（一）脂肪動員

儲存在脂肪細胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解為游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）及甘油，并從脂肪細胞釋放，經(jīng)血液運輸?shù)狡渌M織利用的過程稱為脂肪動員（fat mobilization） （圖4－2）。脂肪動員的第1步是甘油三酯水解成甘油二酯及脂肪酸，由脂肪細胞內的一種甘油三酯脂肪酶催化，它是脂肪動員的限速酶，其活性受多種激素調節(jié)，稱為激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone－sensitive triglyceride lipase，HSL）。

當禁食、饑餓或交感神經(jīng)興奮時，腎上腺素、去甲腎上腺素、胰高血糖等分泌增加，作用于脂肪細胞膜受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使腺苷酸環(huán)化成cAMP，激活cAMP依賴蛋白激酶，使胞質內HSL磷酸化而激活，并分解脂肪。這些能夠激活脂肪酶、促進脂肪動員的激素稱為脂解激素。而當飽食或靜息狀態(tài)時，迷走神經(jīng)興奮，胰島素分泌增加。胰島素、前列腺素E2等能對抗脂解激素的作用，降低HSL活性，抑制脂肪動員，稱為抗脂解激素。

圖4－2 脂肪動員

HSL催化甘油三酯分解，產(chǎn)生的甘油二酯被甘油二酯脂肪酶進一步水解成脂肪酸和甘油一酯；甘油一酯被甘油一酯脂肪酶水解成甘油和脂肪酸。FFA不溶于水，不能直接在血漿中運輸。血漿清蛋白具有結合FFA的能力（每分子清蛋白可結合10分子FFA），能將脂肪酸運送至全身，主要由心、肝、骨骼肌等攝取利用。脂肪酸進入這些組織被氧化供能，或合成磷脂、膽固醇等。

（二）甘油的代謝

脂肪組織中甘油三酯動員時產(chǎn)生的甘油可直接經(jīng)血液運輸至肝、腎、腸等組織利用?？稍诟视图っ福╣lycerokinase）及ATP的作用下生成3－磷酸甘油（α－磷酸甘油）。3－磷酸甘油經(jīng)3－磷酸甘油脫氫酶催化轉變?yōu)榱姿岫u丙酮。磷酸二羥丙酮是糖酵解過程的一個中間產(chǎn)物，它可沿酵解途徑變成丙酮酸，再經(jīng)氧化脫羧成為乙酰CoA，進入三羧酸循環(huán)，最后被氧化成CO2和H2O，同時放出能量。磷酸二羥丙酮也可沿糖異生途徑生成1－磷酸葡萄糖，用以合成糖原或葡萄糖。肝的甘油激酶活性最高，脂肪動員產(chǎn)生的甘油主要被肝攝取利用，而脂肪及骨骼肌因甘油激酶活性很低，對甘油的攝取利用很有限。

甘油 3－磷酸甘油 磷酸二羥丙酮

（三）飽和的偶數(shù)碳原子脂肪酸的氧化

1904年德國生物學家Franz Knoop首先推斷出脂肪酸的β－氧化（β－oxidation）。他將末端甲基上連有苯環(huán)的脂肪酸喂狗，然后檢測狗尿中的產(chǎn)物。結果發(fā)現(xiàn)，食用含偶數(shù)碳的脂肪酸的狗尿中有苯乙酸的衍生物苯乙尿酸，而食用含奇數(shù)碳的脂肪酸的狗尿中有苯甲酸的衍生物馬尿酸。Knoop由此推測無論脂肪酸鏈的長短，脂肪酸的降解總是每次水解下兩個碳原子。據(jù)此提出β脂肪酸的氧化發(fā)生在β－碳原子上，而后Ca與Cβ之間的鍵發(fā)生斷裂，從而產(chǎn)生二碳單位，此二碳單位被推測是乙酸。此后實驗進一步證明了Knoop推測，由此提出了脂肪酸的β－氧化作用。

除腦外，大多數(shù)組織均能氧化脂肪酸，以肝、心肌、骨骼肌能力最強。脂肪酸的β－氧化作用是在肝及其他組織的線粒體中進行的，已知FFA和脂酰CoA不能穿透線粒體內膜，線粒體外的脂肪酸要先活化成脂酰CoA，再通過載體肉堿進入線粒體。

1．脂肪酸活化為脂酰CoA 脂肪酸被氧化前必須先活化，以提高反應自由能。由內質網(wǎng)、線粒體外膜上的脂酰CoA合成酶（acyl－CoA synthetase）催化脂肪酸生成脂酰CoA，需ATP、CoA及Mg2＋參與。

脂酰CoA含高能硫酯鍵，不僅可提高反應自由能，還可增加脂肪酸的水溶性，因而能提高脂肪酸代謝活性。活化反應生成的焦磷酸（PPi）立即被細胞內焦磷酸酶水解，使反應向脂酰CoA的生成方向進行，故1分子脂肪酸活化實際上消耗2個高能磷酸鍵。

2．脂酰CoA進入線粒體 催化脂肪酸氧化的酶系存在于線粒體基質，活化的脂酰CoA必須進入線粒體才能被氧化。由于線粒體內膜有嚴格的選擇性，長鏈脂酰CoA不能直接透過線粒體內膜，需要肉堿（carnitine，或稱L－β－羥－γ－三甲氨基丁酸）協(xié)助脂?；D運。線粒體外膜存在的肉堿脂酰轉移酶Ⅰ（carnitine acyl transferaseⅠ）催化長鏈脂酰CoA與肉堿合成脂酰肉堿（acyl carnitine），后者在線粒體內膜肉堿－脂酰肉堿轉位酶（carnitine－acylcarnitine translocase）作用下，通過內膜進入線粒體基質，同時將等分子肉堿轉運出線粒體。進入線粒體的脂酰肉堿，在線粒體內膜內側肉堿脂酰轉移酶Ⅱ作用下，轉變?yōu)橹oA并釋出肉堿（圖4－3）。

脂酰CoA進入線粒體是脂肪酸β－氧化的限速步驟，肉堿脂酰轉移酶Ⅰ是脂肪酸β－氧化的限速酶。當饑餓、低糖高脂膳食或糖尿病時，機體沒有充足的糖供應，或不能有效利用糖，需脂肪酸供能，肉堿脂酰轉移酶Ⅰ活性增加，脂肪酸氧化增強。相反，飽食后脂肪酸合成加強，脂肪酸合成原料丙二酸單酰CoA含量增加，抑制肉堿脂酰轉移酶Ⅰ活性，使脂肪酸的氧化被抑制。

圖4－3 脂酰CoA進入線粒體的機制

3．脂酰CoA氧化分解 進入線粒體后的脂酰CoA的代謝途徑只有β－氧化。線粒體基質中存在由多個酶結合在一起形成的脂肪酸β－氧化酶系，在該酶系多個酶順序催化下，從脂?；拢荚娱_始，進行脫氫、加水、再脫氫及硫解4步反應，完成一次β－氧化（圖4－4）。

（1）脫氫反應：脂酰CoA在脂酰CoA脫氫酶（acyl CoA dehydrogenase）催化下，從α、β碳原子各脫下一個氫原子。此反應中的脫氫酶是以黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）為輔基，并作為受氫體，生成FADH2，經(jīng)琥珀酸呼吸鏈傳遞氧化生成H2O，釋放能量產(chǎn)生1．5分子ATP。同時生成反△2烯脂酰CoA。

（2）加水反應：反△2烯脂酰CoA在烯酰CoA水化酶（enoyl CoA hydratase）催化下，加水生成L（＋）－β－羥脂酰CoA。

（3）再脫氫反應：L（＋）－β－羥脂酰CoA在L－β－羥脂酰CoA脫氫酶（L－3－h(huán)ydroxyacyl CoA dehydrogenase）催化下，脫下的2H使輔酶NAD＋還原為NADH＋H＋，后者經(jīng)NADH呼吸鏈傳遞氧化生成H2O，釋放能量產(chǎn)生2．5分子ATP，同時生成β－酮脂酰CoA。

（4）硫解反應：β－酮脂酰CoA在β－酮硫解酶（β－ketothiolase）催化下，加CoA－SH使碳鏈在α、β位之間斷裂，生成1分子乙酰CoA和少2個碳原子的脂酰CoA。

圖4－4 脂肪酸β－氧化

綜上所述，1分子脂酰CoA通過脫氫、加水、再脫氫、硫解4個反應后，產(chǎn)生1分子乙酰CoA和少了2個碳原子的脂酰CoA。新生成的脂酰CoA再重復上述一系列過程，直到含偶數(shù)碳的脂肪酸完全分解為乙酰CoA為止。例如含18碳的硬脂酸經(jīng)8次β－氧化可分裂為9分子乙酰CoA。

4．脂肪酸β－氧化的能量釋放 脂肪酸徹底氧化生成大量還原當量。以軟脂酸為例，1分子軟脂酸徹底氧化需進行7次β－氧化，生成7分子FADH2、7分子NADH及8分子乙酰CoA。每分子FADH2經(jīng)電子傳遞鏈產(chǎn)生1．5分子ATP，每分子NADH經(jīng)電子傳遞鏈產(chǎn)生2．5分子ATP；每分子乙酰CoA經(jīng)三羧酸循環(huán)徹底氧化產(chǎn)生10分子ATP。因此，1分子軟脂酸徹底氧化共生成（7×1．5）＋（7×2．5）＋（8×10）＝108分子ATP。因為脂肪酸活化消耗2個高能磷酸鍵，相當于2分子ATP，所以1分子軟脂酸徹底氧化凈生成106分子ATP。

（四）其他脂肪酸的氧化方式

1．不飽和脂肪酸β－氧化 不飽和脂肪酸β－氧化也在線粒體進行，飽和脂肪酸β－氧化產(chǎn)生的烯脂酰CoA是反式△2烯脂酰CoA，而天然不飽和脂肪酸中的雙鍵為順式。不飽和脂肪酸β－氧化產(chǎn)生的順式△3烯脂酰CoA不能繼續(xù)β－氧化。順式△3烯脂酰CoA在線粒體特異△3順→△2反烯脂酰CoA異構酶（△3－cis→△2－trans enoyl－CoA isomerase）催化下轉變?yōu)棣拢趸赶的茏R別的△2反式構型，繼續(xù)β－氧化。順式△2烯脂酰CoA雖然也能水化，但形成的D（－）－β－羥脂酰CoA不能被線粒體β－氧化酶系識別。在D（－）－β－羥脂酰CoA表異構酶（epimerase，又稱差向異構酶）催化下，右旋異構體［D（－）型］轉變?yōu)棣拢趸赶的茏R別的左旋異構體［L（＋）型］，在β－羥脂酰CoA脫氫酶的催化下繼續(xù)進行β－氧化。

2．超長碳鏈脂肪酸氧化 對于大于18個碳原子的脂酰CoA難以進入線粒體進行β氧化，超長碳鏈脂肪酸氧化需先在過氧化酶體氧化成較短碳鏈脂肪酸。過氧化酶體（peroxisome）存在脂肪酸β－氧化的同工酶系，能將超長碳鏈脂肪酸（如C20、C22）氧化成較短碳鏈脂肪酸。動物組織中大約有25％～50％的脂肪酸是在過氧化物酶體中氧化的。

3．奇數(shù)碳原子脂肪酸氧化 人體含有極少量奇數(shù)碳原子脂肪酸，經(jīng)β－氧化生成丙酰CoA；支鏈氨基酸氧化分解亦可產(chǎn)生丙酰CoA。丙酰CoA徹底氧化需經(jīng)β－羧化酶及異構酶的作用，并轉變?yōu)殓牾oA（succinyl CoA），進入三羧酸循環(huán)，繼續(xù)進行代謝。

（五）酮體的生成與利用

酮體（acetone body）是脂肪酸在肝臟進行正常分解代謝所生成的特殊中間產(chǎn)物，包括有乙酰乙酸（acetoacetic acid，約占30％）、β－羥丁酸（β－h(huán)ydroxybutyric acid，約占70％）和極少量的丙酮（acetone）。正常人血液中酮體含量極少，因為人和動物體所需要的能量主要由糖類氧化供給。只有當糖類代謝發(fā)生障礙，引起供能不足時才由脂肪和蛋白質來供能。在某些生理情況（饑餓、禁食）或病理情況下（如糖尿?。堑膩碓椿蜓趸┠苷系K，脂肪動員增強，脂肪酸就成了人體的主要供能物質。若肝中合成酮體的量超過肝外組織利用酮體的能力，兩者之間失去平衡，血中濃度就會過高，導致酮血癥（acetonemia）和酮尿癥（acetonuria）。乙酰乙酸和β－羥丁酸都是酸性物質，因此酮體在體內大量堆積還會引起酸中毒。

1．酮體的生成 酮體在肝生成，以脂肪酸β－氧化生成的乙酰CoA為原料，在肝線粒體由酮體合成酶系催化完成（圖4－5）。

（1）2分子乙酰CoA縮合成乙酰乙酰CoA：由乙酰乙酰CoA硫解酶催化，釋放1分子CoASH。

（2）乙酰乙酰CoA與乙酰CoA縮合成HMG－CoA：由羥基甲基戊二酸單酰CoA合成酶（HMG－CoA synthase）催化，生成羥基甲基戊二酸單酰CoA（3－h(huán)ydroxy－3－methyl glutaryl CoA，HMG－CoA），釋放出1分子CoA。HMG－CoA合成酶是酮體合成關鍵酶。

（3）HMG－CoA裂解產(chǎn)生乙酰乙酸：在HMG－CoA裂合酶（HMG－CoA lyase）作用下， HMG－CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA。

（4）乙酰乙酸還原成β－羥丁酸：由NADH供氫，在β－羥丁酸脫氫酶（β－h(huán)ydroxybutyrate dehydrogenase）催化下完成。少量乙酰乙酸脫羧成丙酮。

圖4－5 酮體的生成

2．酮體的利用 酮體在肝外組織氧化利用。肝中酮體不能進一步氧化，缺乏利用酮體的酶系。肝外許多組織具有活性很強的酮體利用酶，能將酮體重新裂解成乙酰CoA，并通過三羧酸循環(huán)徹底氧化。因此，肝內生成的酮體需經(jīng)血液運輸至肝外組織氧化利用（圖4－6）。

（1）乙酰乙酸利用需先活化：乙酰乙酸活化有兩條途徑。在心、腎、腦及骨骼肌線粒體，由琥珀酰CoA轉硫酶（succinyl CoA thiophorase）催化活化成乙酰乙酰CoA。在腎、心和腦線粒體，由乙酰乙酸硫激酶（acetoacetate thiokinase）催化，直接活化生成乙酰乙酰CoA。

（2）乙酰乙酰CoA硫解生成乙酰CoA：由乙酰乙酰CoA硫解酶（acetoacetyl CoA thiolase）催化，酮體在肝外組織又生成乙酰CoA，繼續(xù)氧化代謝。

β－羥丁酸先在β－羥丁酸脫氫酶催化下，脫氫生成乙酰乙酸，再轉變成乙酰CoA被氧化。丙酮可在一系列酶作用下轉變?yōu)楸峄蛉樗帷?/p>

圖4－6 酮體的利用

3．酮體生成的生理與病理意義 由于血腦屏障的存在，除葡萄糖和酮體外的物質無法進入腦為腦組織提供能量。酮體溶于水、分子小，還能通過血腦屏障、肌組織的毛細血管壁，很容易被運輸?shù)礁瓮饨M織。長鏈脂肪酸穿過線粒體內膜需要載體肉毒堿轉運，脂肪酸在血中轉運需要與白蛋白結合生成脂酸白蛋白，而酮體通過線粒體內膜以及在血中轉運并不需要載體。脂肪酸活化后進入β－氧化，每經(jīng)4步反應才能生成1分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反應就可以生成2分子乙酰CoA，β－羥丁酸的利用僅比乙酰乙酸多一步氧化反應。因此，酮體極易利用。當葡萄糖供應充足時，腦組織優(yōu)先利用葡萄糖氧化供能；長期饑餓時，糖供應不足，酮體可以代替葡萄糖，饑餓時酮體可占腦能量來源的25％～75％。

正常情況下，血中僅含少量酮體，為0．03～0．5mmol/L（0．3～5mg/dl）。在饑餓或糖尿病時，由于脂肪動員加強，酮體生成增加。嚴重糖尿病患者血中酮體含量可高出正常人數(shù)十倍，導致酮癥酸中毒（ketoacidosis）。血酮體超過腎閾值，便可隨尿排出，引起酮尿（ketonuria）。此時，血丙酮含量也大大增加，通過呼吸道排出，產(chǎn)生特殊的“爛蘋果氣味”。

4．酮體生成的調節(jié)

（1）飽食與饑餓的影響：飽食后，胰島素分泌增加，脂解作用抑制、脂肪動員減少，進入肝的脂肪酸減少，因而酮體生成減少；饑餓時，胰高血糖素等脂解激素分泌增多，脂肪酸動員加強，血中游離脂肪酸濃度升高而使肝攝取游離脂肪酸增多，有利于脂肪酸β－氧化及酮體生成。

（2）肝細胞糖原含量及代謝的影響：進入肝細胞的游離脂肪酸主要有兩條去路，一是在胞液中酯化合成甘油三酯及磷脂；二是進入線粒體內進行β－氧化，生成乙酰CoA及酮體。飽食及糖供給充足時，肝糖原豐富，糖代謝旺盛，此時進入肝細胞的脂肪酸主要酯化3－磷酸甘油反應生成甘油三酯及磷脂。饑餓或糖供給不足時，糖代謝減少，3－磷酸甘油及ATP不足，脂肪酸酯化減少，主要進入線粒體進行β－氧化，酮體生成增多。

（3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA進入線粒體：飽食后糖代謝正常進行時所生成的乙酰CoA及檸檬酸能變構激活乙酰CoA羧化酶，促進丙二酰CoA的合成。后者能競爭性抑制肉堿脂酰轉移酶Ⅰ，從而阻止脂酰CoA進入線粒體內進行β－氧化。