由于發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能具有作用強(qiáng)度或特異性不高、藥代動(dòng)力性質(zhì)不適宜、毒副反應(yīng)較強(qiáng)或是化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷，先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化以確定候選藥物，這是新藥研究的最后一步。簡要地說，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評(píng)價(jià)其全面的構(gòu)效關(guān)系已對(duì)其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。優(yōu)化后再進(jìn)行體內(nèi)外活性評(píng)價(jià)，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的化合物——候選藥物。

先導(dǎo)物的成功優(yōu)化可以顯著改善藥物的各方面性質(zhì)，提高其上市的可能性并降低后期開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與投入。

（一）以藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝為基礎(chǔ)的優(yōu)化

藥物在體內(nèi)的作用過程分為藥劑相（劑型的崩解，藥物的釋放或溶出。以給藥劑量被吸收的百分比率為其優(yōu)劣的衡量標(biāo)準(zhǔn)）、藥代動(dòng)力相（藥物的吸收、分布、代謝和排泄。能否把藥劑運(yùn)送到所期望的部位、這種運(yùn)送的專一性如何使其衡量標(biāo)準(zhǔn)）和藥效相（藥物與靶組織的相互作用及其效果，由先導(dǎo)物的生物活性決定）?？梢?，體外試驗(yàn)有效只說明其藥效相較為高效。所以先導(dǎo)物的藥代動(dòng)力優(yōu)化主要改善先導(dǎo)物的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)的優(yōu)化實(shí)例是具有堿性的H1受體拮抗藥的優(yōu)化。研究發(fā)現(xiàn)如果在一些藥物的分子結(jié)構(gòu)中引入羧基，一方面可以增強(qiáng)藥物的水溶性；另一方面，由于極性的增加，使藥物不易通過血腦屏障，減輕了藥物的嗜睡的不良反應(yīng)?；谶@一發(fā)現(xiàn)優(yōu)化得到非鎮(zhèn)靜性抗過敏藥西替利嗪（cetirizine）和阿伐斯?。╝crivastine），這兩種藥物都被很好地應(yīng)用于臨床。代謝的優(yōu)化方法比如在一些易受酶促攻擊的基團(tuán)，如酯鍵、酰胺鍵、β-內(nèi)酰胺環(huán)、偶氮鍵和肽鍵附近引入大體積基團(tuán)以增加位阻，從而增加其對(duì)酶的穩(wěn)定性。這種優(yōu)化可以延長藥物的半衰期，延長作用時(shí)間，相反的優(yōu)化也可以縮短半衰期，減少藥物的殘留量。用這種方法進(jìn)行優(yōu)化的成功例子如氯普魯卡因（chloroprocaine）與美普卡因（mepryicaine）。

（二）先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)簡化

一般從自然界得到的先導(dǎo)物來源十分有限，但同時(shí)這些化合物的結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，這使人工合成這些藥物的成本十分高昂從而失去市場(chǎng)開發(fā)價(jià)值。一直以來，人們致力于簡化這些先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)，以解決資源短缺和成本高昂的問題。這種優(yōu)化一般常采用母核剖裂法進(jìn)行。迄今為止有許多成功的例子，如早期因找不到A環(huán)芳香化的甾體來源，導(dǎo)致雌性激素來源困難。后來經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)只要分子中在剛性甾體母核兩端的供電子基團(tuán)之間的距離為8．55，分子寬度為3．88，就具有雌激素的某些性質(zhì)，于是優(yōu)化得到了己烯雌酚。另一個(gè)成功的例子是降血脂藥氟伐他汀的研發(fā)。該藥是以橘青霉素為先導(dǎo)物的，但由于橘青霉素中含有多個(gè)手性碳原子，全合成產(chǎn)率極低，因此不能作為藥品。后來依據(jù)該藥的靶酶性質(zhì)，結(jié)合構(gòu)效關(guān)系，簡化得到了人工代用品氟伐他汀，這種代用品具有結(jié)構(gòu)簡單、活性強(qiáng)、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。

（三）設(shè)計(jì)類似物

類似物設(shè)計(jì)是指以現(xiàn)有藥物或具有生物活性的化合物為先導(dǎo)物，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行局部修飾或改造，獲得療效更好、毒副反應(yīng)更小的新藥的研究方法。在設(shè)計(jì)類似物時(shí)，必須考慮到新加的基團(tuán)可能導(dǎo)致藥物活性的顯著變化甚至是失活，也有可能導(dǎo)致藥物產(chǎn)生其他的效果。盡管如此，類似物的設(shè)計(jì)仍是目前優(yōu)化先導(dǎo)物的主要方法。目前的類似物設(shè)計(jì)常常是通過取代基的變化、結(jié)構(gòu)的擴(kuò)展、鏈的伸縮、環(huán)的改變、結(jié)構(gòu)鎖定以及等電子體替換等實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的目的。

研究證明，當(dāng)一些剛性的基團(tuán)，如碳碳雙鍵或三鍵被引入柔性分子中后，原來的有利的藥效團(tuán)即可被固定在某一位置，形成剛性類似物，從而增強(qiáng)類似物的藥理活性。這種方法又稱結(jié)構(gòu)限制。成功的例子如在嗎啡的C6位與C14位之間引入雙鍵，制成比嗎啡效力強(qiáng)200倍的鎮(zhèn)痛藥埃托啡（etorphine）等。

依據(jù)相似相溶原理，增加烴鏈碳原子，可明顯增加藥物的脂溶性，從而改變其體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)等性質(zhì)。比如巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸在生理?xiàng)l件下呈離子狀態(tài)，因而無鎮(zhèn)定催眠作用。于是在其C5位上引入兩個(gè)烴基，得到的物質(zhì)脂溶性較好，更利于穿透血腦屏障起效。另外，大基團(tuán)的引入使得這一系列藥物的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致本來可以與兩種受體結(jié)合的藥物只能與目標(biāo)受體結(jié)合，降低了藥物的不良反應(yīng)并提高了特異性。另一個(gè)例子是對(duì)芳環(huán)上取代基的改變。這種改變可以對(duì)芳環(huán)上的電子云分布產(chǎn)生影響，從而影響整體分子與相應(yīng)受體的結(jié)合，并有望從中找到最佳藥物。

除此以外，改變?cè)又g的距離也是一種優(yōu)化先導(dǎo)物的方法。一般在藥物中都有若干個(gè)特定的與靶標(biāo)結(jié)合的基團(tuán)，稱為藥效團(tuán)。這些藥效團(tuán)之間的距離則對(duì)藥物的效力有一定的影響，如對(duì)肌肉松弛藥氯化筒箭毒堿的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)季銨結(jié)構(gòu)是藥效團(tuán)，且兩個(gè)氮原子之間的碳鏈在9～12個(gè)，即距離為13～15時(shí)，藥物呈箭毒樣作用，增加或減少碳鏈長度，毒性均減弱。據(jù)此開發(fā)出了人工合成的結(jié)構(gòu)簡單的肌松藥氯化琥珀酰膽堿（suxamethonium）。

（四）生物電子等排

生物電子等排是先導(dǎo)化合物優(yōu)化的常用手段。其原理是將化合物結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團(tuán)，用其外層電子總數(shù)相等（同價(jià)）或在體積、形狀、構(gòu)象、電子分布、脂水分配系數(shù)pKa，化學(xué)反應(yīng)性和氫鍵形成能力等重要參數(shù)上存在相似性的原子或基團(tuán)進(jìn)行替換，而所產(chǎn)生的新化合物的一種方法。

生物電子等排體分為經(jīng)典的生物電子等排體與非經(jīng)典的生物電子等排體兩大類。經(jīng)典的生物電子等排體包括，一價(jià)原子和基團(tuán)（如-OH、-CH3、X-）、二價(jià)原子與基團(tuán)（如-CH2-、-O-、-S-、-NH2）、三價(jià)原子與基團(tuán)（如＝N-、＝CH-）、四價(jià)原子與基團(tuán)（如＝C＝、＝Si＝）。非經(jīng)典的生物電子等排體包括，環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)、可交換的基團(tuán)（如磺酰胺基和羧基）、基團(tuán)反轉(zhuǎn)（如-COOR、-OCOR）。

1．經(jīng)典的藥物電子等排設(shè)計(jì)

（1）一價(jià)生物電子等排體：抗雌激素藥物他莫昔芬（1）苯環(huán)被甲基取代后得到化合物（2），進(jìn)一步將—CH3換成—OH和—Cl得到化合物（3）和（4）。研究表明，化合物（2）、（3）和（4）對(duì)乳腺中的雌激素受體有選擇性作用（圖2-1）。

圖2-1　一價(jià)生物電子等排體結(jié)構(gòu)

（2）二價(jià)生物電子等排體：局麻藥普魯卡因酯基中的-O-被其電子等排體-S-和-NH-取代，得到了硫卡因和普魯卡因胺。其中，硫卡因的局麻作用比普魯卡因大2倍，而普魯卡因胺的局麻作用僅為普魯卡因的1%，目前主要用于治療心律不齊。

（3）三價(jià)生物電子等排體：毛果蕓香堿是膽堿神經(jīng)M受體激動(dòng)藥，由于它是內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，易水解，不穩(wěn)定。將環(huán)上的-CH＝改換成電子等排體—N＝，變成氨基甲酸內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。氨基甲酸酯本比甲酸酯更為穩(wěn)定，改變后藥物的穩(wěn)定性增強(qiáng)。

（4）四價(jià)生物電子等排體及環(huán)系等價(jià)體：在生物電子等排的應(yīng)用中，由于C、Si原子之間在原子大小、負(fù)電性和親脂性等方面有很大差異，而且Si—H鍵也很不穩(wěn)定，所以這類電子等排體之間的替換還存在很大局限性。

2．非經(jīng)典藥物的電子等排設(shè)計(jì)

（1）環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)及構(gòu)象限制：己烯雌酚和雌二醇是環(huán)與非環(huán)生物電子等排體的一個(gè)典型例子。己烯雌酚的雙鍵對(duì)于酚羥基和乙烯基在受體部位正確的空間分布取向是極其重要的，其反式異構(gòu)體的活性是順異構(gòu)體的4倍。己烯雌酚與其他雌二醇的非環(huán)類似物，因?yàn)闆]有雙鍵結(jié)構(gòu)，而碳碳單鍵可自由旋轉(zhuǎn)為與雌激素立體結(jié)構(gòu)相似的構(gòu)象。但也正是由于C-C單鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，形成的構(gòu)象不如己烯雌酚的立體結(jié)構(gòu)固定，所以活性弱。

（2）可交換的基團(tuán)：抗菌藥磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)可以說是可交換基團(tuán)作為電子等排原理運(yùn)用到藥物設(shè)計(jì)的里程碑，研究表明，對(duì)氨基苯磺酸與對(duì)氨基苯甲酸不僅電子分布和構(gòu)型方面相似，在pKa、logP等理化性質(zhì)方面也很相似。因此，-SO2NH2和-COOH可以說是具有真正意義上的生物電子等排體。

（3）基團(tuán)反轉(zhuǎn)：基團(tuán)反轉(zhuǎn)是常見的一種非經(jīng)典電子等排類型，是同一功能基團(tuán)間進(jìn)行的電子等排。-COR與ROC-都是酯，在原來的羧酸和醇的結(jié)構(gòu)差別不大的情況下，這兩種酯的空間效應(yīng)和電性效應(yīng)亦較近似，所以這種酯基反轉(zhuǎn)?？勺鳛殡娮拥扰朋w應(yīng)用。鎮(zhèn)痛藥哌替啶是哌啶羧酸的酯，而阿法羅定是哌啶醇的酯，兩者具有相似的溶解度，藥理作用相同，但阿法羅定的鎮(zhèn)痛作用是哌替啶的16倍。

生物電子等排原理在藥物結(jié)構(gòu)的修飾和優(yōu)化中雖發(fā)揮著重要作用，但是用生物電子等排體修飾后的藥物分子，雖已達(dá)到了預(yù)定的改造目的，但這種局部結(jié)構(gòu)的修飾往往使整個(gè)分子的性質(zhì)也隨之發(fā)生改變。例如改造后的分子，其脂溶性可能增加或降低，進(jìn)而影響藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝及排泄，最終影響臨床療效。

（五）先導(dǎo)物立體結(jié)構(gòu)優(yōu)化

藥物立體異構(gòu)藥效的顯著差異的根本原因是生物體的對(duì)稱性破缺。人體內(nèi)的幾乎所有生物大分子，也就是藥物作用的一般靶點(diǎn)，基本都是具有手性的。因此，一對(duì)幾何上對(duì)稱的景象異構(gòu)進(jìn)入人體以后，因被機(jī)體作為完全不同的物質(zhì)處理，而具有顯著的藥效差異。某些藥物的一種對(duì)映體有顯著治療作用，而另一種對(duì)映體幾乎無作用。如S-萘普生（neproxen）和S-布洛芬（ibuprofen）比相應(yīng)的R-型異構(gòu)的藥效分別要強(qiáng)35和28倍。某些藥物的對(duì)映體之一具有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。例如R-（＋）型異構(gòu)的沙利度胺（thalidomide）具有安全的鎮(zhèn)痛功效，而S-（-）型異構(gòu)體則伴有強(qiáng)烈的致畸作用，另如驅(qū)蟲藥四咪唑（tetramisole）的S-（-）型異構(gòu)體具有廣譜驅(qū)蟲和增強(qiáng)免疫力的作用，而R-（＋）型異構(gòu)則有致嘔吐的不良反應(yīng)。某些藥物的兩種異構(gòu)體具有完全相反的藥效。如哌西那朵（picenadol）（＋）型異構(gòu)體為阿片受體激動(dòng)藥，而其（-）型異構(gòu)體卻是阿片受體的拮抗藥。某些藥物的對(duì)映體具有互補(bǔ)的功效，故臨床上用外消旋體。如在降壓藥奈比洛爾（nebivolol）的兩種異構(gòu)體中，（＋）型異構(gòu)體是β1受體阻斷藥，而（-）型異構(gòu)體能降低外周血管阻力并對(duì)心臟有保護(hù)作用。近年來，隨著藥品準(zhǔn)入制度的不斷嚴(yán)格，上市的藥品大都經(jīng)過了旋光拆分，或是直接利用不對(duì)稱試劑合成。隨著手性技術(shù)的發(fā)展和手性工業(yè)的建立，21世紀(jì)將是手性藥物大發(fā)展的世紀(jì)。

（六）應(yīng)用前藥原理

前藥原理，又稱藥物潛效化原理，系指將有活性的藥物通過化學(xué)方法制成無活性的衍生物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶解作用釋放出原藥而發(fā)揮療效。原藥也稱母藥，無活性的衍生物稱為前體藥物。這一改變旨在提高藥物的生物利用度、增加藥物的穩(wěn)定性、減少毒副反應(yīng)、促使藥物長效化或掩蔽藥物不適臭味等。生物前體的特點(diǎn)為結(jié)構(gòu)類型復(fù)雜多樣，難以通過簡單的水解反應(yīng)除去載體得到原藥。利用這一原理可以改善藥物的多方面性質(zhì)，如通過酯化某些羧基以增強(qiáng)脂溶性和吸收性、將某些藥物制成多元酸單酯鹽以增強(qiáng)其水溶性、使原藥與某些載體形成不易分解的化合物以制成具有緩釋作用的藥物、附加選擇性載體以將藥物更有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位增強(qiáng)專一性、引入保護(hù)性基團(tuán)以提高原藥的穩(wěn)定性、與可識(shí)別腫瘤細(xì)胞的載體結(jié)合以減小抗癌藥物的不良反應(yīng)、經(jīng)過載體將兩個(gè)具有協(xié)同作用的藥物偶聯(lián)在一起等。

（七）應(yīng)用軟藥原理

一個(gè)藥效強(qiáng)的藥物必須同時(shí)具有良好的安全性，才能應(yīng)用于臨床。藥效與毒性的關(guān)系，通常用治療指數(shù)（therapeutic index）來表示，即TI＝LD50／ED50。顯然，藥物的TI越大，它的安全性、有效性越有保證。一般認(rèn)為，藥物的毒性由固有毒性與代謝物毒性兩部分組成。前者是由藥物本身的結(jié)構(gòu)決定的，一般可以通過結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效研究進(jìn)行優(yōu)化，予以減小或消除。后者是指藥物在代謝過程中產(chǎn)生的活性中間體所具有的毒性。這些活性中間體可能與多種生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生難以預(yù)計(jì)和消除的毒性。針對(duì)這種情況，曾經(jīng)有人試圖設(shè)計(jì)不受任何酶攻擊的有效藥物，并稱之為“硬藥”，但這是不可能的，因?yàn)橹灰怯兴幮У乃帲鸵欢ú荒軐?shí)現(xiàn)對(duì)除此以外的所有生物分子的惰性。并且，完全的惰性意味著難以排泄，這種堆積可以產(chǎn)生不可預(yù)見的后果。于是，人們根據(jù)藥物的代謝機(jī)制，希望能夠設(shè)計(jì)出只經(jīng)一步代謝即可轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒、無活性化合物的藥物，從而使藥物的不良反應(yīng)降到最低，這就是所謂的軟藥原理。按現(xiàn)有研究，軟藥的設(shè)計(jì)方法有用控釋內(nèi)源物質(zhì)設(shè)計(jì)天然軟藥、無活性代謝物的設(shè)計(jì)、活性代謝物的設(shè)計(jì)、軟藥類似物的設(shè)計(jì)及活化的軟化合物的設(shè)計(jì)五類。應(yīng)用這一原理優(yōu)化的藥物有氫化可的松的3-酮基螺四氫噻唑甲酸乙酯衍生物和艾司洛爾等。