7．3．5　人EC－SOD基因的突變

大多數(shù)哺乳動物對肝素具有親和力，而大鼠中的EC－SOD二聚體相對分子質(zhì)量較小，約為85kD，對肝素的親和力低，不與硫酸肝素結(jié)合。通過分析其基因序列時發(fā)現(xiàn)，N－端有一段能促進多聚體形成區(qū)域，其中的對應(yīng)于人EC－SOD第24位的纈氨酸是形成四聚體所必須的。當(dāng)大鼠的EC－SOD在此位置的天冬氨酸突變?yōu)槔i氨酸時，即可形成四聚體，對肝素也具有親和力；小鼠EC－SOD是四聚體，在此位置上的氨基酸與人EC－SOD一樣，是纈氨酸，當(dāng)其突變?yōu)樘於彼釙r，則成為二聚體，同時喪失了對肝素的親和力。各型所表現(xiàn)出的與肝素的結(jié)合力不同，可能是與蛋白裂解酶的結(jié)構(gòu)域的部分裂解作用或結(jié)構(gòu)域中的賴氨酸殘基的非酶性糖基化作用有關(guān)。另外，Adachi T等發(fā)現(xiàn)Arg突變?yōu)镚ly時，嚴重損傷了其與肝素和內(nèi)皮細胞表面的結(jié)合能力。與正常相比，降低了約50倍左右。

在瑞士進行的血清EC－SOD水平分析實驗，對捐血者進行了隨機血漿EC－SOD水平分析，發(fā)現(xiàn)有2．2%的人因表型差異降低了對肝素的親和力，使血漿中EC－SOD濃度比正常高出10倍。這些人在EC－SOD Arg213的肝素結(jié)合域位置發(fā)生了基因突變。

這種突變的后果目前尚不清楚，在Arg213Gly位置發(fā)生突變的病人，無論是雜合的還是純合的，其產(chǎn)生的EC－SOD與肝素的親和力均會降低，體外實驗表明，突變使EC－SOD與內(nèi)皮細胞的結(jié)合力降低。Arg213Gly處突變的病人，大多數(shù)沒有表現(xiàn)出生理或臨床的異常，但這種突變與家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)炎有某種關(guān)系，通常需要血液透析的糖尿病患者會有這種不良后果，并可導(dǎo)致固醇和血清中甘油三酯的升高，從而導(dǎo)致心血管疾病。EC－SOD肝素親和力的降低與血清中水解的C型EC－SOD水平升高的矛盾還沒有解決，雖然傳統(tǒng)的研究認為Arg213Gly突變的EC－SOD可以通過胰蛋白酶和嗜中性粒細胞相關(guān)蛋白酶來抵御蛋白水解酶的作用。

人類中兩個EC－SOD突變的基因已被發(fā)現(xiàn)，一個是在氨基末端的40位由蘇氨酸代替丙氨酸，另一個是280位的氨基酸發(fā)生沉默替代突變。兩種突變均沒有與特種疾病發(fā)生聯(lián)系。