腫瘤的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀及患者的身體狀況均十分復(fù)雜，單一的治療方法效果一般并不理想，需要合理的、有計劃地聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段，取長補(bǔ)短綜合治療就是根據(jù)患者的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢，有計劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高治愈率和延長生存期，提高患者的生活質(zhì)量。綜合治療手段包括手術(shù)、放射、化療藥物、免疫、心理和中醫(yī)藥治療。在化學(xué)治療時仍然宜聯(lián)合使用不同藥理作用機(jī)制的抗腫瘤藥組成聯(lián)合化療方案，殺滅腫瘤細(xì)胞或干擾其生長和代謝。

10.1.1　抗腫瘤藥的作用機(jī)制和分類

抗腫瘤藥（antitumor drugs）是可抑制腫瘤細(xì)胞生長，對抗和治療惡性腫瘤的藥物。

過去的藥理學(xué)曾把抗腫瘤藥依據(jù)其性質(zhì)和來源分為6類，即烷化劑、抗代謝藥物、抗生素、植物藥、激素和雜類。但以上分類不能代表藥物的作用機(jī)制，來源相同的藥物可能作用機(jī)制完全不同。所以，目前多根據(jù)其作用機(jī)制分為以下4類。

10.1.1.1　細(xì)胞毒類藥

（1）作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物

①烷化劑：如氮芥、環(huán)磷酰胺和噻替派等，能與細(xì)胞中的親核集團(tuán)發(fā)生烷化反應(yīng)。DNA中鳥嘌呤NT易被烷化，使DNA復(fù)制中發(fā)生核堿基錯誤配對。受烷化的鳥嘌呤可以從DNA鏈上脫失，引起密碼解釋錯亂。雙功能基的烷化劑常與DNA雙鏈上各一鳥嘌呤結(jié)合形成交叉聯(lián)結(jié)妨礙DNA復(fù)制，也可使染色體斷裂。DNA結(jié)構(gòu)功能的破壞可導(dǎo)致細(xì)胞分裂，增殖停止或死亡。少數(shù)受損細(xì)胞的DNA可修復(fù)而存活下來，引起抗藥。

②鉑類化合物：鉑類金屬化合物如順鉑（DDP）可與DNA結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)與功能。

③蒽環(huán)類：可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成，如柔紅霉素（DNR）、多柔比星（ADM）、表柔比星（EPI）、吡柔比星（THP）及米托蒽醌等，都是臨床上有效的蒽環(huán)類化合物。放線菌素D（ACD）也屬此類藥等。

④破壞DNA的抗生素，如絲裂霉素（MMC）的作用機(jī)制與烷化劑相同，博來霉素（BLM）可使DNA單鏈斷裂而抑制腫瘤的增殖。

（2）干擾核酸生物合成的藥物：屬于細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，屬于抗代謝藥。根據(jù)藥物主要干擾的生化步驟或所抑藥的靶酶的不同，可進(jìn)一步分為：①二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸劑），如甲氨蝶呤（MTX）等；②胸苷酸合成酶抑制藥，影響尿嘧啶核苷的甲基化（抗嘧啶劑），如氟尿嘧啶（5-FU），喃氟尿嘧啶（FT207）及優(yōu)福定（UFT）等；③嘌呤核苷酸互變抑制藥（抗嘌呤劑），如巰嘌呤（6-MP），6-硫鳥嘌呤（6-TG）等；④核苷酸還原酶抑制藥，如羥基脲（HU）；⑤DNA多聚酶抑制藥，如阿糖胞苷（AraC）等。

（3）作用于核酸轉(zhuǎn)錄藥物：作用于核酸轉(zhuǎn)錄藥物包括放線菌素D、阿克拉霉素和普拉霉素，均是由微生物所產(chǎn)生的抗腫瘤藥，為細(xì)胞周期非特異藥，對處于各周期時相的腫瘤細(xì)胞均有殺滅作用。

（4）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥：直接抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，阻止DNA復(fù)制及抑制RNA合成。包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制藥和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制藥，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制藥的代表藥有依立替康、拓?fù)涮婵?、羥喜樹堿；拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制藥的代表藥有依托泊苷、替尼泊苷。

（5）干擾有絲分裂的藥物

①影響微管蛋白裝配的藥物，干擾有絲分裂中紡錘體的形成，使細(xì)胞停止于分裂中期，如長春新堿（VCR）、長春堿（VLB）、紫杉醇及秋水仙堿等。

②干擾核蛋白體功能阻止蛋白質(zhì)合成的藥物，如高三尖杉酯堿。

③影響氨基酸供應(yīng)阻止蛋白質(zhì)合成的藥物如門冬酰胺酶；可降解血中門冬酰胺，使瘤細(xì)胞缺乏此氨基酸，不能合成蛋白質(zhì)。

10.1.1.2　 改變機(jī)體激素平衡而抑制腫瘤的藥物（激素類）

與激素相關(guān)的腫瘤如乳腺癌、前列腺癌，子宮內(nèi)膜癌等可通過激素治療或內(nèi)分泌腺的切除而使腫瘤縮小。這說明這些起源于激素依賴性組織的腫瘤，仍部分地保留了對激素的依賴性和受體。通過內(nèi)分泌或激素治療，直接或間接通過垂體的反饋作用，改變原來機(jī)體的激素平衡和腫瘤生長的內(nèi)環(huán)境，可以抑制腫瘤的生長。另一類藥物如他莫昔芬則是通過競爭腫瘤表面的受體干擾雌激素對乳腺癌的刺激。而腎上腺皮質(zhì)激素則可通過影響脂肪酸的代謝而引起淋巴細(xì)胞溶解，因之對急性白血病和惡性淋巴瘤有效。激素類藥包括雌、孕、雄激素和拮抗藥。

10.1.1.3　生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥是一類具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑，對機(jī)體的免疫功能有增強(qiáng)、調(diào)節(jié)作用。主要通過增強(qiáng)機(jī)體免疫發(fā)揮抗腫瘤作用。

10.1.1.4　單克隆抗體

利用基因工程技術(shù)所生產(chǎn)的抗腫瘤單克隆抗體（monoclonal antibody）已近千種，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗等，通過對受體的高選擇親和性，通過抗體依賴性的細(xì)胞毒作用，來殺滅腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

10.1.1.5　作用于轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制藥

通過阻斷或抑制細(xì)胞內(nèi)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的小分子化合物，目前臨床應(yīng)用最多的是酪氨酸激酶抑制藥（TKI），分為單靶點和多靶點抑制藥。

10.1.2　抗腫瘤藥的合理應(yīng)用

（1）臨床醫(yī)師必須熟知抗腫瘤藥的抗瘤譜、藥動學(xué)、不良反應(yīng)、藥物相互作用，使用規(guī)范，合理地應(yīng)用抗腫瘤藥。

（2）周期非特異性藥物對癌細(xì)胞的作用較強(qiáng)而快，高濃度下能迅速殺滅癌細(xì)胞；周期特異性藥物的作用需要一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用。周期非特異性藥物的劑量反應(yīng)曲線接近直線，在機(jī)體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而增加。在濃度和時限的關(guān)系中，濃度是主要因素。周期特異性藥物則不然，其劑量反應(yīng)曲線是一條漸近線，即在小劑量時類似于直線，達(dá)到一定劑量后不再上升，出現(xiàn)平臺。相對來說，在影響療效的濃度與時間的關(guān)系中，時間是主要的因素。因此，為使化療藥物能發(fā)揮最大的作用，非特異性藥物宜靜脈一次性注射，而特異性藥物則以緩慢滴注、肌內(nèi)注射或口服為宜。

（3）聯(lián)合化療方案中一般應(yīng)包括兩類以上藥理作用機(jī)制不同的藥物，且常用周期非特異性藥物與作用于不同時相的周期特異性藥物配合。選藥時也要盡可能使各藥的毒性不相重復(fù)，以提高正常細(xì)胞的耐受性。

（4）經(jīng)典的腫瘤治療追求擴(kuò)大根治的手術(shù)、強(qiáng)化或沖擊化療、根治性放療等然而往往事與愿違。迄今為止，上述治療所能達(dá)到的最高療效僅僅是臨床治愈，腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是一個難以解決的問題，且患者治療后普遍出現(xiàn)生活質(zhì)量下降甚至因不能耐受繼續(xù)治療而死亡。隨著治療手段的進(jìn)步，使癌癥治療出現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，已經(jīng)有可能將腫瘤當(dāng)成慢性病對待就像糖尿病、高血壓等慢性病那樣，腫瘤患者也可帶瘤長期生存。對中晚期腫瘤患者應(yīng)以“提高患者生活質(zhì)量，延長生命時間”為目標(biāo)進(jìn)行綜合治療。

（5）靶向藥物的應(yīng)用應(yīng)通過相應(yīng)的靶點合理應(yīng)用，包括與放化療并用式序貫應(yīng)用等。

10.1.3　 抗腫瘤藥的主要不良反應(yīng)與防治原則

抗腫瘤藥的不良反應(yīng)涉及以下幾方面

（1）骨髓抑制：表現(xiàn)在白細(xì)胞計數(shù)血小板、紅細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白下降。除長春新堿和博來霉素外幾乎所有的細(xì)胞毒藥，均會導(dǎo)致骨髓抑制。骨髓抑制常常出現(xiàn)在給藥后的7～10日，但是某些藥物可出現(xiàn)得更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法侖。因此，在每次治療前必須檢查外周血象。如骨髓功能尚未恢復(fù)，應(yīng)酌情減少用藥劑量或推遲治療時間。對中性粒細(xì)胞減少、或由此帶來的發(fā)熱患者，應(yīng)當(dāng)在化療停用至少2日后應(yīng)用重組粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），必要時考慮給予抗菌藥物治療。

（2）消化道反應(yīng)：包括食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹脹、肝臟毒性等對輕度消化道反應(yīng)可口服多潘立酮、甲氧氯普胺進(jìn)行處理，如效果不佳，可合并應(yīng)用地塞米松或勞拉西泮作為補(bǔ)充。對嚴(yán)重嘔吐或處理效果不佳者，可給予5-羥色胺3（5HT3）受體拮抗藥，包括昂丹司瓊格拉司瓊、雷莫司瓊、托烷司瓊；對化療后的急性或延遲性惡心、嘔吐發(fā)作者，也可給予神經(jīng)激肽受體拮抗藥阿瑞吡坦，提高對惡心和嘔吐的控制。為預(yù)防遲發(fā)癥狀可口服地塞米松，可以單獨使用，或與甲氧氯普胺、苯海拉明聯(lián)合應(yīng)用。

（3）口腔黏膜反應(yīng)：如咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎，黏膜反應(yīng)是腫瘤化療中常見的一種并發(fā)癥，多數(shù)情況都與氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽環(huán)類抗生素有關(guān)。防止和處理這些并發(fā)癥，應(yīng)進(jìn)行有效的口腔護(hù)理（經(jīng)常洗漱口腔）。

（4）脫發(fā)：抗腫瘤藥引起的脫發(fā)一般在1～2周后產(chǎn)生。對于脫發(fā)，迄今尚無藥理學(xué)上的防治方法，國外曾探索使用冰帽等措施。

（5）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：如奧沙利鉑、長春堿類及紫杉類可致周圍神經(jīng)炎，應(yīng)進(jìn)行積極預(yù)防和處理。

（6）高尿酸血癥：化療可誘導(dǎo)高尿酸血癥，且與急性腎衰竭有關(guān)。為防止出現(xiàn)，別嘌醇應(yīng)在治療腫瘤化療前24小時開始使用，且應(yīng)大量補(bǔ)充水分。

（7）大多數(shù)細(xì)胞毒類藥物都有致畸性，對妊娠及哺乳期婦女禁用或慎用。

（8）靜脈注射藥物的外滲：絕大部分化療藥物對皮膚、皮下組織、黏膜及血管有明顯的刺激，給患者帶來痛苦，甚至可造成皮下組織壞死。因此，在使用化療藥物時，應(yīng)注意做好注射部位血管外滲的防護(hù)和處理，減少藥物血管外滲的風(fēng)險。①化療應(yīng)當(dāng)由具有資質(zhì)的專業(yè)人員操作。②當(dāng)化療藥滲漏時，應(yīng)即停止注射。③根據(jù)化療藥的特性采取相應(yīng)的防治措施。一般可用1%普魯卡因注射液局部封閉，局部進(jìn)行冷敷（禁忌熱敷），減輕皮膚壞死的機(jī)會。④局部使用解毒藥是蒽環(huán)類化療藥外滲處理的重要環(huán)節(jié)，根據(jù)藥物滲出量、范圍做局部皮下封閉，即由疼痛或腫脹區(qū)域行多點注射。地塞米松5 mg加利多卡因100 mg局部封閉，一日1次，連續(xù)3日，以減輕局部疼痛和炎癥反應(yīng)。給予50～200 mg氫化可的松琥珀酸鈉或8.4%碳酸氫鈉5 ml加地塞米松4 mg，局部靜脈注射或滲漏部位多處皮下注射；透明質(zhì)酸酶300 U加0.9%氯化鈉注射液2 ml局部注射，或透明質(zhì)酸酶2 ml加地塞米松5 mg加5%利多卡因2 ml局部注射。

（9）泌尿道上皮毒性：出血性膀胱炎是泌尿系統(tǒng)毒性的表現(xiàn)，使用異環(huán)磷酰胺及大劑量環(huán)磷酰胺時會出現(xiàn)，是由于代謝物丙烯醛所致。美司鈉可防止泌尿道毒性的發(fā)生。美司鈉在使用異環(huán)磷酰胺中作為常規(guī)治療措施，也用于使用大劑量環(huán)磷酰胺的患者（如超過2 g），或既往使用環(huán)磷酰胺曾經(jīng)出現(xiàn)泌尿道上皮毒性的患者。

（10）分子靶向藥物的不良反應(yīng)：靶向藥物的不良反應(yīng)和細(xì)胞毒類化療藥物不同，但必須注意靶向治療藥物并不是沒有不良反應(yīng)。雖然靶向藥物和化療比較不良反應(yīng)不同，發(fā)生率相對較低，但也有些可以十分嚴(yán)重甚至難于恢復(fù)。所以，靶向藥物導(dǎo)致的一些特殊的不良反應(yīng)也已經(jīng)在臨床上引起廣泛關(guān)注，特別是皮膚反應(yīng)、間質(zhì)性肺疾?。↖LD）和心血管不良反應(yīng)。皮膚反應(yīng)最多見于作用于EGFR的藥物，包括表皮生長、恢復(fù)不良導(dǎo)致的皮疹、龜裂和疼痛，色素沉著等，由于多發(fā)生于手足掌因之稱作手足綜合征。例如吉非替尼和厄羅替尼的皮疹。心血管不良反應(yīng)主要包括以下4類：高血壓、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、心肌缺血/梗死和Q-Tc間期延長。心血管不良反應(yīng)可以發(fā)生于多數(shù)靶向藥物包括曲妥珠單抗、貝伐單抗和一些與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）有關(guān)的酪氨酸激酶抑制藥。間質(zhì)性肺疾病多發(fā)生于作用EGFR的小分子化合物，但某些單抗尤其是多次應(yīng)用也可以發(fā)生，一旦發(fā)生需要及早停止靶向藥物并積極應(yīng)用高劑量皮質(zhì)激素治療。化療導(dǎo)致的中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)已經(jīng)為大家熟知。最近人們開始注意到有些靶向藥物長期應(yīng)用也可以導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性，雖然不很常見但一旦發(fā)生常常很嚴(yán)重。這些反應(yīng)包括多灶性腦白質(zhì)病變（multifocal leukoencephalopathy），進(jìn)展性和可逆性后腦白質(zhì)病變綜合征（progressive and reversible posterior leukoencephalopathy syndrome）。

靶向治療特別是利妥昔單抗導(dǎo)致的免疫抑制可以導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件，文獻(xiàn)中報道已經(jīng)很多。我國患過肝炎的人很多，對于應(yīng)用本品的患者必須注意檢查是否有活動性肝炎，以免導(dǎo)致肝炎暴發(fā)。

10.1.4　抗腫瘤藥的進(jìn)展

腫瘤內(nèi)科治療水平的明顯提高，使得腫瘤內(nèi)科治療已成為腫瘤綜合治療中最重要的方法之一。經(jīng)過近半個世紀(jì)的努力，腫瘤內(nèi)科治療已取得了長足進(jìn)步，單純的腫瘤內(nèi)科治療就可以完全治愈某些腫瘤。盡管腫瘤內(nèi)科治療取得了長足的進(jìn)步，但腫瘤內(nèi)科治療仍只是當(dāng)前綜合治療的手段之一。它必須與其他方法，特別是外科手術(shù)、放療及其他生物或物理的手段結(jié)合，才能發(fā)揮其最佳作用。腫瘤綜合治療是一個系統(tǒng)工程，腫瘤內(nèi)科治療的實施也需要全面綜合考慮。腫瘤科醫(yī)生應(yīng)對腫瘤的類型、特性、分期及發(fā)展趨勢，患者的身體狀況進(jìn)行詳細(xì)的了解，并考慮到患者的生理與心理以及社會經(jīng)濟(jì)狀況，根據(jù)現(xiàn)有的治療手段制定合理的治療方案，延長患者的生存時間，提高生活質(zhì)量，使腫瘤患者獲得最大的收益。

近年來，伴隨著生命科學(xué)研究的飛速進(jìn)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過程正漸被闡明。以一些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點，發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗癌藥，即分子靶向藥和抗體靶向藥，已成為當(dāng)今抗腫瘤藥研發(fā)的重要方向。