胰高血糖素瘤（glucagonoma）是胰腺內(nèi)分泌腫瘤中較少見(jiàn)的一種，由于胰島A細(xì)胞分泌過(guò)量的胰高血糖素入血；使分解代謝作用增強(qiáng)，而產(chǎn)生皮膚壞死、溶解性移行性紅斑、糖尿病、正細(xì)胞正血色素性貧血、體重下降、口角炎、舌炎、血管栓塞、血沉增快、低氨基酸血癥等。該病幾乎全是惡性腫瘤，少數(shù)為腺瘤，發(fā)生在胰尾者約占50%，胰體者次之（占25%），發(fā)生在胰頭者不足20%，腫瘤直徑大可達(dá)5cm。發(fā)病年齡在20－73歲，以50－60歲發(fā)病者最多，中年以上女性多見(jiàn)，男、女之比約1∶1．5。

【病因與發(fā)病機(jī)制】正常人血漿中胰高血糖素基礎(chǔ)水平為50～100ng／L，胰高血糖素瘤患者血漿胰高血糖素基礎(chǔ)水平明顯升高，常在1　000ng／L以上，多數(shù)患者血漿胰高血糖素水平的升高來(lái)源于有活性的胰高血糖素。

胰高血糖素的分泌受血糖、胰島素和生長(zhǎng)抑素的調(diào)節(jié)。胰高血糖素瘤細(xì)胞膜上含有生長(zhǎng)抑素受體，奧曲肽可降低胰高血糖素的分泌量。在體外，胰島素可抑制胰高血糖素分泌，而低糖或缺糖環(huán)境下的胰高血糖素分泌不是葡萄糖中介的，而是胰島素對(duì)胰島A細(xì)胞的抑制減弱和（或）神經(jīng)性興奮所致。此外，AVP和縮宮素均可促進(jìn)胰高血糖素瘤細(xì)胞分泌胰高血糖素。

【臨床表現(xiàn)】

1．壞死性游走性紅斑（necrolytic　migratory　erythema，NME）

（1）胰高血糖素瘤的皮膚病變具有特異性，發(fā)生率為64%～90%。開(kāi)始主要是區(qū)域性紅斑，也可為脫屑性紅色丘疹及斑疹，發(fā)生率約80%以上，常為環(huán)形或弓形，可呈大皰，糜爛結(jié)痂，愈合后常有色素沉著。皮膚病變可見(jiàn)身體各部位，以下腹、臀部、會(huì)陰、下肢等部位較多見(jiàn)，偶見(jiàn)于面部，并不易愈合。

（2）識(shí)別壞死性游走性紅斑有助于本病的早期發(fā)現(xiàn)。皮損常需與其他一些皮膚病相鑒別，如天皰瘡、中毒性皮膚松解癥等。應(yīng)注意慢性胰腺炎、乳糜腹瀉、肝硬化、門(mén)腔分流術(shù)后等也可發(fā)生類(lèi)似的皮疹。應(yīng)測(cè)定血中胰高血糖素以資鑒別。

2．糖尿病　占胰高血糖素瘤病的67%以上，一般癥狀較輕，無(wú)并發(fā)癥及酮癥發(fā)生。糖尿病的發(fā)生原因雖與胰高血糖素升高有關(guān)，但胰島素或其他因素的致瘤作用可能更重要。糖尿病與腫瘤分泌胰高血糖素過(guò)高、肝糖原分解增加有關(guān)，通常單純飲食控制或口服降糖藥就可控制癥狀。胰島的3類(lèi)細(xì)胞間通過(guò)旁分泌調(diào)節(jié)使其各自分泌的激素保持動(dòng)態(tài)平衡。A細(xì)胞分泌胰高血糖素刺激B細(xì)胞和D細(xì)胞分泌內(nèi)源性胰島素及生長(zhǎng)抑素，D細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)抑素又可抑制A細(xì)胞和B細(xì)胞的分泌，從而使糖尿病癥狀表現(xiàn)輕微。

3．貧血　患者常有正細(xì)胞正色素性貧血，骨髓涂片偶有紅細(xì)胞系統(tǒng)增生不良，血清維生素B12及葉酸多正常，口服及胃腸外給鐵難以改善。貧血的原因可能為：①胰高血糖素的促分解作用造成氨基酸缺乏，營(yíng)養(yǎng)不良；②惡性腫瘤的慢性消耗；③胰高血糖素有可能抑制紅細(xì)胞生成的作用。

4．體重減輕　體重減輕見(jiàn)于絕大多數(shù)患者，發(fā)生率為56%～90%，約50%的患者有腹瀉，也是體重減輕的原因之一，腹瀉的發(fā)病機(jī)制不甚清楚，可能是胰高血糖素瘤除有A細(xì)胞分泌外，還涉及其他型細(xì)胞產(chǎn)生多肽影響腸道分泌的綜合作用。

5．舌炎　舌炎見(jiàn)于33．3%的病例，腫瘤的潛勢(shì)與胰高血糖素分解代謝增強(qiáng)，從而造成營(yíng)養(yǎng)不良。

6．其他?、凫o脈血栓的發(fā)生率為12%～35%；②少數(shù)患者出現(xiàn)精神抑郁、共濟(jì)失調(diào)、癡呆、視神經(jīng)萎縮、眼球震顫、視覺(jué)障礙、反射異常、下肢無(wú)力等；③其他少見(jiàn)的癥狀為腹痛、腎性糖尿、低膽固醇血癥等。

【輔助檢查】

1．血常規(guī)檢查　患者常有正細(xì)胞正血色素性貧血。

2．糖耐量及血糖變化　糖耐量異?；蜓敲黠@升高。

3．胰高血糖素水平　用放射免疫法測(cè)定血漿胰高血糖素水平明顯增高，大多數(shù)在800～3　000ng／L。

4．激發(fā)和敏感試驗(yàn)

（1）促胰液素激發(fā)試驗(yàn)：促胰液素對(duì)正常人和糖尿病患者的胰高血糖素分泌無(wú)興奮作用或有抑制作用。胰高血糖素瘤患者在靜脈注射促胰液素2U／kg后，血漿胰高血糖素迅速上升到正常高限的2倍以上，1h后恢復(fù)正常。血漿中增加的主要為分子量3　500的胰高血糖素。

（2）精氨酸激發(fā)試驗(yàn)：在30min內(nèi)靜脈輸注精氨酸30g，胰高血糖素瘤患者血漿胰高血糖素明顯上升，常較注射前升高30%以上，其中主要是分子量為3　500的胰高血糖素，9　000～12　000分子量的胰高血糖素也增加。

（3）生長(zhǎng)抑素敏感試驗(yàn)：靜脈輸注生長(zhǎng)抑素可使正常人和胰高血糖素瘤患者外周血胰高血糖素和胰島素水平降低。正常人血糖改變不明顯，但在胰高血糖素瘤患者血糖升高，這是因?yàn)榇朔N患者盡管外周血胰高血糖素降低，但其體內(nèi)總量仍增多。

（4）外源性胰高糖素敏感試驗(yàn)：靜脈注射0．5mg胰高血糖素后，正常人血漿胰島素迅速上升，繼而血漿葡萄糖增高。胰高血糖素瘤患者由于體內(nèi)長(zhǎng)期內(nèi)源性胰高血糖素升高，對(duì)外源性胰高血糖素不敏感，血漿葡萄糖的上升不明顯。如本試驗(yàn)的結(jié)果呈遲鈍反應(yīng)，強(qiáng)烈提示為胰高血糖素瘤，但如呈敏感反應(yīng)也不能排除本病。

【診斷】

1．診斷依據(jù)?、俚湫偷钠鸢捜芙鈮乃佬云ぱ滋卣?；②無(wú)家族史的老年起病的糖尿??；③臨床皮炎、口唇炎、舌炎經(jīng)用氨基酸治療后癥狀有所緩解者；④無(wú)原因可查的血管栓塞，特別是肺血管血栓栓塞性病變者。

2．定位診斷

（1）60%的病例應(yīng)用選擇性腹部動(dòng)脈造影可顯示病變，肝、胰B型超聲和CT檢查有可能發(fā)現(xiàn)原發(fā)病和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶。

（2）經(jīng)皮經(jīng)肝門(mén)靜脈插管抽血樣本（PTPVS）檢查有定位診斷價(jià)值。常見(jiàn)的部位在胰尾部。

（3）B超及CT能夠?qū)Γ?cm的腫瘤定位，選擇性腹主動(dòng)脈造影術(shù)在胰島病變的確定方面較前檢查更為精確。

【鑒別診斷】

1．家族性高胰高血糖素血癥　此病罕見(jiàn)，但一般血胰高血糖素水平＜500ng／L，其免疫活性胰高血糖素的大分子成分為多，且無(wú)胰高血糖素瘤的臨床表現(xiàn)，可資鑒別。

2．疾病引起的皮炎　如腸源性皮炎、癩皮病、長(zhǎng)期全靜脈營(yíng)養(yǎng)后葉酸缺乏癥、牛皮癬性皮炎、念珠菌皮膚感染等，但無(wú)胰高血糖素增高及胰高血糖素瘤的其他的臨床表現(xiàn)。

【治療】包括手術(shù)切除、化學(xué)治療、腫瘤栓塞及應(yīng)用生長(zhǎng)抑素、營(yíng)養(yǎng)支持和局部皮疹的治療等。

1．手術(shù)治療　手術(shù)治療是胰高血糖素瘤最理想的根治手段。胰高血糖素瘤多位于胰體尾部，且胰內(nèi)病變多為單發(fā)，手術(shù)方式多為胰體尾切除或單純腫瘤摘除術(shù)。絕大多數(shù)患者切除腫瘤后，癥狀于2周內(nèi)可全部消失，即使是胰外轉(zhuǎn)移的患者，除盡量切除轉(zhuǎn)移灶外也應(yīng)做原發(fā)病灶的切除或部分切除，對(duì)降低血中胰高糖素水平、提高血氨基酸濃度、改善癥狀均有效果。

2．內(nèi)科治療

（1）化學(xué)治療：對(duì)已有轉(zhuǎn)移的病例可用化學(xué)治療，常用的藥物有鏈佐星，氟尿嘧啶、絲裂霉素及多柔比星，其中鏈佐星對(duì)骨髓無(wú)抑制作用為首選。此外，達(dá)卡巴嗪（DTIC）是一種能有效控制胰高血糖素瘤綜合征、作為姑息治療的有效藥物，因具細(xì)胞殺傷作用，能縮小瘤體，且藥物毒性?。槐酵子⑩c能抑制胰高血糖素分泌，也可作為輔助治療。

（2）生長(zhǎng)抑素：生長(zhǎng)抑素能改善皮疹，降低胰高血糖素水平，增加血氨基酸濃度，但停藥后有反跳現(xiàn)象，一般皮膚病變?cè)?周內(nèi)完全消失，停藥后皮疹在2個(gè)月內(nèi)再現(xiàn)，對(duì)腫瘤體積及生長(zhǎng)無(wú)抑制作用。長(zhǎng)期應(yīng)用的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和形成膽囊結(jié)石。

（3）氨基酸：主要為靜脈輸注平衡氨基酸溶液可明顯改善皮疹，停藥后易復(fù)發(fā)，對(duì)于改善低氨基酸血癥和降低胰高血糖素水平無(wú)明顯作用。

（4）肝動(dòng)脈栓塞：適應(yīng)于肝轉(zhuǎn)移化學(xué)治療無(wú)效或與化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用，有報(bào)道用奧曲肽及肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞治療的效果較滿(mǎn)意。

（5）皮膚病變的治療：口服抗生素及腎上腺皮質(zhì)激素可使皮損部分或完全緩解。雙碘喹啉可減輕皮疹，但停藥后易復(fù)發(fā)。有滲出的皮膚病損局部涂的硫酸鋅糊劑也有緩解作用。如皮損對(duì)一般治療無(wú)效，應(yīng)測(cè)定血鋅水平（尤其在伴有肝病變時(shí)），缺鋅時(shí)的補(bǔ)鋅治療可收到良好效果。奧曲肽治療NME無(wú)明顯改善（抵抗現(xiàn)象）或補(bǔ)充鋅鹽后仍無(wú)明確效果，可用必需脂肪酸和必需氨基酸靜脈滴注治療，有時(shí)可收到較好療效。

（任建民　王新鳳）