卵巢功能異常，不能對(duì)促性腺激素發(fā)生反應(yīng)并合成性激素，造成卵巢性激素水平低落，子宮內(nèi)膜不發(fā)生周期性變化而導(dǎo)致閉經(jīng)。

（一）特納綜合征

特納綜合征是一種染色體缺陷性疾病。臨床表現(xiàn)以原發(fā)性閉經(jīng)為主，病人身材矮小，第二性征發(fā)育不良，蹼狀頸、盾胸、肘外翻。促性腺激素升高，雌激素降低。

根據(jù)臨床表現(xiàn)不難想到本病，確診需結(jié)合染色體檢查、激素水平測定。

病因無法根治，僅對(duì)癥治療（給予人工周期維持第二性征發(fā)育）。要求生育者可用他人贈(zèng)送的卵子通過體外受精胚胎移植技術(shù)獲得妊娠。

（二）單純性腺發(fā)育不全

以性腺發(fā)育不全為主，較少為性腺不發(fā)育，又稱為Swyer綜合征。有遺傳家族史，可能為基因突變所致。臨床表現(xiàn)也以原發(fā)性閉經(jīng)為主，內(nèi)外生殖器幼稚型，內(nèi)生殖器條索狀，無卵泡存在。診斷與治療同特納綜合征。

（三）卵巢早衰與卵巢對(duì)抗綜合征

1. 卵巢早衰病因　發(fā)生在40歲以前的，由于卵巢功能衰竭所致的高促性腺激素性閉經(jīng)，稱為卵巢早衰（POF）。

POF是由于卵巢合成性激素功能低下，或者不能合成，降低了對(duì)下丘腦-垂體軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使得促性腺激素升高，雌激素水平降低的一種狀態(tài)。一項(xiàng)對(duì)出生于1930—1950年的1 850例婦女進(jìn)行的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)病率為0.09%，占原發(fā)閉經(jīng)的20%～28%，在繼發(fā)閉經(jīng)中占4%～20%。

到目前為止，POF的確切病因仍不清楚，可能為多因素引起的綜合征。其中包括細(xì)胞及分子遺傳性因素、免疫性因素、酶缺陷的性腺功能低下、醫(yī)源性卵巢早衰、感染因素等。

感染因素多見于兒童期、青春期患流行性腮腺炎，此病可合并病毒性卵巢炎，導(dǎo)致卵巢功能部分或者全部喪失，造成卵巢早衰。嚴(yán)重的化膿性的、結(jié)核性的以及淋菌性的盆腔炎也可以造成卵巢功能減退。

醫(yī)源性卵巢早衰常因以下兩種因素所致：

（1）手術(shù)：40歲之前切除雙側(cè)卵巢以及切除一側(cè)或部分卵巢而造成卵巢組織功能減退可導(dǎo)致卵巢早衰。過去認(rèn)為切除一側(cè)卵巢，對(duì)側(cè)卵巢可以維持正常的內(nèi)分泌功能，近年來的研究提示一側(cè)卵巢切除以后，卵巢分泌的激素下降，使垂體分泌的FSH升高，骨質(zhì)疏松及更年期癥狀出現(xiàn)的機(jī)會(huì)增加。與單純子宮切除比較，卵巢早衰的可能明顯增加。

（2）放射治療和化學(xué)治療：放射治療及化學(xué)治療都對(duì)卵母細(xì)胞有損害作用。放射治療對(duì)性腺的作用取決于放射劑量。腹部或盆腔放射治療照射劑量?。ǎ?.5Gy）通常對(duì)生育功能無影響，2.5～80Gy可能發(fā)生暫時(shí)性的卵巢功能衰竭，但即使恢復(fù)卵巢功能，卵巢儲(chǔ)備能力也下降，可能增加流產(chǎn)或者卵巢早衰的機(jī)會(huì)。80Gy以上則可以引起卵巢早衰，200～300Gy大多發(fā)生永久性卵巢功能衰竭。

2. 對(duì)抗性卵巢和卵巢不敏感綜合征病因　原發(fā)性閉經(jīng)或30歲以前繼發(fā)性閉經(jīng)的女性，內(nèi)源性促性腺激素水平升高，卵巢內(nèi)有正常卵泡存在，但對(duì)大劑量外源性促性腺激素刺激呈低反應(yīng)者，稱為卵巢不敏感綜合征或卵巢對(duì)抗性綜合征（ROS）。

到目前為止，該綜合征的病因尚不明確。該綜合征可能由于卵巢促性腺激素受體或者受體后缺陷，使卵巢對(duì)促性腺激素的敏感性降低，從而使卵泡處于休止?fàn)顟B(tài)，不能發(fā)育成熟和排卵，E2分泌減少，內(nèi)源性促性腺激素升高。也有學(xué)者認(rèn)為是缺乏腺苷酸環(huán)化酶，或由于自身免疫因子對(duì)促性腺激素不敏感。

臨床上ROS較特發(fā)性POF少見，占高促性腺激素性閉經(jīng)的10%～20%。由于診斷需卵巢活檢，確切的發(fā)病率尚不清楚。原發(fā)性閉經(jīng)多于繼發(fā)性閉經(jīng)，有良好分泌的第二性征，內(nèi)外生殖器無萎縮。

3. ROS與POF診斷及卵巢功能預(yù)測

（1）診斷

①臨床表現(xiàn)：二者均有繼發(fā)性閉經(jīng)，均可以出現(xiàn)更年期癥狀如面部潮紅、陣發(fā)性發(fā)熱、多汗、煩躁。卵巢早衰病人內(nèi)外生殖器第二性征逐漸萎縮退化；而卵巢不敏感綜合征病人生殖器無萎縮。

②染色體檢查：大部分卵巢早衰病人及全部的卵巢不敏感綜合征呈現(xiàn)正常核型，性腺發(fā)育不全者以及年輕的病人可能有染色體異常。30歲以下的病人，即使表現(xiàn)型無異常，也須做染色體檢查，有Y染色體的病人，除雄激素不敏感綜合征外，均需在青春期前切除性腺以防惡變。

③超聲波檢查卵巢：超聲波敏感度提高，已能測到2～4mm的卵泡，但仍不能測到無卵泡發(fā)育的性腺，因此可用于性腺發(fā)育不全或者萎縮性卵巢與卵巢不敏感綜合征的鑒別診斷。

④腹腔鏡檢查：腹腔鏡下見卵巢萎縮如絕經(jīng)后，卵巢活檢無卵泡或者僅有少數(shù)原始卵泡，考慮為卵巢早衰。如卵泡內(nèi)膜中有淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞形成，則提示卵巢早衰與自身免疫有關(guān)。如腹腔鏡下見卵巢形態(tài)及大小正常，卵巢活檢可見大量形態(tài)正常的始基卵泡和未成熟卵泡，無淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，考慮為卵巢不敏感綜合征。

⑤免疫學(xué)檢查：注意詢問有無自身免疫病，有條件可測定抗卵巢抗體、抗卵子抗體、抗甲狀腺抗體、抗核抗體、抗平滑肌自身抗體等。

（2）卵巢功能預(yù)測：測定閉經(jīng)病人的卵巢功能，既能鑒別卵巢性閉經(jīng)與其他類型閉經(jīng)，又能了解卵巢功能衰退的程度，對(duì)閉經(jīng)病人的早期診斷及治療有重要意義。

①基礎(chǔ)體溫測定：正常月經(jīng)周期雌孕激素呈周期性波動(dòng)，孕酮作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使排卵后體溫較排卵前升高0.4℃，并持續(xù)約14天，稱基礎(chǔ)體溫雙相。提示卵巢有排卵和黃體形成。

②陰道脫落細(xì)胞學(xué)檢查：觀察表中底層細(xì)胞的百分比，根據(jù)成熟指數(shù)監(jiān)測體內(nèi)雌激素變化，了解卵巢功能。

③宮頸黏液檢查：雌激素使宮頸黏液稀薄，拉絲度長，并出現(xiàn)羊齒狀結(jié)晶，孕激素抑制羊齒狀結(jié)晶形成，出現(xiàn)排列成行的橢圓體。根據(jù)黏液的量和性質(zhì)（Insler評(píng)分），判斷體內(nèi)雌激素水平。

④血激素測定：放免測定雌二醇、孕酮及睪酮、雄烯二酮簡便易行，可反映卵巢功能的基本狀態(tài)。如果雌、孕激素低，提示卵巢功能異?；蛩ソ撸恍奂に厣?，提示有男性化腫瘤、多囊卵巢綜合征、睪丸女性化綜合征等疾病的可能?；A(chǔ)FSH的測定對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測有重要意義。月經(jīng)周期第2～3天取靜脈血查FSH水平，如＞20U/L，提示卵巢儲(chǔ)備量下降。隨著體外受精胚胎移植（IVF-ET）技術(shù)越來越廣泛應(yīng)用于臨床，基礎(chǔ)FSH與卵子質(zhì)量的關(guān)系引起了廣泛的重視。研究表明基礎(chǔ)FSH與促排卵治療中卵泡發(fā)育的數(shù)量和卵母細(xì)胞的質(zhì)量有關(guān)。相同的促排卵方案，基礎(chǔ)FSH越高，能采集的卵母細(xì)胞數(shù)越少，IVF-ET的妊娠率越低，妊娠后的流產(chǎn)率越高。

⑤氯米芬刺激試驗(yàn)：也稱氯酚胺激惹試驗(yàn)，用于預(yù)測卵巢的儲(chǔ)備能力。

⑥GnRH興奮試驗(yàn)：應(yīng)用GnRH100μg一次性靜脈注射，用藥后30～90分鐘LH升致用藥前3倍，而FSH不變，提示垂體功能良好；LH無反應(yīng)，提示垂體功能不良；FSH及LH反應(yīng)均亢進(jìn)者或FSH反應(yīng)較LH亢進(jìn)，為卵巢功能衰退。

4. ROS與POF的治療　由于許多病人不能接受腹腔鏡檢查，即使腹腔鏡下活檢也不一定能切到適當(dāng)?shù)慕M織來確診卵巢早衰和卵巢不敏感綜合征，所以臨床上很難把二者區(qū)分開來。卵巢不敏感綜合征是一種可治性疾病，經(jīng)適當(dāng)治療多可成功地誘發(fā)排卵；卵巢早衰也并非不可逆，仍有許多自然緩解及藥物誘導(dǎo)排卵成功的病例。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為卵巢早衰病人卵巢功能衰竭，極少有卵泡生長。近年來許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)卵巢早衰并非不可逆，大約有25%的病人可能在1～5年內(nèi)恢復(fù)卵泡生長。而輔助生育贈(zèng)卵技術(shù)的臨床應(yīng)用給藥物誘導(dǎo)排卵失敗的病人帶來新的希望。故對(duì)有生育要求的病人不宜放棄治療。

（1）雌孕激素替代治療：無生育要求者行雌孕激素替代治療。盡早給予適量雌激素消除更年期癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松和心腦血管疾患。常用己烯雌酚加甲羥孕酮序貫用藥。一般從月經(jīng)第5天開始口服己烯雌酚每天0.5～1mg（或炔雌醇每天0.05mg），連服20天，第16天加甲羥孕酮5mg，每日2次，連服5～7天，共服4～6個(gè)周期。也可應(yīng)用倍美力每天0.625mg代替己烯雌酚。越早應(yīng)用激素替代治療，卵巢功能恢復(fù)的可能性越大。

（2）促排卵治療：大量應(yīng)用雌激素可以通過負(fù)反饋減少FSH的分泌，降低高促性腺激素對(duì)卵巢受體的降調(diào)節(jié)作用，減少卵巢抗原的合成；外源性雌激素協(xié)同體內(nèi)的FSH誘導(dǎo)卵泡顆粒細(xì)胞自身促性腺激素受體生成，從而使卵巢恢復(fù)對(duì)促性腺激素的敏感性。

應(yīng)用雌孕激素替代治療后，部分病人可恢復(fù)自然排卵，盡管排卵率很低，但同時(shí)為其他治療方法奠定了基礎(chǔ)。據(jù)報(bào)道，大劑量的促性腺激素對(duì)卵巢早衰和卵巢不敏感綜合征的療效均不肯定，但雌激素治療后，二者均有一定的成功率。方法是每天應(yīng)用HMG 2～4支，超聲監(jiān)測至卵泡成熟，再注射HCG 10 000～15 000U誘發(fā)排卵。誘發(fā)排卵的成功率與閉經(jīng)的年限及基礎(chǔ)FSH值關(guān)系很大，閉經(jīng)＜1年治療后妊娠率高于閉經(jīng)年限長者，F(xiàn)SH＞50U/L者治療成功率明顯下降。

（3）贈(zèng)卵：1984年，第一例卵巢早衰病人通過激素替代治療和卵子贈(zèng)送獲得了成活新生兒，解決了一部分頑固性不孕。此后，許多學(xué)者進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，簡化了激素替代治療方案，使之越來越廣泛地應(yīng)用于臨床，并取得了較常規(guī)IVF更好的成功率（周期成功率達(dá)35%～75%）。

卵巢早衰和卵巢不敏感綜合征是卵子贈(zèng)送的兩個(gè)主要指征。為獲得胚胎移植成功，卵巢功能衰竭的病人需進(jìn)行類固醇激素替代治療以促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育，改善機(jī)體的內(nèi)分泌環(huán)境，使之具備接受孕卵的能力。應(yīng)用血激素測定、子宮內(nèi)膜活檢、陰道B超與Doppler測定子宮動(dòng)脈血流阻力了解子宮內(nèi)膜接受性，調(diào)整給藥劑量，可獲得同步發(fā)育的子宮內(nèi)膜和滿意的激素環(huán)境。妊娠后必須使用類固醇激素維持至妊娠12周。

（4）免疫抑制藥：由于卵巢早衰和卵巢不敏感綜合征均存在免疫因素，而腎上腺皮質(zhì)激素可以抑制自身免疫抗體的產(chǎn)生，對(duì)二者均有一定的治療作用。但多數(shù)報(bào)道無肯定療效，不宜長期應(yīng)用。

（四）多囊卵巢綜合征

1. 概述　多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種女性內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病，其特點(diǎn)為不孕、月經(jīng)失調(diào)、多毛、肥胖合并雙側(cè)卵巢增大呈多囊樣改變。由于該疾病病因涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-卵巢軸、腎上腺、胰島及遺傳等多方面，至今尚無定論。

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為PCOS是一種卵巢來源的、非腫瘤的、依賴于LH的卵泡膜細(xì)胞增生，使雄激素分泌過多。近年來胰島素拮抗和高胰島素血癥與高雄激素血癥同時(shí)存在于PCOS中，引起了許多學(xué)者的注意，盡管二者關(guān)系仍有許多爭論，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胰島素拮抗和高胰島素血癥是高雄激素血癥的病因之一。卵巢和腎上腺酶系統(tǒng)的功能障礙也是形成高雄激素血癥的重要原因。

PCOS在臨床上有三大特征：

①長期無排卵現(xiàn)象：有研究表明，大約75%不排卵病人是多囊卵巢綜合征。常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕。

②雄激素過多的表現(xiàn)，如肥胖、多毛、痤瘡，少數(shù)病人表現(xiàn)為黑棘皮病。

③LH/FSH比例增大伴有一定量的雌激素增高。病人盡管閉經(jīng)，但子宮內(nèi)膜不萎縮，呈持續(xù)增生狀態(tài)。

2. 治療　PCOS的治療目的在于恢復(fù)正常月經(jīng)和生育功能，防止子宮內(nèi)膜惡變。根據(jù)病人的就診要求主要分為治療不孕和多毛。

（1）不孕癥的治療：體重控制可以使部分病人恢復(fù)排卵功能，對(duì)促排卵藥物有良好的反應(yīng)，還可以預(yù)防心腦血管疾病和糖尿病的發(fā)生。

藥物調(diào)節(jié)排卵常用氯米芬（clomiphene citrate）。氯米芬為PCOS的首選藥物，具有微弱的雌激素作用，又有抗雌激素作用。加用HCG、地塞米松或延長氯米芬用藥時(shí)間可有助于常規(guī)用量無排卵的病人恢復(fù)排卵。

應(yīng)用氯米芬治療無排卵或有排卵但未妊娠者，可以應(yīng)用HMG或FSH治療。月經(jīng)第3～5天開始每日肌注HMG1支（含F(xiàn)SH75U，LH75U），B超監(jiān)測排卵，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整HMG用量。由于HMG壓抑垂體內(nèi)源性LH分泌，一般不會(huì)出現(xiàn)排卵前的自然LH高峰，故需在卵泡直徑達(dá)18～20mm時(shí)肌注HCG 5 000～10 000U誘導(dǎo)排卵。近年來提倡小劑量FSH漸增方案，即初劑是每日1支，持續(xù)8～14天后若無反應(yīng)，每日加用半支，可以發(fā)現(xiàn)FSH閾值，避免OHSS發(fā)生。

PCOS病人應(yīng)用長效GnRH-a（每月3.75mg）肌內(nèi)注射3～6個(gè)月，卵巢可明顯縮小，卵泡的數(shù)目減少，LH的濃度、LH/FSH的比值以及雄激素的水平均有明顯的下降。應(yīng)用GnRH-a 200～500μg，皮下注射2～4周，也可以降低LH和雄激素水平，再用HMG、FSH或GnRH脈沖治療，其排卵率和妊娠率有所提高，最重要的是卵巢過度刺激綜合征（OHSS）和流產(chǎn)率明顯降低。

下丘腦GnRH脈沖釋放異常是PCOS不排卵的原因之一，模仿正常脈沖形式應(yīng)用GnRH可以引起正常的促性腺激素的釋放和排卵，可達(dá)到治療的目的。給藥方法有靜脈和皮下兩種，每天10～40μg，間歇90～240分鐘，排卵率25%～87%，妊娠率為0～50%，差別較大，多數(shù)報(bào)道妊娠率低，而方法較復(fù)雜，故臨床應(yīng)用較少。

對(duì)于應(yīng)用6個(gè)月以上標(biāo)準(zhǔn)的促排卵周期治療后有排卵但仍未妊娠的PCOS病人，可以選擇IVF-ET治療。PCOS病人可以取得與純輸卵管因素病人相似的妊娠率，注意其中重度OHSS發(fā)生率高，多胎妊娠率高。

藥物治療失敗者也可選擇手術(shù)治療。卵巢楔形切除術(shù)的缺點(diǎn)是有10%的病人發(fā)生粘連，造成機(jī)械性的不孕，并且其療效不持久，數(shù)月后癥狀復(fù)發(fā)。故目前已很少應(yīng)用。通過腹腔鏡下電燒灼、透熱或激光打洞，每側(cè)卵巢破壞15～20個(gè)多囊部位，可以引起自發(fā)排卵或增加對(duì)氯米芬治療的敏感性，這種方法和楔形切除術(shù)一樣可以引起雄激素和抑制素的下降。術(shù)后排卵率為70%～92%，妊娠率為36%～86%。但盡管腹腔鏡手術(shù)是為了減少開腹楔形切除術(shù)造成的粘連，但實(shí)際上并不能完全避免粘連的形成，因此手術(shù)中盡量減少卵巢包膜的損傷和完全止血是非常重要的。另外腹腔鏡手術(shù)也有療效不持久和癥狀復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)。

（2）多毛的治療

①口服避孕藥：用于治療卵巢來源的高雄激素癥。用口服避孕藥反應(yīng)大者可以選用甲羥孕酮150mg，每3個(gè)月肌注1次，或30mg每日口服，作用較口服避孕藥弱，但LH壓抑效果明顯，也可以使睪酮降低。即使無多毛者也建議間斷應(yīng)用此藥預(yù)防內(nèi)膜增生，減少內(nèi)膜癌發(fā)生的可能性。

②螺內(nèi)酯：雄激素抑制藥，可以抑制卵巢和腎上腺的雄激素的合成，競爭毛囊的雄激素受體，抑制5α還原酶的活性。日服50～200mg。抗多毛作用出現(xiàn)較慢，6個(gè)月后明顯顯效，2%～5%安體舒通霜可以治療痤瘡。

③醋酸氯羥甲烯孕酮：是有效的抑制促性腺激素分泌的孕激素制劑，是通過與雄激素受體結(jié)合來阻斷雄激素的作用，口服每日2mg，3個(gè)月顯效。

④地塞米松：用于治療腎上腺雄激素過多的高雄激素癥。每晚0.25～0.5mg，以壓抑中樞神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺軸的睡眠高峰。也可用潑尼松5～7.5mg治療。

⑤GnRH-a：通過抑制促性腺激素分泌達(dá)到抑制卵巢來源的雄激素。皮下注射或噴鼻，每日1次，500～1 000μg，持續(xù)6個(gè)月，或長效制劑3.75mg，每月1次。為避免長期低雌激素的負(fù)作用，每日應(yīng)加用1.0mg雌二醇和2.5mg甲羥孕酮或口服避孕藥。這種方法用藥復(fù)雜，費(fèi)用較高，應(yīng)用于嚴(yán)重卵巢性高雄激素血癥合并高胰島素血癥者。