金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是MMPs的特異性抑制劑。迄今發(fā)現(xiàn)有4種TIMPs，其中，TIMP－1、TIMP－2和TIMP－4為可溶性分泌蛋白，TIMP－3是一種結(jié)合ECM的非可溶性蛋白。

（一）內(nèi)源性TIMPs

TIMPs（21～29ku）具有二個功能結(jié)構(gòu)域，即N－端和C－端功能結(jié)構(gòu)域，分別由約≈125和65個氨基酸組成，每個結(jié)構(gòu)域含有3個保守的二硫鍵。N－端功能結(jié)構(gòu)域的半胱氨酸殘基與MMPs的鋅離子活性中心結(jié)合，C－端功能結(jié)構(gòu)域與MMPs的其他部位結(jié)合，常以1∶1的比例形成復合體，從而阻斷MMPs與底物結(jié)合。

TIMP－1是相對分子質(zhì)量為28．5ku的N－乙酰糖基化蛋白，最先是從兔骨中分離出來，人類TIMP－1基因位于10q11．23～10q11．4，由巨噬細胞、角質(zhì)生成細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞等合成。TIMP－1能抑制絕大多數(shù)的MMPs，可與MMP－9前體及有活性的MMP－1、MMP－3、MMP－9形成高度親和的、非共價鍵結(jié)合的復合物。廣泛存在于組織和體液中，能被多種細胞因子誘導產(chǎn)生，其表達增加能引發(fā)多種腎臟疾病。

TIMP－2是一種非糖基化蛋白，相對分子質(zhì)量為21ku，最先是從黑色素瘤細胞中分離出來的，人TIMP－2基因位于17q23～17q25，與TIMP－1有40%的序列同源性。TIMP－2與MMP－2有很強的親和力，主要抑制MMP－2活性，且隨MMP－2的表達而表達，很少受細胞因子的誘導；對MMP家族其他成員的活性也有抑制作用，能阻斷所有被激活的MMP的水解酶活性。在有些細胞（如成纖維細胞）中是與MMP－2酶原形成復合物的形式被分泌出來，而在另一些細胞（如肺泡巨噬細胞）中則以非結(jié)合的形式分泌出來。

TIMP－3也是相對分子質(zhì)量為21ku的非糖基化蛋白，人TIMP－3基因位于22q12～22q13，是從乳腺癌cDNA文庫中被克隆出來，與TIMP－1和TIMP－2僅25%的同源性。TIMP－3具有與其他3個成員不同的特性，它只存在于細胞外基質(zhì)中，是一種結(jié)合ECM的非可溶性蛋白。TIMP－3是全功能型MMPs抑制劑，對MMP－1、MMP－2、MMP－9及基質(zhì)溶素的抑制作用相似。TGFβ、PDGF、bFGF和EGF均可誘導TIMP－3的表達。

TIMP－4是相對分子質(zhì)量為22ku的蛋白類抑制劑，是從人心臟cDNA文庫中獲得的，人類TIMP－4其基因位于3p25。在成人的心臟中有較高的轉(zhuǎn)錄水平，在腎臟、胰、結(jié)腸、睪丸有低水平的表達，它抑制MMP－2、MMP－7作用稍強于MMP－1、MMP－3、MMP－9。已證明它在體外抑制乳腺癌細胞的浸潤，并能阻止新生血管的形成，在裸鼠體內(nèi)抑制腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移具有重要的作用。

（二）TIMPs的生物學作用

TIMPs的主要功能是抑制MMPs作用，調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的代謝；除了抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性外，TIMPs還具有其他的生物學功能，在細胞生長、繁殖及刺激血管生成等生理和病理學方面發(fā)揮一定的作用。

TIMP－1和TIMP－2具有紅細胞系增長活性（erythroid－potentiating activity，EPA），可以促進紅系細胞的增長。Zhao等在纖維原細胞核中發(fā)現(xiàn)TIMP－1，Ritter等報道TIMP－1結(jié)合在乳腺癌細胞（MCF－7）表面，隨后轉(zhuǎn)移到細胞核。在腎單元形態(tài)發(fā)生過程中，TIMP－2參與了后腎間葉細胞的生長。過表達TIMP－1、TIMP－2和TIMP－3可以減少腫瘤生長。TIMP－2通過誘導堿性纖維原細胞生長因子（bFGF）抑制上皮細胞生長，而TIMP－1卻沒有該作用。TIMPs的這些活性與MMPs抑制活性完全不同，它們作用的機制仍有待進一步研究。

TIMP－3可誘導細胞凋亡，而TIMP－1和TIMP－2有抗凋亡作用。TIMP－3基因的突變與Sorsby基底營養(yǎng)不良（Sorsby’sfundus dystrophy）相關(guān)。該疾病是常染色體顯性遺傳，能引起失明。已發(fā)現(xiàn)的突變位點都發(fā)生在TIMP－3基因C－端結(jié)構(gòu)域上，包括堿基替換、無義突變和剪切突變，這些突變造成突變的TIMP－3蛋白在Bruch膜上的沉積。Qi等報道S156C位點突變導致TIMP－3抑制MMPs活性下降，并認為刺激血管生成。