生嚴重纖維化的PAP，有報道可行肺移植，但移植肺仍可再發(fā)PAP。

（徐　玲）