1．時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究的模型　通過(guò)含余弦時(shí)間變量參數(shù)的藥動(dòng)學(xué)模型來(lái)評(píng)價(jià)非甾體抗炎藥的時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)，藥物代謝的節(jié)律差異主要由吸收的時(shí)辰差異引起。最近Gries等提出了一種新的分析方法，即將離散事件（食物）同非參數(shù)函數(shù)（spline函數(shù)）結(jié)合來(lái)定量研究晝夜節(jié)律和食物對(duì)尼古丁清除率的影響，將清除率（CL）作為時(shí)間的函數(shù)[CL(t)]，劃分為3部分：基線值(θ1)、晝夜變異和食物影響。計(jì)算公式如下

CL(t)＝[θ1＋circadian(t)][1＋meal(t)]

Circadian(t)和meal(t)采用參數(shù)、半?yún)?shù)模型進(jìn)行擬合。

參數(shù)模型：circadian(t)＝θ2Sin[2π(t＋θ3)/ω]。其中ω是24h內(nèi)消除率節(jié)律因素的周期，θ2指振幅、θ3指相位。

當(dāng)t＞tk，；當(dāng)t≤tk，meal(t)＝0。其中tk指第k次進(jìn)餐時(shí)間，θ4、θ5和θ6指模型特征參數(shù)。

半?yún)?shù)模型：circadian（t）采用一個(gè)周期性的3次spline函數(shù)表示。當(dāng)t＞tk，meal（t）＝)(∑?kttS；當(dāng)t≤tk，meal(t)＝0。

計(jì)算結(jié)果顯示，參數(shù)和半?yún)?shù)模型對(duì)資料的擬合較假設(shè)藥物清除率恒定的兩室模型為優(yōu)，而使用spline函數(shù)比參數(shù)模型更合理，它能估計(jì)食物影響何時(shí)結(jié)束而參數(shù)模型只能顯示一個(gè)漸近衰減。采用spline函數(shù)擬合顯示尼古丁清除率的節(jié)律變化并非呈一個(gè)簡(jiǎn)單的余弦曲線，而是在18:00—03:00出現(xiàn)一個(gè)平臺(tái)。這個(gè)研究較好地解釋了食物同藥物藥動(dòng)學(xué)節(jié)律變化之間的復(fù)雜關(guān)系。

Shappell等采用藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停≒K-PD model）對(duì)右旋甲基苯異丙胺（d-Methamphetamine）時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)進(jìn)行研究，結(jié)果表明，服藥后受試者的識(shí)別追蹤能力、抗疲勞程度較服藥前明顯提高，并且白天改善效果更顯著。但是在采用藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ蛯?duì)識(shí)別追蹤能力這個(gè)指標(biāo)進(jìn)行擬合并計(jì)算藥效學(xué)參數(shù)時(shí)，并未顯示顯著時(shí)辰差異，說(shuō)明該模型不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)右旋甲基苯異丙胺濃度-效應(yīng)之間的相關(guān)關(guān)系。

2．時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究的方法學(xué)問(wèn)題　開(kāi)展時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究必須對(duì)很多變異因素加以控制，包括藥物本身、研究對(duì)象及給藥條件。

（1）藥物相關(guān)性因素：①食物對(duì)時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究的影響。食物組成及數(shù)量影響藥物吸收，故研究中宜嚴(yán)格控制膳食?？赏ㄟ^(guò)分析空腹受試者（空腹時(shí)間間隔保持恒定）的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)來(lái)減少食物因素對(duì)藥物吸收和代謝的影響。②藥物劑型的影響。健康志愿者早晨服用速釋型單硝酸異山梨酯的Tmax比傍晚服用的短，而該藥的緩釋制劑則無(wú)這種差異。故在時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究中，必須考慮不同藥物劑型之間的差異。

（2）研究對(duì)象相關(guān)因素：①性別。月經(jīng)周期可影響時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。乙醇（Alcohol）和水楊酸類(lèi)（salicylates）藥物在月經(jīng)周期中間階段吸收較慢；甲喹酮（Methaqualone）代謝速度在排卵期較其他時(shí)間高2倍；苯妥英（Phenytoin）在月經(jīng)周期末階段消除較快；茶堿在月經(jīng)周期中間階段Cmax最高，MRT最小、t1/2β最短。②姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)。人體站立45min后，苯妥英鈉血漿濃度即增加。運(yùn)動(dòng)使普萘洛爾清除率增加；中度運(yùn)動(dòng)即可使阿托品（Atropine）t1/2β和Vd減小。因此，在時(shí)間藥動(dòng)學(xué)研究中，控制姿勢(shì)、運(yùn)動(dòng)至關(guān)重要。③同步化。臨床研究中，覺(jué)醒、睡眠及膳食時(shí)間也必須標(biāo)準(zhǔn)化。為研究晝夜時(shí)間對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響，膳食時(shí)間及空腹時(shí)間等同步化因素可不同于“正常生活”。

（3）確定給藥時(shí)間點(diǎn)：給藥時(shí)間點(diǎn)的確定對(duì)檢測(cè)結(jié)果有影響。①研究中的時(shí)間點(diǎn)。最好選擇一日內(nèi)的數(shù)個(gè)時(shí)間點(diǎn)，僅限于兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)可能漏檢時(shí)間差異。如果只能選擇兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，宜根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)或選擇生物標(biāo)志物節(jié)律峰時(shí)或谷時(shí)相關(guān)的某個(gè)時(shí)相。如檢測(cè)夜間性哮喘或原發(fā)性高血壓（血壓峰值在白天）和繼發(fā)性高血壓（血壓峰值在夜間）時(shí)，也治療的實(shí)際問(wèn)題選擇采樣時(shí)間點(diǎn)。②藥動(dòng)學(xué)時(shí)間性差異的預(yù)測(cè)性。對(duì)大鼠的時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，藥物理化性質(zhì)（如脂溶性或親水性）可影響藥物的時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)形式，如低水溶性藥物吲哚美辛、呋塞米（Frusemide）等存在吸收的晝夜差異，而水溶性藥物安替比林（Antipyrine）、氫氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）等則無(wú)吸收的晝夜差異，但清除率有時(shí)間依賴(lài)性。